毛膜羊膜炎與新生兒肺炎關(guān)系的研究進(jìn)展

焦紅梅 李玉芬 李 平 張 淼 盧丹丹

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院兒內(nèi)科，黑龍江牡丹江 157000

新生兒肺炎是新生兒常見疾病，也是新生兒感染最常見形式和死亡的重要病因。據(jù)統(tǒng)計，圍生期感染性肺炎死亡率為5%～20%[1]，其發(fā)病高峰在出生后2～3 d，臨床表現(xiàn)往往不典型，易漏診和誤診。當(dāng)發(fā)生絨毛膜羊膜炎時，胎兒可直接暴露于被微生物和炎癥介質(zhì)感染的羊水，受到刺激、吞咽并浸泡在羊水中，使胎兒處于炎性介質(zhì)包裹環(huán)境中，而胎兒肺是炎癥介導(dǎo)損傷的主要部位，從而進(jìn)一步導(dǎo)致新生兒肺炎的發(fā)生。近年來研究表明絨毛膜羊膜炎的發(fā)生與新生兒肺炎密切相關(guān)，對絨毛膜羊膜炎與新生兒肺炎關(guān)系的認(rèn)識極其重要，早期識別和快速診斷以減少母兒近期合并癥，改善新生兒的長期預(yù)后，降低我國新生兒肺炎的發(fā)病率及死亡率。

1 絨毛膜羊膜炎

絨毛膜羊膜炎（chorioamnionitis，CAM）是指發(fā)生在母體組織和胎兒膜（絨毛膜蛻膜間隙）或胎兒附件（絨毛膜羊膜、羊水、臍帶）間的宮內(nèi)感染或炎癥。CAM分為臨床型絨毛膜羊膜炎（clinical chorioamnionitis，CCAM）和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎（histologic chorioamnionitis，HCAM）。臨床絨毛膜羊膜炎特征是母體發(fā)熱并伴兩個以下體征：母親心動過速（>100次/min），胎兒心動過速（>160次/min），產(chǎn)婦白細(xì)胞增多（白細(xì)胞計數(shù)>15 000個細(xì)胞/mm3），子宮壓痛或惡臭羊水。然而，迄今為止對CCAM 患者進(jìn)行的所有臨床研究主要局限是，羊膜腔內(nèi)是否存在細(xì)菌仍然未知，因此，準(zhǔn)確確定羊膜內(nèi)感染是不可行的[2]。HCAM是急性炎癥浸潤絨毛膜和羊膜，以嗜中性粒細(xì)胞彌漫性浸潤絨膜羊膜[3]為特征，胎盤絨毛膜羊膜炎的組織學(xué)表現(xiàn)與感染間的關(guān)系已得到很好的證實，HCAM 陽性發(fā)現(xiàn)比CCAM 更敏感，是診斷絨毛膜羊膜炎的黃金標(biāo)準(zhǔn)[4]，而HCAM 的診斷是在分娩后進(jìn)行回顧性分析的[5]，將回顧母親羊膜腔內(nèi)炎癥激的急性炎癥反應(yīng)對新生兒肺炎的影響。

1.1 微生物入侵羊膜腔

在正常條件下，宮內(nèi)環(huán)境被認(rèn)為是無菌的，絨毛膜是胎兒發(fā)育主要生理和免疫障礙[6]，但仍有大量的生物能夠侵入胎膜和羊膜腔，引起CAM。微生物通過以下四種途徑到達(dá)羊膜腔：①上行宮內(nèi)感染；②血行；③膜穿刺術(shù)，經(jīng)皮臍帶血取樣，胎兒鏡或其他侵入性操作；④膜腔感染從輸卵管逆行播種。羊膜內(nèi)感染的最常見途徑是宮內(nèi)上行感染（ascending intrauterine infection，AIUI）。眾所周知，母親的產(chǎn)道、子宮頸、陰道和直腸中的微生物會在分娩前或分娩過程中穿過完整的膜或破裂的膜而引起CAM[7]，另外微生物進(jìn)入絨毛膜空間，感染羊水和胎兒，最終導(dǎo)致胎兒受到侵襲。在AIUI 的發(fā)展中，AIUI 的早期階段是中性粒細(xì)胞浸潤引起的急性絨毛膜炎，AIUI 的晚期階段是發(fā)生在胎盤羊膜和臍帶中，最終導(dǎo)致胎兒炎癥反應(yīng)（fetal inflammatory response，F(xiàn)IR）[8]。在少數(shù)情況下，微生物也可通過血行途徑侵入胎盤，其形態(tài)與上行途徑不同，這些生物通過母體循環(huán)進(jìn)入絨毛膜空間，侵入絨毛和胎兒循環(huán)，通過血行途徑侵入的生物體主要在胎盤絨毛和絨毛間隙引起炎癥[9]，醫(yī)源性感染合并羊膜穿刺術(shù)或從腹膜經(jīng)輸卵管的順行性感染也是較少見的感染途徑。

