非維生素K拮抗劑口服抗凝劑在機(jī)械心臟瓣膜置換術(shù)后治療中的應(yīng)用進(jìn)展*

李詩思，李 松，張 永

（1.中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管外科，重慶400037；2.中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院心血管外科，遼寧 沈陽110016）

我國瓣膜性心臟病高發(fā)，目前已有超過200萬患者接受瓣膜置換術(shù)，其中逾70%的患者選擇機(jī)械心臟瓣膜（MHV），但由于MHV極易導(dǎo)致血栓，患者術(shù)后需終身接受抗凝治療［1］。華法林屬雙香豆素衍生物，其抗凝機(jī)制主要為抑制維生素K及其2，3-環(huán)氧化物，是目前MHV置換術(shù)后患者抗凝治療的首選藥物，同時也用于其他靜脈血栓栓塞性疾病、心房顫動血栓栓塞的預(yù)防性治療［2］。但華法林存在治療窗較窄、需持續(xù)監(jiān)測凝血功能、易受藥物相關(guān)作用影響、藥代動力學(xué)個體差異大等缺點(diǎn)。MHV置換術(shù)后華法林抗凝治療不當(dāng)導(dǎo)致的出血與栓塞占術(shù)后并發(fā)癥的75%［1］。

新型非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（NOACs）包括直接凝血酶抑制劑和凝血因子Ⅹa抑制劑，前者代表藥物為達(dá)比加群，后者主要包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和貝曲沙班。與華法林相比，上述制劑具有吸收迅速、起效快、生物利用度高、半衰期短、與藥物和食物的相互作用小、無須常規(guī)監(jiān)測凝血功能、無須頻繁調(diào)整用藥劑量等優(yōu)點(diǎn)［3］。已有研究證實(shí)，NOACs在靜脈血栓栓塞癥、非瓣膜性房顫等疾病的治療中與華法林療效相似，且安全性更高，已被批準(zhǔn)用于臨床［4］。但NOACs用于MHV置換術(shù)后患者是絕對禁忌，其臨床證據(jù)源于RE-ALIGN的Ⅱ期臨床研究結(jié)果［5-6］。但1項臨床試驗難以完全否定新型NOACs的抗凝優(yōu)勢，相關(guān)探索仍在繼續(xù)。在此，對目前各型NOACs在MHV置換術(shù)后抗凝中的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

1 直接凝血酶抑制劑

以達(dá)比加群為例，其屬人工合成新型直接凝血酶抑制劑，不依賴于細(xì)胞色素P450代謝，口服后主要經(jīng)腎臟排泄，因此與其他藥物的相互作用較少，安全性較高［7］。與華法林相比，達(dá)比加群在降低非瓣膜性心房顫動患者腦卒中與全身性栓塞風(fēng)險方面具有明確優(yōu)勢，是首個被美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于非瓣膜性心房顫動患者抗凝治療的新型NOACs。同時，有證據(jù)亦支持其在關(guān)節(jié)置換［8］、深靜脈血栓抗凝［9］治療中的安全性和優(yōu)越性。然而，其在MHV置換術(shù)后應(yīng)用卻是禁忌證，被FDA予以黑框警告。

體外構(gòu)建的瓣膜置換術(shù)后的血流動力學(xué)模型研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)比加群的抗凝效果與普通肝素和低分子肝素相似［10］。在1項比較達(dá)比加群和華法林對主動脈瓣膜置換模型豬抗凝效果的試驗中，發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群具有更好的安全性和抗凝效果。但在評估達(dá)比加群用于MHV置換術(shù)后患者的安全性和藥代動力學(xué)［5］的Ⅱ期臨床試驗中，達(dá)比加群治療組患者發(fā)生死亡、嚴(yán)重血栓及出血事件比例均較華法林組顯著升高［6］?；谠撁麨镽E-ALIGN的試驗結(jié)果，達(dá)比加群被禁止用于MHV置換術(shù)后患者，相關(guān)研究也因此停止。

隨著時間的推移，眾多學(xué)者對RE-ALIGN試驗提出了相應(yīng)疑問，并建議再評估該研究［11］?；仡櫚l(fā)現(xiàn)，RE-ALIGN試驗納入了兩組患者，其中A組為術(shù)后7 d內(nèi)，B組為術(shù)后3個月以上。A組中，服用達(dá)比加群患者腦卒中和嚴(yán)重大出血事件發(fā)生率顯著較服用華法林患者高，這也是該試驗被叫停的原因。但B組中，服用達(dá)比加群與華法林患者均未出現(xiàn)腦卒中和重大出血事件，提示在MHV置換術(shù)后3個月服用達(dá)比加群較安全。其可能的機(jī)制為MHV置換術(shù)后早期多種凝血途徑激活，達(dá)比加群的抗凝靶點(diǎn)單一，無法達(dá)到有效抗凝，而3個月后瓣膜和縫線環(huán)內(nèi)皮化完成，瓣膜所致血栓機(jī)制穩(wěn)定［12］。但有研究發(fā)現(xiàn)，若國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）達(dá)到與華法林相同的2.0和3.5，達(dá)比加群的血藥濃度需達(dá)到254 ng／mL和488 ng／mL［13］。血藥濃度達(dá)250 ng／mL意味著需每日口服達(dá)比加群1 240 mg，該劑量是REALIGN試驗中的2倍劑量，遠(yuǎn)超房顫患者每日300 mg的劑量。

