基于“正虛致痹”理論探討“久病入絡(luò)”與骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)性機(jī)理

史恒蔚 李紅專 馬同 李非 薛旭 李百通 張敏

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730030 2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以骨量丟失和骨組織微觀結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性骨疾病[1]。有研究[2]表明，全球約1/3的50歲以上女性和1/5的50歲以上男性受到OP的危害，其發(fā)病率居世界常見慢性病發(fā)病率的第7位，給廣大患者帶來了嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。因疾病初期相關(guān)癥狀表現(xiàn)不明顯，往往不被患者察覺重視，因此OP又被稱為“沉默的流行病”[3]。隨著我國(guó)老年人口的增加，OP發(fā)病率不斷上升，對(duì)該病的防治刻不容緩，近年來，中醫(yī)基礎(chǔ)理論在指導(dǎo)OP的防治過程中展現(xiàn)出巨大的優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)“正虛致痹”、“久病入絡(luò)”理論是祖國(guó)醫(yī)學(xué)疾病防治的重要指導(dǎo)思想之一，該理論與部分現(xiàn)代分子生物學(xué)、信號(hào)傳導(dǎo)通路等相關(guān)基礎(chǔ)研究結(jié)果相互印證，對(duì)OP的防治具備一定指導(dǎo)性。本文作者通過查閱大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)理論“久病入絡(luò)-正虛致痹-骨質(zhì)疏松癥”相關(guān)機(jī)理做一總結(jié)探討，以期對(duì)OP防治提供中醫(yī)藥應(yīng)用理論依據(jù)。

1 “正虛致痹”的病因病機(jī)

骨痹的發(fā)病與各臟腑功能活動(dòng)密切相關(guān)[4]。其中“腎虛”為重要致病因素，“脾虛”為主要病機(jī)，“肝虛”為重要病機(jī)，并與“氣血虧虛”緊密聯(lián)系。虛證日久，氣血失充，機(jī)體不榮，肌肉筋骨失養(yǎng)以致痿廢不用，日久成“痹”。

1.1 “腎虛”致痹

《素問·上古天真論》曰：“三八，腎氣平均，筋骨勁強(qiáng)”強(qiáng)調(diào)了腎“在體為骨、主骨生髓”的重要功能，人體腎精充盈，則髓海得養(yǎng)，骨骼系統(tǒng)發(fā)育迅速[5]。《素問·調(diào)逆論》曰：“腎者水也，而生于骨，骨不生則髓不能滿，故寒甚至骨也”。說明若先天稟賦不足或后天腎精失充，則腎精虧損，髓海不充，骨無以養(yǎng)，日久骨枯髓空，發(fā)為骨痹[6]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[7]證實(shí)，腎臟不僅僅是一個(gè)解剖學(xué)單位，還是涉及機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)，參與人體新陳代謝、激素調(diào)控及體液循環(huán)等多環(huán)節(jié)的綜合體。研究[8]表明，人體循環(huán)過程中促紅細(xì)胞生成素 (erythropoietin，EPO)、活性維生素D3[1,25(OH)2D3]、骨形成蛋白7 (BMP-7)及腎遠(yuǎn)曲小管分泌的Klotho基因 + 骨骼分泌的成纖維細(xì)胞因子23 (FGF23)等活性成分直接或間接影響成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞間動(dòng)態(tài)平衡。所以說“腎虛”是OP發(fā)生發(fā)展的重要致病因素之一。

1.2 “脾虛”致痹

中醫(yī)理論認(rèn)為脾為后天之本，氣血生化之源。故《素問·經(jīng)脈別論》曰：“飲入與胃，游溢精氣……水精四布，五經(jīng)并行……揆度以為常也”?！端貑枴ゐ粽摗吩唬骸捌⒅魃碇∪狻薄爸勿舄?dú)取陽明”。說明脾的運(yùn)化功能調(diào)暢，脾氣才能將飲食水谷轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)，并輸布于臟腑經(jīng)絡(luò)以濡養(yǎng)四肢百骸[9]。其次，脾主統(tǒng)血，脾氣旺盛，統(tǒng)血于脈中，為骨骼系統(tǒng)源源不斷地提供營(yíng)養(yǎng)支持。若素體脾虛，飲食不節(jié)或勞倦過度，氣血生化乏源，機(jī)體無以充養(yǎng)，則人體皮肉筋骨從榮致枯，漸發(fā)為“痿”，日久而成“骨痹”。有學(xué)者[10]提出OP的發(fā)生常伴消化系統(tǒng)疾病，消化系統(tǒng)功能紊亂影響機(jī)體對(duì)鈣、鐵等微量元素的吸收，從而影響骨的形成。周立飛等[11]將80例PMOP患者分為觀察組和對(duì)照組各40例，分別予以降鈣素、鈣劑和補(bǔ)腎健脾湯治療，通過觀測(cè)BMD、血清E2、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL-4、IL-6)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)等相關(guān)指標(biāo)得出，補(bǔ)腎健脾湯在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMOP)的治療過程中療效顯著。綜上，“脾虛”是OP的主要病機(jī)之一。