1.2 引起CAM 的常見微生物

一系列的微生物，包括細(xì)菌、病毒、以及酵母和真菌，都與CAM 有關(guān)。大約75%的胎盤絨毛膜羊膜炎中發(fā)現(xiàn)微生物[10]，在CAM 病例中最常分離的致病菌包括人型脲原體（細(xì)小脲原體和解脲脲原體）、梭桿菌屬、鏈球菌屬，以及不太常見的加德勒菌屬、支原體屬和擬桿菌屬，而人型脲原體是從孕婦羊水和胎盤中分離出的最常見的微生物[4]。實驗動物模型研究證實，宮內(nèi)接種脂多糖（LPS）或脲原體可引起CAM 和胎兒炎癥[10]。另有研究表明，在HCAM 的情況下，母體血漿和臍帶血漿間存在普遍的相關(guān)性，并確定了三種微生物，即鏈球菌、細(xì)小脲原體和人型支原體，它們在母體和臍帶血漿中顯示出高度相關(guān)信號，這些微生物可能導(dǎo)致CAM 的發(fā)生[11]。在包括小鼠、綿羊和非人類靈長類動物在內(nèi)的動物研究中，子宮內(nèi)脲原體感染已被證明可在未成熟的肺中誘導(dǎo)持續(xù)失調(diào)的炎癥反應(yīng)，過量的膠原蛋白和彈性沉積，導(dǎo)致肺泡形成受損[12]，因此還將這些微生物的存在與新生兒和孕婦結(jié)局聯(lián)系起來。

1.3 胎兒炎癥反應(yīng)綜合征

羊膜腔微生物的侵襲可進(jìn)展為胎兒侵襲[13]。CAM暴露可導(dǎo)致胎兒全身炎癥反應(yīng)，改變發(fā)育中的免疫系統(tǒng)，暴露于CAM 的新生兒出現(xiàn)早期肺炎的風(fēng)險更高[14]。細(xì)菌進(jìn)入胎兒的通道包括呼吸道（胎兒呼吸）、胃腸道（吞咽）、皮膚和耳朵等。同樣，微生物也可能接觸到結(jié)膜，微生物一旦進(jìn)入胎兒黏膜，便會被模式識別受體[如Toll 樣受體（TLR）]識別[15]，并且通過這種受體的連接方式可以有效誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子（NFκB）的產(chǎn)生并引起局部組織炎癥反應(yīng)，隨后，到達(dá)胎兒循環(huán)的微生物可能導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)[3]。絨毛膜羊膜相關(guān)的炎癥細(xì)胞因子可以到達(dá)胎兒，并通過細(xì)胞因子和活性氧導(dǎo)致涉及肺、腸、神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官的全身性炎癥，且胎兒在CAM 期間暴露于炎性細(xì)胞因子，血漿細(xì)胞因子濃度升高[16]。當(dāng)炎癥過程涉及臍帶（臍靜脈，臍動脈和沃頓膠體），則稱為臍帶炎。在羊膜內(nèi)感染情況下，胎兒全身炎癥導(dǎo)致胎兒血漿中細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）升高，將這種情況稱為胎兒炎癥反應(yīng)綜合征（the fetal inflammatory response syndrome，F(xiàn)IRS），其組織學(xué)特征是臍帶炎和絨毛膜血管炎[17]。暴露于細(xì)菌下的胎兒可能會患上嚴(yán)重皮炎或肺炎，隨后，微生物進(jìn)入胎兒循環(huán)可能導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。

2 CAM與胎膜早破

胎膜早破（premature rupture of membranes，POM）為臨產(chǎn)前胎膜的自然破裂，分為未足月胎膜早破（preterm premature rupture of membranes，PPROM）和足月胎膜早破。PPROM是一種妊娠并發(fā)癥，是造成早產(chǎn)的主要原因，占早產(chǎn)的25%[18]。CAM 發(fā)生在50%～60%的PPROM 孕婦中[19]，它既是導(dǎo)致孕婦發(fā)生PPROM 的主要病因，又是PPROM 常見的并發(fā)癥[20]。CAM 導(dǎo)致胎膜破裂的原因是炎癥細(xì)胞可產(chǎn)生多種酶類、細(xì)胞因子、膠質(zhì)使胎膜局部張力下降而破裂[21]。胎膜破裂意味著胎兒與外界間的重要解剖和生理屏障破壞，使胎兒發(fā)生宮內(nèi)感染的風(fēng)險增加，且感染的程度與破膜時間存在明顯相關(guān)性，即胎膜破裂時間越長，發(fā)生新生兒疾病率和早產(chǎn)率也越高[22]，所以與CAM 相關(guān)的PROM應(yīng)適當(dāng)干預(yù)，以免感染胎兒造成不良影響[23]。對于PROM 患者，分娩后行胎盤與臍帶病理檢查，有助于早期確診CAM，減少新生兒并發(fā)癥。

