局部進展期前列腺癌的診治進展

何奇瑞 林思浩 王 杰 錢宇航 朱英堅

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院泌尿外科（上海 200092）

前列腺癌（prostate cancer）是男性常見的惡性腫瘤之一，據(jù)2018 年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全球前列腺癌新增病例約130 萬，因前列腺癌死亡的人數(shù)達35.9 萬，前列腺癌已成為世界范圍內(nèi)男性發(fā)病率第二的惡性腫瘤，僅次于肺癌[1]。 近年來，國內(nèi)前列腺癌發(fā)病率也有明顯增高的趨勢，文獻報道，目前我國前列腺癌的發(fā)病率約為9/10 萬[2]。 盡管前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA） 篩查方法的普及提高了前列腺癌的早期診斷率，但仍有較多患者初診時已經(jīng)進入局部進展期。

一、局部進展期前列腺癌的定義

多年來， 國內(nèi)外關(guān)于局部進展期前列腺癌（locally advanced prostate cancer） 的定義標準不一， 我國2014年版泌尿外科疾病診斷治療指南將T3-T4N0M0、T1-4N1M0、pT3N0M0前列腺癌稱為局部進展期前列腺癌[3]。 美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2014 年版指南將前列腺癌劃分為五個風(fēng)險等級，即極低風(fēng)險、低風(fēng)險、中風(fēng)險、高風(fēng)險（T3a、Gleason 評分為8-10 分、PSA ＞20 ng/mL）和極高風(fēng)險（T3b-T4）組前列腺癌，其中極低風(fēng)險、低風(fēng)險、中風(fēng)險和高風(fēng)險組前列腺癌屬于臨床局限性前列腺癌，極高風(fēng)險組（T3b-T4，不包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）前列腺癌屬于局部進展期前列腺癌， 而具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移的前列腺癌（Tx-4,N1,M0-1/Tx-4,N0-1,M1）屬于轉(zhuǎn)移性前列腺癌[4]。 隨著對前列腺癌病理特征、前列腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、不同預(yù)后等方面研究的深入， 人們對局部進展期前列腺癌有了更科學(xué)的認識，如Sundi D 等提出T3b-T4、初始活檢發(fā)現(xiàn)存在Gleason 5 級的組織、超過4 個活檢針芯的Gleason 評分≥8 分的前列腺癌應(yīng)均屬于極高風(fēng)險分組[5]，2019 年NCCN 前列腺癌指南也支持這一觀點[6]。

二、多參數(shù)MRI 與前列腺癌

前列腺癌發(fā)病隱匿，PSA 篩查特異性較低、經(jīng)直腸超聲(transrectal ultrasound，TRUS)引導(dǎo)的前列腺系統(tǒng)穿刺活檢也只能取到前列腺的小部分樣本(約1%)，檢出率低（27-44%），往往會漏診，特別是會遺漏前列腺前部的癌灶[7]。 近年來，多參數(shù)磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging,mpMRI） 在前列腺癌的診治過程中應(yīng)用廣泛， 其在前列腺癌診斷中具有較高的陰性預(yù)測值（89%）和良好敏感性（93%）的優(yōu)勢，已成為診斷前列腺癌的重要工具[8-9]。 mpMRI 是指將解剖性MRI 結(jié)合一個或多個功能性MRI 序列的多參數(shù)成像技術(shù)，包括T2加權(quán)成像，彌散加權(quán)成像和動態(tài)增強磁共振成像[10]。 2012 年，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會制定了前列腺成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Prostate Imaging-Reporting and Data System，PI-RADS) 用于規(guī)范mpMRI 在前列腺成像中的應(yīng)用， 最近，PI-RADS v2.1 中指出mpMRI 可根據(jù)前列腺T2加權(quán)成像， 彌散加權(quán)成像和動態(tài)增強磁共振成像的綜合表現(xiàn)進行評分，量化存在有臨床意義（即Gleason 評分≥7 分，伴或不伴體積≥0.5cm3、包膜外侵犯）前列腺癌的可能性，具體為：1 分（非常低，極不可能存在）；2 分（低，不可能存在）；3 分（中等，可以存在）；4 分（高，可能存在）；5 分（非常高，極可能存在），PI-RADS評分4 或5 分應(yīng)考慮活檢[11]。 在前列腺癌檢測方面，對疑似患有前列腺癌的患者進行mpMRI 檢查已成為臨床常規(guī)，mpMRI 檢查可以在TRUS 引導(dǎo)前列腺穿刺前或穿刺后進行， 避免過度診斷或漏診病灶； 此外，mpMRI 還可用于引導(dǎo)活檢，與單純使用TRUS 相比，通過mpMRI 引導(dǎo)的活檢或mpMRI- 超聲融合引導(dǎo)活檢的準確性更高[12]。