1.3 “肝虛”致痹

《醫(yī)學(xué)正傳·氣血》云：“血非氣不運(yùn)”，肝主疏泄，調(diào)暢氣機(jī)并主司藏血，肝氣疏泄暢達(dá)則全身氣機(jī)調(diào)和，血在脈中暢流無阻。血液環(huán)流周身，對(duì)人體的臟腑經(jīng)絡(luò)起到濡養(yǎng)作用，故《素問·五臟生成》提出：“肝受血而能視……指受血而能攝”。肝在體合筋，筋得血養(yǎng)，故而人體四肢百骸得潤(rùn)，筋骨強(qiáng)壯，活動(dòng)靈巧自如?！蹲C治準(zhǔn)繩·雜病》曰：“肝虛無以養(yǎng)筋，故機(jī)關(guān)不利”。肝主疏泄功能失常，氣結(jié)血滯，不能濡養(yǎng)周生，筋失所養(yǎng)，日久累骨發(fā)為骨痹?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[12]指出，肝臟疾病患者常伴有腰背酸痛、脛膝酸軟等骨質(zhì)疏松的常見癥狀，肝臟代謝紊亂可影響鈣和維生素D、維生素K的正常代謝，使BMD下降，最終導(dǎo)致OP的發(fā)生。有學(xué)者[13]指出，肝臟疾病主要從遺傳因素、電解質(zhì)的異常代謝、性腺機(jī)能的減退等方面導(dǎo)致肝性骨病。由此看來，肝虛對(duì)OP的發(fā)病亦具有一定相關(guān)性。

1.4 因“氣血虛”致痹

《素問·調(diào)經(jīng)論》曰：“人之所有者，血與氣耳”。中醫(yī)理論認(rèn)為，氣的功能在于維持正常穩(wěn)定的生命活動(dòng)，御防外邪的入侵及固攝精血津液。故《難經(jīng)·八難》曰“氣者，人之根本也”。血是由水谷精微及腎精在其他各臟參與下形成的環(huán)流周身的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，發(fā)揮濡養(yǎng)及化神作用。因此，《難經(jīng)·二十二難》提出：“血主濡之”。人體氣血充盛，臟腑功能暢達(dá)，則使筋有所養(yǎng)，骨有所充，四肢百骸得榮。若氣血化源不足或病理因素導(dǎo)致氣血虧虛者，則骨骼失于氣血營(yíng)養(yǎng)，日久而誘發(fā)骨痹。研究[14]表明，機(jī)體儲(chǔ)存鐵量的多少由血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)反映，SF>1 000 ng/L則診斷為“鐵過載”，鐵過載患者常伴隨骨量減少與骨質(zhì)疏松進(jìn)行性加重的發(fā)生。在鐵過載誘發(fā)PMOP的研究中，徐又佳[15]指出，骨組織中鐵過量，可促進(jìn)骨組織氧化應(yīng)激、骨細(xì)胞增殖分化異常，進(jìn)一步促使OP的發(fā)生。故“氣血虧虛”與OP的發(fā)病關(guān)系密切。

綜上所述，OP的發(fā)生主要與腎肝脾及氣血虧虛有關(guān)，各虛癥可作為單獨(dú)的致病因素而發(fā)病，從中醫(yī)理論的整體觀念出發(fā)，各虛癥間亦可相互影響，互為因果，共同誘導(dǎo)OP的發(fā)生。正虛則機(jī)體不榮，不榮而致痿生痛，日久骨枯髓空。因此，“因虛致痹”理論在指導(dǎo)OP的臨床辨證施治上意義深遠(yuǎn)。

