臨床藥師參與1 例泛耐藥肺炎克雷伯菌肺部并血流感染的治療實(shí)踐與分析

劉秀珍，劉建軍 ，梁 培，代文婷 ，張正升 ，李俊峰

（1. 安徽省合肥市第二人民醫(yī)院，安徽 合肥 230000； 2. 南京鼓樓醫(yī)院，江蘇 南京 210000）

耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌（CRKP）是致院內(nèi)感染高死亡率的耐藥菌之一，尤其CRKP 引起的菌血癥，如不能及時(shí)選擇有效的抗感染方案，死亡率將大幅升高。頭孢他啶阿維巴坦適用于治療確定或高度懷疑的該藥敏感細(xì)菌所致感染，治療CRKP 應(yīng)謹(jǐn)慎選擇有效藥物。本研究中，1 例外傷后CRKP 肺部感染并血流感染患者應(yīng)用多黏菌素B 治療效果欠佳，后在臨床藥師干預(yù)下，根據(jù)CRKP 耐藥基因型鑒定更換為頭孢他啶阿維巴坦治療，效果較好?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，62 歲，體質(zhì)量指數(shù) 22.49 kg ／m2。因“高處墜落致胸部多處損傷13 d，發(fā)熱5 d”入院。

現(xiàn)病史：患者 13 d 前（2019 年 5 月 7 日）從高處墜落致胸部多處損傷，當(dāng)時(shí)神志清楚，送當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，當(dāng)時(shí)可見右頸部血腫，右側(cè)胸壁塌陷，可及骨摩擦音，壓痛陽性，右下肺叩診濁音，雙肺呼吸音粗，右腕關(guān)節(jié)受限，外院CT 示，第7 頸椎右側(cè)橫突、右側(cè)肩胛骨、右側(cè)多發(fā)肋骨骨折，右側(cè)胸腔積液，右側(cè)少量氣胸、皮下積氣，右橈骨遠(yuǎn)端粉碎性骨折，右腕三角骨骨折。遂于當(dāng)日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行開胸止血術(shù)＋肺葉部分切除術(shù)＋肋骨切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)＋胸腔閉式引流術(shù)，術(shù)后予氣管切開呼吸機(jī)輔助通氣，大量輸注血制品及人血白蛋白擴(kuò)容、亞胺培南西司他丁（1 g，每 8 h 1 次）聯(lián)合利奈唑胺（600 mg，每12 h 1 次）靜脈滴注抗感染等治療。5 d 前（2019 年 5 月15 日）患者突發(fā)高熱，體溫最高達(dá)39 ℃，加用替加環(huán)素（100 mg，每12 h 1 次）靜脈滴注聯(lián)合抗感染等治療，患者仍有高熱。1 d 前（2019 年 5 月 19 日）胸部 CT 示兩肺炎癥、滲出，右肺部分不張，血培養(yǎng)及傷口分泌物培養(yǎng)試驗(yàn)結(jié)果呈陰性，痰培養(yǎng)結(jié)果示肺炎克雷伯菌（＋＋＋），均耐藥（無替加環(huán)素、多黏菌素B 藥敏試驗(yàn)結(jié)果）。2019 年5 月 20 日，患者高熱達(dá) 39.9 ℃ ，伴有明顯心率增快，血壓降低，尿量減少，轉(zhuǎn)至我院重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療。

既往史：無特殊。

體格檢查：體溫 39.9 ℃ ，心率 100 次 ／分，呼吸頻率 20 次 ／ 分 ， 血 壓 105 ／ 67 mmHg[ 去 甲 腎 上 腺 素0.15 μg ／（kg·min）持續(xù)靜脈泵入]，神志昏迷，平車推入病房，氣管切開，呼吸機(jī)輔助呼吸，左肺呼吸音粗，右肺呼吸音減弱，兩肺無干濕性羅音及哮鳴音，右胸壁見10 cm 長(zhǎng)手術(shù)切口，胸腔閉式引流在位、暢；腹平坦，軟，輕壓痛，無反跳痛。

