國(guó)內(nèi)外糖尿病用藥結(jié)構(gòu)比較與分析*

宋 捷 ，林 海 ，金春林 ，張 征

（1. 上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心·上海市醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，上海 200031； 2. 上海市寶山區(qū)仁和醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200431）

糖尿病（DM）屬代謝紊亂綜合征，被世界衛(wèi)生組織列為四大重點(diǎn)非傳染性疾病之一，合理應(yīng)用降糖藥物是治療DM 的重要手段，對(duì)于延緩病情進(jìn)展、降低并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、減輕疾病負(fù)擔(dān)具有重要意義[1]。腸促胰島素類藥物、鈉－葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑（SGLT－2i）等新型降糖藥物的相繼問(wèn)世，為降糖治療提供了更多選擇。然而，新型降糖藥物高昂的治療費(fèi)用給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)和患者個(gè)人帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這也是世界各國(guó)面臨的共同經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生問(wèn)題[2]。本研究主要基于當(dāng)前世界各國(guó)DM藥物利用現(xiàn)狀，分析存在的共性問(wèn)題，并有針對(duì)性地提出建議，為我國(guó)DM 藥物的臨床使用及藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供借鑒。

1 國(guó)內(nèi)外降糖藥物使用現(xiàn)狀

1.1 美國(guó)

IDF 報(bào)告顯示，2019 年，美國(guó) DM 患病人數(shù)達(dá) 3100 萬(wàn)，僅次于中國(guó)和印度。2006 年至2013 年，糖化血紅蛋白（HbA1C）控制在 7% 以內(nèi)的患者比例下降了 2.2% ，HbA1C超過(guò)9%的患者從 9.9%增至12.2%，血糖控制現(xiàn)狀欠佳[3]。有研究表明，二甲雙胍、磺脲類降糖藥、胰島素仍是美國(guó)的主流降糖藥物[2－4]。

從時(shí)間趨勢(shì)上看，二甲雙胍、胰島素的使用率逐年上升，磺脲類、噻唑烷二酮類降糖藥物使用率明顯下滑，新型降糖藥物使用增長(zhǎng)勢(shì)頭迅猛。一項(xiàng)基于166 萬(wàn)美國(guó)2 型糖尿病（T2DM）人群的回顧性研究顯示，2006 年至2013 年，美國(guó)二甲雙胍使用率從47.6%升至53.5%，二肽基肽酶 4 抑制劑（DPP －4i）使用率從 0.5%迅速增長(zhǎng)至 14.9% ，胰高血糖素樣肽 －1 類似物（GLP －1RA）使用率由3.3%升至5.0%。與此同時(shí)，磺脲類和噻唑烷二酮類降糖藥物使用率分別從38.8% 和28.5%降至30.8% 和 5.6% 。胰島素類總體使用率從 17.1% 升至23.0%，其中基礎(chǔ)胰島素類似物和速效胰島素類似物使用率的大幅上升（分別上升了77%和73%）拉動(dòng)了胰島素類整體使用率的升高，而常規(guī)人胰島素的使用率從11.6%降至 5.6%[2]。SGLT － 2i 自 2014 年批準(zhǔn)上市以來(lái)，使用率從 2014 年的 0.8% 迅速升至 2015 年的 4.4%[4]。

從用藥順序看，2005 年至2016 年，DM 一線治療藥物仍以二甲雙胍為主流，使用率從60%持續(xù)升至77%?；请孱愃幬镌谝痪€治療中的地位逐年下降，使用率從20%降至8%。胰島素穩(wěn)定在8% ～10%。由于潛在的嚴(yán)重心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，噻唑烷二酮類藥物作為一線用藥的比例從11%降至0.7%。盡管磺脲類藥物在二線用藥中占比逐年下滑，但其仍為美國(guó)主流二線用藥，且患者停藥比例僅為10%，遠(yuǎn)低于其他類口服降糖藥物。近年來(lái)，腸促胰島素類降糖藥物作為二線用藥的使用率也在快速上升，DPP －4i 使用率從 2006 年上市以來(lái)的 0.4%升至 2016 年的 20%，GLP －1RA 從 3%升至 7%。新型降糖藥物SGLT2i 在2013 年獲批上市后作為二線用藥使用率也達(dá)到了7%，上述三者高停藥率（DPP－4i 為18% ，GLP － 1RA 為 21% ，SGLT2i 為 25% ）可能與其高定價(jià)有一定相關(guān)性。胰島素作為控制血糖最強(qiáng)有力的治療藥物，其二線用藥比例從2005 年的7%升至2016 年的17%，停藥率為7%[3]。

從聯(lián)合用藥情況看，美國(guó)口服單藥使用率從2006 年的24.3%升至2013 年的26.4%，口服多藥聯(lián)合治療率從 33.0% 降至 26.5% 。LIPSKA 等[2]的研究顯示，胰島素單用治療比例由6.0%升至8.5%，胰島素聯(lián)合其他口服降糖藥物治療的比例從11.1%升至14.6%[2]。