2 “久病入絡(luò)”理論概述

《素問·痹論》曰：“病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通，皮膚不營(yíng)，故為不仁”。說明早在春秋時(shí)期“久病入絡(luò)”理論就已經(jīng)開始萌芽。發(fā)展到清代由葉天士在臨床實(shí)踐觀察的基礎(chǔ)上整合提煉并做出總結(jié)，“初病在經(jīng)，久病入絡(luò)”，“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”“病久痛久則入血絡(luò)”。絡(luò)脈主司通道之職，水谷精微，營(yíng)血精氣俱過經(jīng)絡(luò)而輸送于周身，內(nèi)達(dá)五臟六腑，外至腠理肌膚，起到潤(rùn)養(yǎng)作用。臨床對(duì)于“久病入絡(luò)”的診察主要從“久病”與“疼痛”兩個(gè)方面進(jìn)行。所謂“久病”即指疾病的病程較長(zhǎng)，在疾病的診療過程中，病邪的強(qiáng)弱，機(jī)體抗邪能力的大小時(shí)刻影響病程的長(zhǎng)短變化。若邪正相交，一時(shí)難祛邪外出，則形成正邪之氣膠著狀態(tài)，延長(zhǎng)疾病的病程，使疾病纏綿難愈，從而形成“久病”[16]?！疤弁础弊鳛榛颊叩淖杂X癥狀，其性質(zhì)多呈刺痛、重痛或刀割樣疼痛，久痛傷絡(luò)累及奇經(jīng)帶脈之隧道，在“久病入絡(luò)”理論的辨證中也具有重要意義[17]。“久病入絡(luò)”理論以虛、瘀立論，主要從病位、病程、病勢(shì)等方面的變化入手，對(duì)疾病進(jìn)行辨證分析，在指導(dǎo)慢性、復(fù)雜性、遷延性疾病的治療上意義深遠(yuǎn)。

3 “正虛致痹”與“久病入絡(luò)”及OP的相關(guān)性機(jī)理

3.1 “久病入絡(luò)”與“正虛致痹”

“正氣”，是對(duì)人體正常物質(zhì)及機(jī)體功能活動(dòng)的總括，最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》：“正氣存內(nèi)，邪不可干”。清代喻嘉言《醫(yī)門法律》曰：“論胃中水谷之精氣，與水谷之悍氣，皆正氣也”。由此可見“正氣”主要來源于水谷精微物質(zhì)，發(fā)揮抵御外邪入侵、運(yùn)行全身氣血及自我調(diào)節(jié)的作用[18]。若正氣虧虛，則機(jī)體抗邪能力低下，風(fēng)寒濕邪趁虛而入，從而導(dǎo)致“痹病”發(fā)生。“久病”多與慢性疾病相聯(lián)系，慢性疾病病因復(fù)雜多樣，病程遷延綿長(zhǎng)，日久則傷精耗氣導(dǎo)致氣血虧虛，故機(jī)體呈現(xiàn)出一派“虛”象[19]?；诖耍熬貌∪虢j(luò)”、“正虛致痹”理論在疾病的發(fā)病過程中皆是以“虛”為主要臨床表現(xiàn)，“虛”則不榮，不榮則致痿致痹而痛，加之六淫邪氣乘虛而入，則漸發(fā)為“骨痹”。因此，“久病入絡(luò)-正虛致痹”間存在某種因果關(guān)系，久病成虛，正虛則致痹，對(duì)“骨痹”的產(chǎn)生與發(fā)展存在密切相關(guān)性。

3.2 “正虛致痹”與OP辨證機(jī)理

《靈樞·百病始生》曰：“風(fēng)雨寒熱，不得虛，邪不能獨(dú)傷人。”可見素體虛是一切疾病發(fā)生發(fā)展的內(nèi)因，而風(fēng)雨寒熱等外邪為疾病發(fā)生發(fā)展的外因，故OP的發(fā)生發(fā)展主要責(zé)之“腎、脾、肝”三臟陰陽表里虛實(shí)變化。臟腑虧虛，氣血生成乏源，運(yùn)行不暢，日久則虛，正氣虛損，無以充養(yǎng)，漸發(fā)為“骨痹”。又因“氣為血之帥，血為氣之母”兩者在病理狀態(tài)下亦相互影響[20]。氣虛則不能行血以致血結(jié)，血虛則不能化氣以致氣虛。人體四肢百骸、五官九竅及筋脈肉皮骨的濡養(yǎng)依賴于五臟六腑的氣血津液功能正常，若氣血失常則骨骼不得充養(yǎng)，骨枯髓減，從而導(dǎo)致OP[21]?！罢撝卤浴崩碚撆c現(xiàn)代免疫學(xué)等相關(guān)研究密切相關(guān)。陳子燕等[22]指出，中醫(yī)理論中的正氣與微生態(tài)平衡、免疫物質(zhì)及功能具有一定相關(guān)性。常志芳等[23]指出：免疫因素在OP的發(fā)生過程中起到重要調(diào)節(jié)作用，因免疫系統(tǒng)中的T淋巴細(xì)胞通過分泌炎性因子、WNT配體以及骨間質(zhì)細(xì)胞與成骨細(xì)胞間的動(dòng)態(tài)平衡受到CD40配體+共同刺激分子干擾，影響了骨的形成和吸收，進(jìn)一步誘導(dǎo)OP的發(fā)生。