對于局部進展期前列腺癌，mpMRI 對檢測前列腺包膜外侵犯有中度的敏感性和較高的特異性, 精囊侵犯的陽性預(yù)測值為62%至95%， 陰性預(yù)測值為73%至83%，mpMRI 術(shù)前檢查有助于根治性前列腺切除術(shù)中保留或切除神經(jīng)血管束的判斷決策，但mpMRI 檢測淋巴結(jié)侵犯的敏感性較低（14%-33%），而正電子發(fā)射斷層掃描CT 對淋巴結(jié)侵犯的檢測具有更高的敏感性[13-14]。近來有研究發(fā)現(xiàn)，MRI- 超聲融合活檢前列腺癌組織中在基因組上（染色體拷貝數(shù)改變）最具侵略性的病變與mpMRI 和68 Ga-PSMA-11-PET/CT 的成像特征相關(guān)[15]，換句話 說，mpMRI 和68 Ga-PSMA-11-PET/CT 的成 像特征可以一定程度上指導(dǎo)前列腺內(nèi)在基因組上最具侵襲性區(qū)域的檢出，未來，放射學(xué)結(jié)合基因組分析可能會更好地區(qū)分惰性癌和侵襲性癌， 更好地指導(dǎo)前列腺治療個體化、精準化。

三、局部進展期前列腺癌的治療

（一）根治性前列腺切除術(shù)（radical prostatectomy RP）

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首例前列腺癌根治術(shù)始于1904 年，經(jīng)過一百多年的發(fā)展，由開放性手術(shù)向微創(chuàng)手術(shù)轉(zhuǎn)變，腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)和達芬奇機器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)是當下熱點術(shù)式，是治療前列腺癌的標準方法，特別是針對局限性前列腺癌[16]。但是對于局部進展期前列腺癌，2014 年NCCN 指南推薦予放射治療（radiotherapy，RT） 聯(lián) 合 雄 激 素 剝 奪 治 療（Androgen deprivation therapy，ADT），不考慮RP 為首選方案[4]。 近年來，越來越多的研究關(guān)注手術(shù)對局部進展期前列腺癌的意義，同時對RP 治療局部進展期前列腺癌的安全性和療效進行了相關(guān)報道。 Moltzahn 等對266 例cT3b-T4期患者RP 術(shù)后長期隨訪，不同年齡段患者（≤64 歲,65-69 歲，≥70 歲）RP 術(shù)后10 年內(nèi)前列腺腫瘤特異性死亡率（cancer-specific mortality，CSM）為5.6%-12.9%，其他因素死亡率（other-cause mortality，OCM）為10%-38%，對于無并存疾病的cT3b-T4期患者RP 術(shù)后，腫瘤特異性死亡率與年齡無明顯關(guān)聯(lián)， 即年齡較大的患者也能受益于RP，相反，有并存疾病的患者死于其他原因的風(fēng)險較高，這些患者不適宜積極的外科干預(yù)[17]；Xu H 等對我國385 例行RP 的前列腺癌患者平均隨訪48 月， 其中高危前列腺癌98 例，3 年內(nèi)無生化復(fù)發(fā)（biochemical recurrence，BCR）生存92 例（93.88%）；極高危前列腺癌（局部進展期） 患者99 例，3 年內(nèi)無BCR 生存88 例（88.89%），pT3-pT4前列腺癌患者的無BCR 時間較pT2患者短[18]；Gandaglia 等回顧了機器人輔助RP 的94 例局部進展期前列腺癌患者，3 年內(nèi)無BCR 患者占63.3%， 無臨床復(fù)發(fā)生存率（clinical recurrence-free survival rates）為95.8%，據(jù)此認為機器人輔助RP 治療局部進展期前列腺癌是一種安全、有效的選擇[19]。綜上，RP 利于前列腺癌的精準分期，約有23%患者術(shù)前診斷為局部進展期前列腺癌，術(shù)后病理是局限性前列腺癌[20]，而機器人輔助RP 可最大化地降低局部進展期前列腺癌的切緣陽性率和臨床復(fù)發(fā)風(fēng)險[21]。