1.2 歐洲

2007 年至2012 年開展的一項(xiàng)基于英國(guó)、法國(guó)、荷蘭、西班牙、意大利共計(jì)25 萬(wàn)T2DM 患者的用藥調(diào)查[6]結(jié)果顯示，二甲雙胍（單藥治療或聯(lián)合用藥）是最常用的降糖藥物，患者使用比例為60% ～90%，并在各國(guó)中穩(wěn)步上升。磺脲類藥物次之，各國(guó)使用率介于30% ～60%，但呈逐年下滑趨勢(shì)。胰島素使用率除法國(guó)（5% ～8%）外均穩(wěn)定維持在17% ～22%。除意大利外，噻唑烷二酮類藥物使用率在其他四國(guó)均呈下降趨勢(shì)，到2011年吡格列酮撤出四國(guó)藥品市場(chǎng)，法國(guó)更是將噻唑烷二酮類降糖藥物完全清理出市場(chǎng)。腸促胰島素類降糖藥物的使用在歐洲各國(guó)呈現(xiàn)明顯差異，研究時(shí)間段內(nèi)DPP －4i使用率在法國(guó)（從 0 升至 27% ）、英國(guó)（從 ＜ 1% 升至9%）、西班牙（從0%升至9%）均顯著增長(zhǎng)，而在荷蘭和意大利的使用率僅分別為4%和2%。GLP －1RA 的使用呈現(xiàn)相同趨勢(shì)，在法國(guó)和英國(guó)使用率增長(zhǎng)顯著，而在荷蘭、意大利、西班牙使用率非常有限。

從用藥順序來(lái)看，二甲雙胍單藥治療是各國(guó)最常規(guī)的一線療法，使用率為65% ～88%。二線治療方案中，二甲雙胍聯(lián)合1 種磺脲類降糖藥物在荷蘭、英國(guó)、西班牙的使用率分別為47%，45%和24%；意大利二線治療包括α 葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類等在內(nèi)的多種給藥方案，使用率為22%。DPP －4i 單藥治療廣泛應(yīng)用于法國(guó)的二線至四線的治療方案，使用率為32% ～42%[5]。

此外，對(duì)新型降糖藥物格外青睞的國(guó)家還包括葡萄牙和芬蘭。在葡萄牙，DPP－4i 類藥物成為繼二甲雙胍、磺脲類后第三大主流口服降糖藥物，其單藥及復(fù)方制劑以年均5.5%的速率快速擴(kuò)大其市場(chǎng)份額，到2013 年占據(jù)葡萄牙近1 ／4 的口服降糖藥市場(chǎng)[6]。同樣在芬蘭，作為二甲雙胍強(qiáng)化治療的首選方案，DPP－4i 迅速成為芬蘭二線強(qiáng)化治療的主流用藥，被納入當(dāng)?shù)貓?bào)銷范圍之后，其二線治療地位得到進(jìn)一步鞏固，使用率從2009 年的 16% 迅速增長(zhǎng)至 2010 年的 51% ，在 2013 年達(dá)80%，完全替代了磺脲類的二線治療地位[7]。

1.3 日本

針對(duì)2002 年至2011 年日本口服降糖藥物使用結(jié)構(gòu)變化的一項(xiàng)橫斷面研究[8]顯示，不同于歐美國(guó)家，磺脲類是日本最常用的口服降糖藥，但其單藥治療比例從2002 年的 37.7% 降至 2011 年的 12.5% ，聯(lián)合治療比例從43.2%升至52.0%。雙胍類降糖藥物是日本第二大主流用藥，無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合治療，其使用率均逐年上升。2009 年前，α 葡萄糖苷酶抑制劑仍屬日本第三大用量的口服降糖藥物，但近10 年其使用率顯著下降。吡格列酮和格列奈類降糖藥物使用率經(jīng)歷了升高后又下降的變化趨勢(shì)。DPP－4i 自2009 年進(jìn)入日本市場(chǎng)，至2011 年其單藥使用率達(dá)6.8%，聯(lián)合用藥使用率達(dá)30.7%，迅速替代α 葡萄糖苷酶抑制劑，成為繼磺脲類、雙胍類之后用量第三的口服降糖藥物。

除用藥結(jié)構(gòu)有別于歐美國(guó)家外，日本2002 年至2011 年單藥治療率顯著下降，聯(lián)合用藥率大幅增長(zhǎng)（從2002 年的 47.2% 升至 2011 年的 64.1% ）。三藥聯(lián)合治療率10 年間翻了1 倍。2011 年四藥聯(lián)合治療率是2002年的15 倍，有別于歐美國(guó)家。與荷蘭、英國(guó)類似，雙胍類聯(lián)合磺脲類降糖藥物是日本最常用的聯(lián)合用藥方案[8]。用藥結(jié)構(gòu)的改變讓日本DM 患者血糖控制在較好范圍，HbA1C控制在7%以下患者的比例從2002 年的32.2%升至2008 年的43.2%，其經(jīng)驗(yàn)值得各國(guó)借鑒。