輔助檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）16.8 ×109／L，中性粒 細(xì)胞占比（NEUT% ）78.2% ；血?dú)夥治鍪?pH 7.32，動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）33 mmHg，動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）121 mmHg，Na＋142 mmol／L，K＋3.15 mmol／L，堿剩余(BE)4.6 mmol／L，血紅蛋白（Hb）10.7 g ／dL，乳酸（Lac）1.0 mmol／L；生化全套示天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）81.8 U ／L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）90.2 U ／L，總 膽 紅 素 （TBiL）9.2 μmol ／ L， 直 接 膽 紅 素 （DBiL）5.3 μmol／L，血尿素氮（BUN）17.9 mmol／L，血清肌酐（SCr）152 μmol／L；降鈣素原（PCT）3.53 ng ／mL；胸部CT 示兩肺炎癥、滲出，右肺部分不張。

轉(zhuǎn)入診斷：重癥肺炎；多發(fā)性損傷；急性腎損傷（KDIGO 分期 2 期）。

2 治療經(jīng)過

入ICU 后繼續(xù)予呼吸機(jī)輔助呼吸，替加環(huán)素100 mg ＋ 0.9% 氯化鈉注射液（NS）100 mL 靜脈滴注，每12 h 1 次；亞胺培南西司他丁1 g ＋NS 100 mL 靜脈滴注每 8 h 1 次；萬古霉素 0.5 g ＋ NS 100 mL 靜脈滴注（輸注 1 h），每 12 h 1 次；卡泊芬凈 50 mg（首劑負(fù)荷 70 mg） ＋NS 100 mL，每日1 次聯(lián)合抗感染治療，行床邊支氣管鏡檢查，并在用藥前送血培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)。第3 天（2019 年5 月 22 日），血培養(yǎng)危急值回報(bào)革蘭陰性菌，PCT 5.68 ng ／mL，血 G 試驗(yàn)及 GM 試驗(yàn)結(jié)果呈陰性，痰GM 試驗(yàn)結(jié)果呈陰性，使用多黏菌素B 100 萬U（首劑負(fù)荷 150 萬 U） ＋ NS 100 mL 靜脈滴注（輸注 2 h），每 12 h 1 次，聯(lián)合替加環(huán)素抗感染治療，停用其他抗感染藥物。第 4 天（2019 年 5 月 23 日），血培養(yǎng)示肺炎克雷伯菌，對(duì)多黏菌素B 敏感，替加環(huán)素中介，余耐藥[亞胺培南最低抑菌濃度（MIC）≥16 mg ／L]；痰培養(yǎng)肺炎克雷伯桿菌（＋＋＋），藥敏試驗(yàn)結(jié)果同血培養(yǎng)。第7 天(2019 年5 月26 日)，SCr 148 μmol ／ L，尿肌酐(UCr)1 819 μmol ／ L，12 h 尿量 1.98 L。第 8 天（2019 年 5 月 27 日），體溫38.8℃，WBC17.7×109／L，NEUT%90.6%，PCT16.1ng／mL，血培養(yǎng)連續(xù)4 次結(jié)果均為CRKP，且療效欠佳。臨床藥師建議鑒定肺炎克雷伯菌耐藥基因型。當(dāng)天回報(bào)肺炎克雷伯菌耐藥基因鑒定結(jié)果為KPC－2 表型。臨床藥師建議改用頭孢他啶阿維巴坦1.25g ＋NS 100 mL 靜脈滴注（輸注2 h），每8 h 1 次，停用其他抗菌藥物，醫(yī)師接受建議。第 11 天（2019 年 5 月 30 日），體溫 36.8 ℃ ，WBC 8.1 × 109／ L， NEUT% 85.6% ， SCr 107 μmol ／ L， PCT 2.3 ng／mL，CRP 75.9 mg／L，送血培養(yǎng)。第 15 天（2019 年6 月3 日），血培養(yǎng)回報(bào)陰性，患者體溫正常，NEUT%89.6%，PCT 1.8 ng／mL，SCr89 μmol／L，UCr2 032 μmol／L，12 h 尿量 2.11 L。調(diào)整頭孢他啶阿維巴坦劑量 2.5 g ＋NS 100mL 靜脈滴注（輸注 2h），每 8h1 次。第 23 天（2019 年6 月11 日），患者的感染被控制，停用頭孢他啶阿維巴坦，轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

