細(xì)胞因子與糖尿病性視網(wǎng)膜病變的關(guān)系及中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

邊 云 田風(fēng)勝

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌三科，河北 滄州 061001)

糖尿病性視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)的慢性微血管并發(fā)癥，也是目前致盲性眼病發(fā)生率較高的一種疾病。疾病早期進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)多不明顯，隨著病程的延長(zhǎng)病情逐漸加重，DR患者可出現(xiàn)不同程度的視力改變，甚至失明，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，營(yíng)養(yǎng)狀況的改善，我國(guó)DM患者發(fā)病年齡越來越小。同時(shí)隨著醫(yī)療水平的提高，老年人的預(yù)期壽命延長(zhǎng)，導(dǎo)致DM患者帶病生存時(shí)間延長(zhǎng)，長(zhǎng)期的慢性高血糖狀態(tài)使DR的患病率逐年升高。DM常見分型中，1型DM致盲率為86%，2型DM為33%[1-2]。據(jù)報(bào)道，2015年我國(guó)成人(20～79歲)DM患病人數(shù)以1.09億居全球之首[3]，其中DR患者占12.9%[4]，全球約有3 600萬人因DR失明，2.16億患者視力受到損害[5]，23.3%左右的DR患者最終致盲[6]。早期DR的西醫(yī)治療主要為控制血糖和血壓、改善眼底微循環(huán)和戒煙等方法，隨著疾病的進(jìn)展，單純以上基礎(chǔ)治療效果欠佳。視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、玻璃體切割術(shù)及離子導(dǎo)入等治療手段在臨床上也取得一定的效果。另外，基于細(xì)胞因子作用的玻璃體腔注射雷珠單抗、康柏西普、曲安奈德，通過減少滲出、抑制新生血管形成來延緩疾病的進(jìn)展。腎素—血管緊張素系統(tǒng)抑制劑也被證實(shí)具有延緩非增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(NPDR)進(jìn)展的作用。

DM屬中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，DR歸屬于“消渴目病”，也有將其歸于“視瞻昏渺”“暴盲”等范疇。消渴的中醫(yī)病機(jī)為陰虛熱盛，DR作為消渴變證多由消渴日久，肝腎陰虛，陰虛內(nèi)熱，耗氣傷津，終致機(jī)體氣陰兩虛，氣虛則血行無力，陰虛則脈絡(luò)澀滯，瘀血阻滯，目絡(luò)不暢，發(fā)為視物模糊、視物不清、視物缺損、眼前黑影，甚則目不能視，造成失明。中醫(yī)通過辨證論治，對(duì)DR進(jìn)行辨證分型，確定中醫(yī)治則，根據(jù)君臣佐使的配伍原則開具處方，臨床應(yīng)用效果明顯。中醫(yī)藥治療DR多以補(bǔ)益肝腎、益氣養(yǎng)陰、祛瘀通絡(luò)為主。也有部分醫(yī)家因時(shí)、因地、因人制宜，組方偏重于健脾益氣、補(bǔ)腎活血，同樣收效。部分醫(yī)家運(yùn)用中西醫(yī)結(jié)合治療DR，較單純西醫(yī)治療臨床效果更佳。王鳳等[7]通過搜集文獻(xiàn)、運(yùn)用Meta分析方法，對(duì)比中藥復(fù)方制劑與單純西醫(yī)治療DR的各項(xiàng)指標(biāo)變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純西藥治療相比，中藥治療能明顯改善患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)、內(nèi)皮素(ET)、炎癥指標(biāo)[如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)]、血液流變學(xué)指標(biāo)[全血黏度(高切)、全血黏度(低切)、血漿黏度、纖維蛋白原]、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、臨床療效、眼底情況、視力、中醫(yī)證候。因此，越來越多學(xué)者試圖通過臨床研究及現(xiàn)代藥理研究來揭示中醫(yī)藥治療DR的機(jī)制及途徑。

DR是一個(gè)病理過程相對(duì)復(fù)雜的疾病，多元化的致病因素對(duì)其產(chǎn)生不同程度的影響。眼睛敏感而脆弱，機(jī)體微小的變化也可能對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生損害。而導(dǎo)致DR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，能引起體內(nèi)細(xì)胞因子的表達(dá)平衡失調(diào)，導(dǎo)致視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙，局部炎癥加重，出現(xiàn)出血及滲出，進(jìn)而導(dǎo)致異常血管的生長(zhǎng)，最終出現(xiàn)DR。細(xì)胞因子是機(jī)體受到刺激，部分細(xì)胞接收到信號(hào)后作出相應(yīng)應(yīng)答而分泌的一類物質(zhì)。這類物質(zhì)大多分子量較小，呈可溶性，在體內(nèi)通過一系列的生化反應(yīng)來發(fā)揮其調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、增殖的作用。根據(jù)其主要功能不同可分為：白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子超家族(TNF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β家族(TGF-β)、生長(zhǎng)因子、干擾素(IFN)、趨化因子等。這些細(xì)胞因子或多或少、或早或晚均參與了DR進(jìn)展?，F(xiàn)將細(xì)胞因子在DR發(fā)病中的作用機(jī)制及中藥調(diào)節(jié)DR細(xì)胞因子的研究進(jìn)展綜述如下。