雖然局部進展期前列腺癌患者約有20-40%存在pN1 陽性，但手術(shù)前的影像學(xué)（MRI/CT）目前仍無法精確判斷盆腔淋巴結(jié)的情況[22]。 多數(shù)研究認為，對于局部進展期前列腺癌患者，擴大淋巴結(jié)清掃是有必要的，不僅有利于前列腺癌的精準分期，指導(dǎo)后續(xù)治療，而且可切除潛在的轉(zhuǎn)移灶，利于腫瘤的局部控制[19-20,22-23]。 擴大的淋巴結(jié)清掃范圍包括雙側(cè)閉孔淋巴結(jié)、 髂內(nèi)血管淋巴結(jié)、 髂外血管淋巴結(jié)以及髂總血管旁淋巴結(jié)[23]。Moschini 等分析1586 例行RP 加上擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)pT3-T4患者，發(fā)現(xiàn)切除的淋巴結(jié)數(shù)量與腫瘤特異性生存率（cancer-specific mortality-free rate，CSM-free rate）呈正相關(guān)，平均隨訪72 月，切除10 枚淋巴結(jié)患者腫瘤特異性生存率為93%，切除60 枚淋巴結(jié)者腫瘤特異性生存率為98%[24]。 總的來說， 局部進展期前列腺癌行RP加上擴大淋巴結(jié)清掃術(shù)能延長無生化復(fù)發(fā)時間， 提高腫瘤特異性生存率。

（二）聯(lián)合治療

根據(jù)2019 年NCCN 指南，局部進展期前列腺癌定義為極高危前列腺癌（T3b-T4、初始活檢存在Gleason 5級的組織、超過4 個活檢針芯的Gleason 評分≥8 分），主要表現(xiàn)為腫瘤前列腺包膜外浸潤、精囊侵犯，術(shù)后切緣陽性、 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和腫瘤復(fù)發(fā)率高等特點， 單行RP 局部治療難以控制疾病進展，需聯(lián)合多學(xué)科方式治療，改善患者預(yù)后。