3 藥師參與藥學(xué)監(jiān)護(hù)經(jīng)驗(yàn)

3.1 多黏菌素B 治療CRKP 肺部合并血流感染療效欠佳原因分析

對(duì)于 CRKP 感染（產(chǎn) KPC 酶）的治療，根據(jù) 2018 版《桑福德抗微生物治療指南》[1]，推薦首選方案為頭孢他啶阿維巴坦或美羅培南萬巴巴坦；備選方案為美羅培南＋ 多黏菌素 B。BASSETTI 等[2]研究指出，CRKP 血流感染當(dāng)美羅培南 MIC≤8 ～16 mg ／L 時(shí)，推薦使用美羅培南＋替加環(huán)素＋多黏菌素／慶大霉素／磷霉素，或頭孢他啶阿維巴坦單藥治療；當(dāng)美羅培南 MIC ＞8 ～16 mg／L時(shí)，推薦使用替加環(huán)素＋多黏菌素＋磷霉素／慶大霉素，或頭孢他啶阿維巴坦單藥治療。患者深部痰培養(yǎng)（2 次）、血培養(yǎng)（連續(xù)4 次）結(jié)果均為多重耐藥的肺炎克雷伯菌，判斷該次感染病原菌為CRKP。本例患者CRKP對(duì)亞胺培南的 MIC≥16 mg／L，結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整抗感染方案為多黏菌素B 聯(lián)合替加環(huán)素。治療5 d 后患者仍高熱，血常規(guī)和其他感染指標(biāo)無改善。據(jù)報(bào)道，多黏菌素B 在有危險(xiǎn)因素時(shí)可能導(dǎo)致療效欠佳[3－7]包括：1）膿毒癥休克、多臟器衰竭、入住ICU 死亡率高于其他疾病組；2）多黏菌素B 脂溶性較高，組織分布廣泛，但在肺組織中濃度較低；3）單獨(dú)用藥可能誘導(dǎo)耐藥產(chǎn)生，造成治療失??；4）多黏菌素B 在治療危重患者時(shí)低劑量組（1 × 106U ／d）相對(duì)高劑量組（3 × 106U ／d）死亡率更高。5）多黏菌素異質(zhì)性耐藥可能導(dǎo)致治療失敗。結(jié)合該患者分析多黏菌素B 聯(lián)合替加環(huán)素治療CRKP 療效欠佳原因?yàn)椋?）該患者存在腎功能不全；2）痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)均為 CRKP，血流 CRKP 考慮來源于肺部，多黏菌素 B 組織分布廣泛，但在肺組織中分布不良、濃度較低，導(dǎo)致療效欠佳；3）多黏菌素B 異質(zhì)性耐藥不能排除情況下，每日2 ×106U 劑量可能不足；4）在治療過程中可能產(chǎn)生了新的感染，有待進(jìn)一步培養(yǎng)、明確。基于以上危險(xiǎn)因素的存在，導(dǎo)致多黏菌素B 治療該患者CRKP肺部并血流感染療效欠佳。