3.3 “久病入絡(luò)”理論與OP的相關(guān)性機(jī)理探討

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，多種慢性消耗性疾病均可直接或間接影響骨的形成與代謝，從而導(dǎo)致OP的發(fā)生，其發(fā)生與糖尿病等內(nèi)分泌疾患、高血壓等心血管疾患及風(fēng)濕性疾病等慢性疾病密切相關(guān)。有數(shù)據(jù)[24]顯示，在糖尿病患者中，約有50%～66%的患者并發(fā)骨量減少，約33%的患者發(fā)生糖尿病骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis，DOP)，且DOP的發(fā)生可能與Wnt/β-catenin信號(hào)通路的表達(dá)異常有關(guān)[25]。史大治等[26]研究206例老年男性發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率顯著高于非高血壓患者，高血壓病主要通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)、原發(fā)性高血壓、免疫系統(tǒng)及細(xì)胞因子、激素水平等方面影響骨代謝進(jìn)而誘導(dǎo)OP的發(fā)生[27]。韓國(guó)學(xué)者[28]通過對(duì)234例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)患者的觀察研究發(fā)現(xiàn)，其中121例(51.7%)達(dá)到了世界衛(wèi)生組織(WHO)的OP診斷標(biāo)準(zhǔn)。在對(duì)RA的研究中，絕經(jīng)、低體重、體力活動(dòng)減少、激素治療等都是目前公認(rèn)的可能造成OP的重要危險(xiǎn)因素之一[29]。

從“久病入絡(luò)”理論出發(fā)，糖尿病、高血壓及RA等疾病皆屬中醫(yī)“痼疾”范疇。痼疾日久耗傷正氣，正虛則六淫來犯，風(fēng)寒濕邪附著于骨，發(fā)為“骨痹”。其次，久病之下定無完氣，氣損及血，氣血虛弱，臟腑虛衰，正氣不足，以致筋脈肉皮骨無所充養(yǎng)，直接或間接導(dǎo)致OP的發(fā)生發(fā)展。綜上所述，“久病入絡(luò)”與“正虛致痹”理論在OP的辨證防治上有一定指導(dǎo)意義。

4 總結(jié)與展望

OP作為涉及多系統(tǒng)、多途徑致病的慢性復(fù)雜性骨病，對(duì)中老年患者的生活質(zhì)量危害巨大。該病初期發(fā)病隱匿，往往缺乏典型的臨床表現(xiàn)，待到骨質(zhì)疏松性骨折(osteoportic fracture，OPF)等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)后方才引起人們的警覺，因此臨床上并不能對(duì)其做到早發(fā)現(xiàn)、早重視、早治療[30]。中醫(yī)藥因其整體思維、辨證施治、效果優(yōu)良等特點(diǎn)在OP的防治中顯現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中醫(yī)“久病入絡(luò)”理論以“慢病”、“虛病”為主要特征，而腎虛、脾虛、肝虛、氣血虛等又是OP發(fā)病的重要致病因素，符合OP“正虛致痹”理論。本文作者通過查閱大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)中醫(yī)“久病入絡(luò)-正虛致痹-骨質(zhì)疏松癥”相關(guān)性機(jī)理做一總結(jié)探討，以期對(duì)OP防治提供新思路。但必須承認(rèn)的是OP的發(fā)病原因及其治療涉及現(xiàn)代分子生物學(xué)、信號(hào)傳導(dǎo)通路、基因蛋白表達(dá)等專業(yè)領(lǐng)域，目下研究雖取得了一定的成果，但目前尚沒有取得突破性進(jìn)展，亦缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)佐證，這將是我們今后研究的方向與動(dòng)力。