朱亞彬等［14］納入了66例冠狀動脈支架植入術(shù)后行MHV置換術(shù)患者，對比了達(dá)比加群、小劑量華法林聯(lián)合阿司匹林，常規(guī)劑量華法林、氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的抗凝效果與安全性，發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群可達(dá)到華法林的抗凝效果，且較常規(guī)劑量華法林組出血事件更少。提示達(dá)比加群適用于冠狀動脈支架植入術(shù)后行MHV置換術(shù)患者。此外，雖然我國先前多中心研究發(fā)現(xiàn)黃種人在MHV置換術(shù)后較歐美人抗凝強(qiáng)度更低，但達(dá)比加群是否更適用于黃種人，有待進(jìn)一步研究。

2 凝血因子Ⅹa抑制劑

凝血過程是促凝因素激活凝血因子形成凝血酶的一個級聯(lián)反應(yīng)，故通過抑制上游凝血因子Ⅹa可能更有效率，因為每個凝血因子Ⅹa分子可能產(chǎn)生1 000個凝血酶分子［15］。低分子肝素鈣對凝血因子Ⅹa的抑制作用強(qiáng)于凝血酶，為口服凝血因子Ⅹa抑制劑有效預(yù)防MHV血栓形成方面提供了理論支持［16］。動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，30只MHV植入模型豬隨機(jī)分為不抗凝組（A組，n＝10）、依諾肝素組（B組，2 mg／kg，皮下注射，每日2次）（n＝10）和利伐沙班組（C組，2 mg／kg，口服，每日2次）（n＝10）。在第30天，動物的平均血栓量A組為760 mg，B組為717 mg，C組為210 mg。提示利伐沙班用于MHV抗凝有效［17］。另有研究也發(fā)現(xiàn)，口服或靜脈注射阿哌沙班在異位主動脈瓣模型豬中抗凝療效與華法林（INR 2.0～3.0）相似，且在阿哌沙班實(shí)驗組未出現(xiàn)出血事件，提示凝血因子Ⅹa抑制劑較華法林更安全［18］。

巴西的1項臨床研究納入7例二尖瓣置換術(shù)患者術(shù)后3個月內(nèi)INR控制不穩(wěn)定，給予15 mg利伐沙班干預(yù)（每日2次）。隨訪3個月發(fā)現(xiàn)，患者均未出現(xiàn)心內(nèi)血栓、可逆性缺血性神經(jīng)功能缺損、缺血性或出血性卒中、死亡等并發(fā)癥［19］。1項前瞻性開放式試點(diǎn)研究納入了10例主動脈MHV置換患者，術(shù)后給予利伐沙班每日20 mg，隨訪180 d，患者均未出現(xiàn)栓塞或出血事件，均未死亡，心臟超聲均未發(fā)現(xiàn)瓣膜血栓形成。證實(shí)利伐沙班對MHV置換術(shù)后抗凝的安全性和有效性［20］。但也有臨床試驗發(fā)現(xiàn)二尖瓣［21］、主動脈瓣［22］MHV置換術(shù)后患者服用利伐沙班出現(xiàn)嚴(yán)重瓣膜血栓的個案報道。丹麥1項關(guān)于阿哌沙班臨床應(yīng)用注冊登記病例的統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在19 709例接受阿哌沙班治療的患者中有611例是MHV置換術(shù)后患者，屬該藥物的超適應(yīng)證用藥，但無相關(guān)用藥安全性和療效的進(jìn)一步報道［23］。凝血因子Ⅹa抑制劑用于MHV置換術(shù)后患者的前景是值得期待的，但有待更大樣本量的前瞻性臨床隨機(jī)對照試驗證實(shí)［11，24］。

3 展望

盡管眾多動物實(shí)驗及臨床試驗均證實(shí)NOACs用于MHV置換抗凝治療的有效性和安全性，但隨著RE-ALIGN試驗的負(fù)面結(jié)果，讓這一領(lǐng)域的研究基本停止。但考慮到NOACs在房顫、深靜脈血栓、關(guān)節(jié)置換等疾病治療中體現(xiàn)出來的優(yōu)勢，單次試驗的不利結(jié)果不應(yīng)阻止進(jìn)一步評估該種治療方法，因此選擇特征性臨床適應(yīng)證患者，如瓣膜置換術(shù)后3個月、所需抗凝強(qiáng)度較低（單主動脈瓣／單二尖瓣置換）［25］、腎功能良好、無高血壓史等，將有助于在這一領(lǐng)域繼續(xù)進(jìn)行有益探索。同時，隨著機(jī)械瓣膜材料的改進(jìn)，其致血栓性降低，可能更適用于NOACs抗凝治療。人種差異帶來的NOACs較華法林更安全的低抗凝強(qiáng)度是否更適用于我國患者，期待進(jìn)一步的多中心臨床試驗證實(shí)。