3.2 調(diào)整抗感染方案為頭孢他啶阿維巴坦

患者多黏菌素B 聯(lián)合替加環(huán)素抗感染5 d 后，治療效果欠佳。臨床藥師建議對(duì)肺炎克雷伯菌耐藥基因型鑒定，回報(bào)鑒定結(jié)果為KPC －2 表型。有研究顯示，頭孢他啶阿維巴坦為第一個(gè)非 β 內(nèi)酰胺類β 內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以抑制 KPC 酶尤其是 KPC －2、多數(shù) OXA－48酶、APC 酶，但對(duì)產(chǎn)金屬 β － 內(nèi)酰胺酶（MBLs）無效[8－9]。頭孢他啶阿維巴坦作為CRE 感染的挽救治療藥物，尤其是CRKP 產(chǎn)KPC－2 酶可選擇該藥。同時(shí)根據(jù)2018 版《桑福德抗微生物治療指南》[1]及CRKP 專家觀點(diǎn)[2]，產(chǎn)KPC 酶的腸桿菌科可選擇頭孢他啶阿維巴坦單藥治療。臨床藥師推薦頭孢他啶阿維巴坦單藥治療該患者肺部及血流感染 CRKP（KPC － 2 表型）。

3.3 頭孢他啶阿維巴坦劑量的確定

頭孢他啶24 h 內(nèi)有80% ～90%以原形通過腎臟排泄，腎臟損害可導(dǎo)致頭孢他啶半衰期顯著延長(zhǎng)。同時(shí)在腎臟損傷情況下，阿維巴坦清除顯著減少，從而增加其系統(tǒng)的保留量。因此在腎臟損傷時(shí)需調(diào)整藥物劑量，根據(jù)用藥前腎功能計(jì)算肌酐清除率(CCr)為33.58 mL／min，建議使用劑量為 1.25 g，每 8 h 1 次，靜脈滴注（輸注2 h）。入院第 15 天 (2019 年 6 月 3 日 )，臨床藥師根據(jù)CCr 66.48 mL ／min 建議頭孢他啶阿維巴坦劑量調(diào)整為2.5 g，每 8 h 1 次。

3.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

該患者因CRKP 導(dǎo)致的血流感染多次更換治療方案，故對(duì)抗感染藥物的使用進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)至關(guān)重要?；颊咧匕Y感染、急性腎功能損傷，應(yīng)定期復(fù)查肝、腎功能和血小板計(jì)數(shù)。腎毒性是多黏菌素B、萬古霉素常見不良反應(yīng)，治療中已根據(jù)腎功能給出個(gè)體化治療方案；替加環(huán)素代謝緩慢，半衰期長(zhǎng)，可能導(dǎo)致肝損傷和血小板減少；另外，利奈唑胺引起的骨髓抑制和亞胺培南西司他丁鈉引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)同樣需關(guān)注。其次，治療期間注意控制藥物滴注速率，萬古霉素的“紅人綜合征”、多黏菌素的神經(jīng)毒性均由滴注速度過快引起，而頭孢他啶阿維巴坦慢輸注（輸注2 h）可發(fā)揮更好的抗感染作用。最后，關(guān)注患者是否有腹瀉癥狀，因患者使用抗菌藥物時(shí)間長(zhǎng)，可能有難辨梭狀桿菌感染。

3.5 小結(jié)

CRKP 血流感染病情危重、死亡率高，抗菌藥物選擇壓力大，臨床藥師多通過改變給藥方式、給藥劑量或聯(lián)合用藥控制感染，且多黏菌素B 仍為臨床的重要選擇[10－11]。但目前多黏菌素異質(zhì)性耐藥、劑量不足等原因可導(dǎo)致療效不佳。本案例中臨床藥師在多黏菌素B 療效不佳后積極進(jìn)行CRKP 耐藥性評(píng)估，并根據(jù)患者病情、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等分析可能的原因。同時(shí)結(jié)合患者耐藥基因型二代測(cè)序結(jié)果，重新調(diào)整抗感染方案，選擇對(duì)CRKP 產(chǎn)KPC－2 酶有抑制作用的頭孢他啶阿維巴坦，有效控制了感染。