1.前列腺癌根治性手術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌治療

RP 聯(lián)合內(nèi)分泌治療可分為新輔助ADT 聯(lián)合RP和RP 后聯(lián)合輔助ADT。 RP 前新輔助ADT 可降低手術(shù)切緣陽性率、包膜外侵犯率和淋巴結(jié)浸潤率，但不能提高無生化進展生存率（biochemical progression-free survival） 和 總 生 存 率（overall survival rate，OS）[25]。Berglund 等（SWOG 9109 試驗）對62 例行新輔助ADT聯(lián)合RP 治療的cT3-T4N0M0患者隨訪10.6 年， 平均無進展生存時間為7.5 年，10 年無進展生存患者比例為40%，總生存率為68%[26]。 相比較而言，RP 后輔助ADT方案更常用，文獻報道，RP 術(shù)后輔助ADT 可提高高危局限性、局部進展期前列腺癌患者的無進展生存時間、總體生存率和腫瘤特異性生存率[27]。Spahn M 等回顧性分析了372 例接受RP 聯(lián)合輔助ADT 治療的高危前列腺癌患者，其中術(shù)后pT3b患者160 例，5 年和10 年的無生化進展生存率分別為80.91%和62.68%，pT4患者64例，5 年和10 年的無生化進展生存率分別為68.82%和49.78%[28]；Hussain M 報道了481 例（Gleason 評分≥8；pT3b，pT4，pN+; Gleason 評 分=7 分 且 切 緣 陽 性； 術(shù) 前PSA＞15ng/ml，穿刺Gleason 評分＞7 分）前列腺癌患者RP 后輔助ADT（比卡魯胺和戈舍瑞林）結(jié)果，平均隨訪11.2 年，10 年總生存率（OS）為87%，無病生存率(disease-free survival)為72%[29]。局部進展期前列腺癌患者RP 術(shù)后建議即刻長期輔助ADT，特別針對RP 術(shù)后淋巴結(jié)陽性患者。

2.前列腺癌根治手術(shù)聯(lián)合放射治療

RP 后輔助外放射治療適用于腫瘤包膜外侵犯、精囊侵犯、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及切緣陽性的患者，外放射治療可進一步清除殘存病灶。 歐洲癌癥研究治療組開展的III 期臨床研究（EORTC trial 22911）于2005 年首次報告了RP 后切緣陽性、包膜外侵犯或精囊侵犯前列腺癌患者即刻輔助放射治療隨訪5 年的結(jié)果， 與等待觀察組比較，輔助放射治療組能顯著提高RP 術(shù)后切緣陽性患者的局部控制率,延長患者的無生化復(fù)發(fā)、無臨床進展 生 存時間[30]；2012 年，Bolla 等報道了（EORTC 22911）研究的進一步隨訪結(jié)果，平均隨訪10.6 年，得出類似的結(jié)論，與等待觀察相比，術(shù)后放射治療可顯著提高無生化進展生存期和局部控制率， 但臨床無進展生存的改善不能持續(xù)，輔助放射治療可能對70 歲以上老年病人有不良影響[31]。 對于局部進展期前列腺癌RP 后輔助放療時間的選擇， 術(shù)后即刻放射治療優(yōu)于挽救性放射治療，Trabulsi 等發(fā)現(xiàn)對于RP 后pT3-4N0患者，未能檢測到PSA 值時即刻放射治療與PSA 升高時挽救性放療相比， 術(shù)后即刻放射治療可顯著提高患者無生化進展生存期[32]。

3.放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療

放射治療（radiotherapy，RT）是治療前列腺癌重要手段，特別是調(diào)強放療（intensity modulated radiotherapy,IMRT）能更精確地將高劑量射線傳送到腫瘤局部而不增加對周圍組織的毒性，RT 對于臨床局限性前列腺癌，能達到根治性放療效果。 局部進展期前列腺癌屬于極高危風(fēng)險分級，采取單一治療模式預(yù)后通常很差，多個臨床研究結(jié)果表明，RT 聯(lián)合ADT 能使局部進展期前列腺癌的局部控制和無進展生存時間獲益[33-35]。Lilleby 等分析138 例局部進展期前列腺癌患者行盆腔IMRT 輔助長期ADT 治療結(jié)果，5 年無生化復(fù)發(fā)率、前列腺癌特異性生存率和總生存率分別為71.4%、94.5%和89.0%， 盆腔IMRT 聯(lián)合長期ADT 能使局部進展期前列腺癌患者（甚至淋巴結(jié)陽性患者）達到疾病的持續(xù)局部控制[33]。Lawton CAF 等對1554 例局部進展期前列腺癌患者隨訪19.6 年，長期ADT（24 月醋酸戈舍瑞林）聯(lián)合RT 優(yōu)于短期ADT（4 月醋酸戈舍瑞林）聯(lián)合RT，長期ADT 較短期ADT 更能降低生化復(fù)發(fā)、 局部進展和遠處轉(zhuǎn)移率， 并且能提高局部進展期前列腺癌患者的腫瘤特異性生存率、總生存率，在局部進展期前列腺癌的RT 聯(lián)合ADT 中，長期ADT 方案值得優(yōu)先考慮[34]；然而，最近的研究發(fā)現(xiàn)，對280 例局部進展期前列腺癌患者先予6 月新輔助ADT 與2 個月RT(72Gy)，后續(xù)治療隨機分為6 月ADT+間歇ADT 組（n=144）和長期（5年）ADT+ 間歇ADT 組(n=136)，平均隨訪8.2 年，兩組患者的5 年無生化復(fù)發(fā)率分別為82.8%和84.8%，結(jié)局無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異[35]。