1.4 中國(guó)

目前，我國(guó)DM 用藥結(jié)構(gòu)研究多局限于某個(gè)地區(qū)多樣本或單樣本醫(yī)院的分析[9－11]。從全國(guó)糖尿病藥物利用層面看，王小文等[1]通過(guò)二次文獻(xiàn)收集，對(duì)1998 年至2013 年我國(guó)T2DM 患者降糖藥物使用和血糖控制趨勢(shì)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)。研究結(jié)果顯示，1998 年至2012 年，我國(guó)T2DM 患者使用的降糖藥物種類明顯增多，使用結(jié)構(gòu)也發(fā)生了明顯變化。二甲雙胍是我國(guó)最主流的降糖藥物，使用率穩(wěn)定在50%左右，磺脲類次之，但使用率呈下降趨勢(shì)。中國(guó)人群易出現(xiàn)餐后高血糖的獨(dú)特臨床特征，使α 糖苷酶抑制劑使用率逐漸上升，成為繼二甲雙胍、磺脲類藥物之后的第三大主流用藥。與日本情況類似，噻唑烷二酮類藥物使用率在2002 年至2012 年呈先上升后下降的趨勢(shì)。胰島素、DPP － 4i、GLP － 1RA 使用率逐漸升高。最常見(jiàn)的聯(lián)合用藥方式是二甲雙胍聯(lián)合磺脲類，但使用率下降，二甲雙胍合并α 糖苷酶抑制劑使用率升高。另有一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)北京、上海、成都、廣州1 530 例成年T2DM 患者的用藥調(diào)查結(jié)果顯示，二甲雙胍是樣本人群中使用率最高的口服降糖藥。隨著DM 病程的延長(zhǎng)，聯(lián)合用藥比例逐漸升高，以兩藥聯(lián)合最多見(jiàn)，其中磺脲類聯(lián)合雙胍類使用率最高[12]。

2 各國(guó)降糖藥物使用異同和影響因素分析

盡管上述各國(guó)研究調(diào)查在研究時(shí)間段、樣本人群、覆蓋范圍上有一定差異，但在DM 用藥結(jié)構(gòu)和變化趨勢(shì)上仍有相似之處，也各有特點(diǎn)。除日本外，二甲雙胍是絕大多數(shù)國(guó)家使用率最高的主流降糖藥物，無(wú)論是單藥治療還是聯(lián)合用藥，其使用率均呈明顯上升趨勢(shì)?；请孱惔沃陙?lái)的使用率雖在各國(guó)均出現(xiàn)下降，但在聯(lián)合用藥中仍占較大比重，磺脲類聯(lián)合雙胍類降糖藥仍是包括中國(guó)在內(nèi)的多個(gè)國(guó)家聯(lián)合用藥的首選方案。由于具有潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)，噻唑烷二酮類藥物在各國(guó)的使用率都顯著降低，一些歐洲國(guó)家將部分甚至全部該類藥品撤出市場(chǎng)。與歐美國(guó)家相比，由于亞洲人種的特殊性及碳水化合物主食在飲食中占比較高，α 糖苷酶抑制劑在中國(guó)、日本等亞洲國(guó)家的使用比例明顯高于歐美國(guó)家。有研究發(fā)現(xiàn)，α 糖苷酶抑制劑能有效改善T2DM 患者腸道菌群結(jié)構(gòu)[13]，進(jìn)一步推動(dòng)了α 糖苷酶抑制劑使用率的升高。與不良反應(yīng)較多的傳統(tǒng)降糖藥物相比，新型降糖藥物(如 DPP －4i、GLP －1RA）安全性好、使用人群廣，在進(jìn)入市場(chǎng)后被大多數(shù)國(guó)家廣泛應(yīng)用，使用率升高顯著。尤其是DPP－4i，在法國(guó)、葡萄牙、日本迅速成為第三大主流用藥，在芬蘭醫(yī)保報(bào)銷政策鼓勵(lì)下甚至已成為使用率排名第二的降糖藥物。胰島素在歐美市場(chǎng)使用率呈穩(wěn)中有升趨勢(shì)，未來(lái)全球范圍內(nèi)胰島素需求仍將持續(xù)增長(zhǎng)[14]。