3 CAM 對胎兒肺的影響

一般來講，胎兒對CAM 的反應(yīng)取決于生物體和暴露時間的長短。暴露是復(fù)雜的，因為細(xì)菌和炎癥的產(chǎn)物都浸泡在絨毛膜（胎兒組織）和胎兒皮膚。胎兒的腸道暴露于吞咽的羊水中，羊水也通過胎兒呼吸與胎兒肺液混合導(dǎo)致肺暴露，所以，胎兒肺是對CAM 反應(yīng)的一個器官。另外，暴露于絨毛膜羊膜炎的嬰兒在出生后不久插管時收集氣管吸入物中含有升高的促炎細(xì)胞、細(xì)胞因子和前列腺素，可作為胎兒肺炎癥反應(yīng)的指標(biāo)。胎兒肺暴露于絨毛膜羊膜炎以及由LPS或IL-1 等介質(zhì)引起的這些顯著效應(yīng)可改變出生后肺功能，從而導(dǎo)致嚴(yán)重肺部疾病[24]。在綿羊模型中，宮內(nèi)注射大腸埃希菌內(nèi)毒素可增加表面活性蛋白和肺順應(yīng)性，同時導(dǎo)致肺泡數(shù)量減少，血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)減少，小動脈平滑肌厚度增加[16]。這些結(jié)果提示宮內(nèi)感染和炎癥不僅可促進(jìn)胎兒肺成熟，還可引起肺泡和微血管的損傷。嬰兒免疫系統(tǒng)不成熟以及肺部解剖和生理特征使新生兒處于較高的感染風(fēng)險中，呼吸纖毛發(fā)育不全和肺巨噬細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致病原體從呼吸系統(tǒng)清除的機會減少，新生兒的細(xì)胞和體液免疫功能也減弱了，這在早產(chǎn)兒中更為明顯[25]。暴露于CAM 的胎兒在宮內(nèi)生活期間經(jīng)歷了肺部炎癥、損傷和重塑的過程，因此，肺部暴露于CAM 可能對胎肺帶來不同的影響。

4 CAM與新生兒肺炎的關(guān)系

肺炎在新生兒時期死亡風(fēng)險很高，每年有75～120萬例新生兒死亡，占全球兒童死亡率的10%[26]。新生兒肺炎分為三種類型，既先天性肺炎、早發(fā)性肺炎和晚發(fā)性肺炎，分別由宮內(nèi)因素和外部環(huán)境因素決定。先天性肺炎和早發(fā)性肺炎是新生兒肺炎的常見形式，通常是由于新生兒在宮內(nèi)環(huán)境或陰道分娩時從產(chǎn)道吸入病原體所致，晚發(fā)性肺炎通常與呼吸道途徑、血行感染、醫(yī)源性途徑感染有關(guān)。而CAM是新生兒肺炎早發(fā)感染的關(guān)鍵危險因素[27]，如母親患有CAM，則患病風(fēng)險特別高[28]，大部分在48 內(nèi)出現(xiàn)。CAM 可通過直接影響母體與胎兒間的營養(yǎng)物質(zhì)與氧氣交換，進(jìn)而造成胎兒宮內(nèi)缺氧、新生兒窒息，其病理生理機制主要與絨毛間質(zhì)損傷、纖維蛋白樣變性及胎盤血管病變有關(guān)[29]。由于新生兒肺炎臨床表現(xiàn)往往不典型，易漏診和誤診，嚴(yán)重威脅患兒生命[30]，因此，如果懷疑母親患有CAM，但嬰兒沒有疾病跡象或癥狀，則應(yīng)進(jìn)行有限的評估（血液培養(yǎng)和全血細(xì)胞計數(shù)），并至少開始抗生素治療48 h 減少新生兒肺炎的發(fā)生，及早預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和治療危及生命的并發(fā)癥，如新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（PPHN）或死亡[25]。

5 小結(jié)

綜上所述，CAM與新生兒肺炎的發(fā)生關(guān)系密切，胎盤病理診斷對新生兒肺炎病因診斷、預(yù)防和早期治療具有重要參考價值。新生兒肺炎的預(yù)后差異很大，取決于機體及其毒性，早期發(fā)現(xiàn)和治療有感染風(fēng)險或有感染癥狀的新生兒可降低發(fā)病率和死亡率。PROM與CAM 相輔相成，產(chǎn)婦史，可能為病因?qū)W提供重要線索，產(chǎn)科、新兒科醫(yī)生通過結(jié)合孕母及新生兒臨床表現(xiàn)、臍血常規(guī)檢驗及細(xì)胞因子等檢測，可以有助于早期、快速、準(zhǔn)確診斷宮內(nèi)感染并為新生兒早期監(jiān)測、治療提供科學(xué)理論依據(jù)。