四、前列腺癌液體活檢的新進展

雖然PSA 是篩查和診斷前列腺癌的重要標準，但在PSA 為4.0～10.0 ng/ml 的男性中，PSA 檢測前列腺癌的特異性僅為20～45%[36]， 可能會導(dǎo)致過度治療或不必要的前列腺活檢。 過去幾年，有研究發(fā)現(xiàn)，前列腺健康指數(shù)（prostate health index，PHI，PHI=p2PSA/fPSA×√PSA）能提高PSA 檢測前列腺癌的準確性，可減少27%不必要的前列腺活檢，同時不增加前列腺癌的漏診率[37]；對于身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)大于25 的人群，PHI 仍有很好的前列腺癌預(yù)測能力[38]。

近年來，諸多研究致力于開發(fā)尿液及外泌體（Exosomal） 來源的前列腺癌生物標志物， 包括尿液DNA、RNA、蛋白質(zhì)、外泌體RNA 等，其中檢測外泌體RNA的前列腺癌液體活檢測試（ExoDx Prostate IntelliScore test，EPI）于2019 年被FDA 授予突破性醫(yī)療器械認定。EPI 尿液檢測包括ERG，PCA3 和SPDEF 三種基因的RNA 檢測，相對于其他標準參數(shù)（PSA 水平、年齡、人種和家族史），EPI 尿液檢測可更好區(qū)分PSA 為2～10ng/ml的高級別(Gleason 評分≥7 分)與低級別(Gleason 評分≤6 分)前列腺癌或良性疾病，可避免27%不必要的穿刺活檢[39]，當EPI 評分大于15.6 時，在初次活檢中存在高級別(Gleason 評分≥7 分)前列腺癌高風(fēng)險[40]。EPI 尿液檢測不僅能盡早發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險前列腺癌， 而且可一定程度上避免無必要的穿刺活檢， 是液體活檢前列腺癌的突破性進步。 此外， 諸如miR-200c-3p、miR-21-5p、miR-141 等外泌體來源的其他生物標記物也被報道具有較高的前列腺癌預(yù)測能力[41-42]。

五、總結(jié)

前列腺癌發(fā)病隱匿， 國內(nèi)前列腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，PSA 篩查特異性不高，較多患者初診時已是局部進展期。mpMRI 的應(yīng)用提高了前列腺癌的檢出率，常用于前列腺腫瘤檢測、引導(dǎo)穿刺活檢、術(shù)前評估（包膜外侵犯、精囊侵犯）、治療后隨訪等，是診斷前列腺癌的重要工具。 此外，多學(xué)科綜合治療局部進展期前列腺癌已形成共識，其中根治性手術(shù)的地位愈顯重要，尤其是機器人輔助腹腔鏡的發(fā)展，讓手術(shù)操作變得更細膩、解剖更精細，能最大限度地降低切緣陽性率，使得根治性前列腺切除術(shù)在局部進展期前列腺癌的治療方案選擇上更具優(yōu)勢。 隨著前列腺癌液體活檢研究的深入，期待更多敏感性和特異性強的生物標志物用于前列腺癌診斷和治療預(yù)后分析， 通過不斷探索讓前列腺癌患者得到更科學(xué)、精準化、個體化的診療。