各國(guó)糖尿病用藥結(jié)構(gòu)變化與多種因素相關(guān)。其一是新老藥物的迭代效應(yīng)。與傳統(tǒng)藥物相比，新型降糖藥物如腸促胰島素類似物、SGLT－2i 等發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)小、體質(zhì)量增加風(fēng)險(xiǎn)較低、心血管安全性更高、患者依從性更好，在臨床指南上的地位也日益凸顯，這是各國(guó)使用率升高的共性原因。其二是指南的指導(dǎo)性作用。從前述歐洲五國(guó)的比較研究中可見(jiàn)，各國(guó)二線到四線治療方案差異明顯，荷蘭、西班牙、英國(guó)二線治療指南與相關(guān)國(guó)際指南保持較高的一致性，處方靈活性小。而法國(guó)和意大利指南對(duì)二線后的治療方案選擇面更廣、靈活性更高，故在用藥結(jié)構(gòu)上與其他國(guó)家相比呈明顯的異質(zhì)性。其三是患病人群分布的差異性。GLP －1RA 適用于超重／肥胖患者，在患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)達(dá)一定水平后，指南通常會(huì)推薦使用GLP－1RA。由于英國(guó)超重人口比例最高，推薦的BMI 使用切點(diǎn)較低，因此英國(guó)GLP－1RA 使用占比在歐洲五國(guó)中最高。同樣，人種特殊性及高碳水化合物攝入特點(diǎn)是中日等亞洲國(guó)家α 糖苷酶抑制劑使用率較高的直接原因。其四是報(bào)銷政策的導(dǎo)向影響。芬蘭在2009 年將DPP－4i 納入報(bào)銷范圍后，該類藥物的使用率出現(xiàn)顛覆性增長(zhǎng)，從根本上改變了芬蘭降糖藥物的市場(chǎng)格局。

3 展望

可以預(yù)見(jiàn)，中國(guó)作為DM 人口大國(guó)，在未來(lái)的十幾年甚至幾十年時(shí)間里，DM 患病率、患病人數(shù)仍將持續(xù)增長(zhǎng)。與此同時(shí)，國(guó)家層面也高度重視DM 等重大慢性疾病防治工作。2019 年10 月，國(guó)家醫(yī)療保障局、財(cái)政部、衛(wèi)生健康委、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于完善城鄉(xiāng)居民高血壓糖尿病門診用藥保障機(jī)制的指導(dǎo)意見(jiàn)》，對(duì)參加城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)保的高血壓、糖尿病患者，將其在國(guó)家基本醫(yī)保用藥目錄范圍內(nèi)的門診用藥統(tǒng)一納入醫(yī)保支付，報(bào)銷比例超過(guò)50%。其后公布的2019 年國(guó)家醫(yī)保談判準(zhǔn)入藥品名單中，包括阿卡波糖、利拉魯肽、達(dá)格列凈在內(nèi)的7 種高價(jià)降糖藥經(jīng)談判進(jìn)入了新版醫(yī)保目錄中，通過(guò)談判降價(jià)和醫(yī)保報(bào)銷將極大地減輕患者的個(gè)人負(fù)擔(dān)。

在臨床應(yīng)用方面，未來(lái)我國(guó)應(yīng)及時(shí)跟進(jìn)國(guó)際最新降糖藥物臨床研究進(jìn)展，定期更新修訂指南共識(shí)，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及時(shí)調(diào)整降糖藥物的推薦級(jí)別，突出基于個(gè)體化用藥策略的制訂。同時(shí)，應(yīng)積極參與大規(guī)模國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)研究，加速提升國(guó)內(nèi)高質(zhì)量臨床試驗(yàn)研究水平，積累新型降糖藥物在中國(guó)人群中的用藥經(jīng)驗(yàn)。在基礎(chǔ)研究方面，相關(guān)科研人員需繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)DM 發(fā)病病理、生理及分子機(jī)制方面的相關(guān)基礎(chǔ)性研究，不斷探索DM 藥物治療新靶點(diǎn)。在政策制訂實(shí)施方面，我國(guó)應(yīng)當(dāng)在保障基本DM 藥物的可及性和可負(fù)擔(dān)性基礎(chǔ)上，繼續(xù)通過(guò)國(guó)家談判、集中帶量采購(gòu)等形式壓低價(jià)格的同時(shí)將更多新型高值降糖藥物納入醫(yī)保目錄。同時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步營(yíng)造公平良好的競(jìng)爭(zhēng)氛圍，加快出臺(tái)有利于快速提升我國(guó)制藥企業(yè)研發(fā)能力的相關(guān)配套政策和鼓勵(lì)創(chuàng)新機(jī)制，盡快打破歐美企業(yè)在降糖藥物市場(chǎng)中的壟斷地位，加速國(guó)產(chǎn)高質(zhì)量仿制藥對(duì)原研進(jìn)口藥的替代，加大對(duì)新靶點(diǎn)降糖藥物的研發(fā)力度，為未來(lái)DM 患者的個(gè)體化治療提供更多質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的選擇。