1 IL與DR

IL是一類來源廣泛、作用廣泛的細(xì)胞因子，也是臨床及實(shí)驗(yàn)研究中最常見的炎癥因子之一，在調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、體液免疫、信息傳遞和炎性反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。研究資料顯示其家族中IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12及IL-18均參與了早期DR的發(fā)展。已知炎性反應(yīng)貫穿整個(gè)DR的始終，在炎癥刺激下此類細(xì)胞因子的表達(dá)增加，從而影響了DR的進(jìn)展[8-10]。例如IL-6是多功能細(xì)胞因子，可作為DR的主要介質(zhì)，誘導(dǎo)VEGF表達(dá)，促進(jìn)眼底異常新生血管的形成,改變視網(wǎng)膜微血管的滲透性，并能通過改變內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)來增加細(xì)胞通透性，與DR的嚴(yán)重程度表現(xiàn)出明顯的一致性[11]。IL-6與VEGF在整個(gè)病變過程中相互作用，相互影響，共同造成視網(wǎng)膜微血管閉塞，異常的新生血管形成，加劇DR的發(fā)展。IL-8也能夠促進(jìn)新生血管的形成。目前發(fā)現(xiàn)DR患者的玻璃體中IL-8水平明顯高于正常人，而且其含量與VEGF水平呈相關(guān)性，因此臨床上常通過監(jiān)測(cè)IL-8來反映抗VEGF治療的效果[8]。

張?jiān)频萚12]將177例2型DM患者按照DR發(fā)生情況分為DM組、DR組，另在健康人群中隨機(jī)選取80例設(shè)立對(duì)照組，各組受試者入組后空腹采血，分別檢測(cè)血清hs-CRP、VEGF、IL-8水平，結(jié)果顯示，隨著患者由DM向DR進(jìn)展，其體內(nèi)IL-8水平也相應(yīng)的升高。IL還可通過與其他細(xì)胞因子相互作用參與DR的發(fā)展。王立新等[13]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)DM大鼠分別給予低、中、高劑量的復(fù)榮通脈膠囊(藥物組成：水蛭、地龍、全蝎、黃芪、當(dāng)歸、玄參、葛根、穿山龍、首烏藤、川牛膝、甘草等)，治療8周后，摘取視網(wǎng)膜組織檢測(cè)IL-1β的表達(dá)。結(jié)果：復(fù)榮通脈膠囊能夠下調(diào)DM大鼠視網(wǎng)膜組織炎癥因子IL-1β水平，抑制炎癥，保護(hù)視網(wǎng)膜。孫其偉等[14]通過實(shí)驗(yàn)探討冬連膠囊(藥物組成：麥門冬多糖、黃連生物堿)治療DR的作用機(jī)制，結(jié)果顯示，冬連膠囊可以降低DM大鼠血清中IL-6含量，減輕視網(wǎng)膜炎癥。

2 TNF與DR

TNF是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷力很強(qiáng)的活性因子，具有多種細(xì)胞炎性作用，參與人體的免疫和炎癥過程。最早于1975年由Carswell提取出來，根據(jù)其細(xì)胞來源和分子結(jié)構(gòu),被分為α和β 2個(gè)分型[15]。近年臨床研究發(fā)現(xiàn),TNF-α在多種疾病中表達(dá)失衡，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，包括DR。視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞中低濃度的TNF-α具有強(qiáng)大的促有絲分裂作用,同時(shí)TNF-α也能夠斷開RPE細(xì)胞間的緊密連接,從而引發(fā)一系列的病理過程。TNF-α在眼底主要大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面，能夠引起IL-1和IL-6的釋放，IL-1和IL-6又可導(dǎo)致組織細(xì)胞對(duì)TNF-α的敏感性增強(qiáng)，因此IL-1、IL-6和TNF-α共同參與促進(jìn)新生血管和纖維組織的形成，導(dǎo)致增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變(PDR)的發(fā)生。另有研究表明,血清中TNF-α水平可間接反映PDR的預(yù)后，TNF-α水平越高預(yù)后越差[16],因此監(jiān)測(cè)TNF-α水平的變化可作為DR的一個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)。目前部分研究DR的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已將TNF-α作為評(píng)判藥物治療效果的一個(gè)有力證據(jù)。

王立新等[13]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)榮通脈膠囊(藥物組成：水蛭、地龍、全蝎、黃芪、當(dāng)歸、玄參、葛根、穿山龍、首烏藤、牛膝、甘草)能下調(diào)DM大鼠視網(wǎng)膜組織炎癥因子TNF-α的表達(dá)。臨床上應(yīng)用冬連膠囊治療早期DR患者有較好療效，孫其偉等[14]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，冬連膠囊可以降低DM大鼠血清中TNF-α含量，提示冬連膠囊延緩DR進(jìn)展可能通過降低TNF-α來發(fā)揮作用。付婷婷等[17]通過對(duì)62例DR患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合前列地爾注射液治療早期DR較單純前列地爾組臨床療效更加顯著，可以顯著改善患者血清TNF-α含量，同時(shí)患者眼底出血斑面積及血管瘤體積縮小，黃斑厚度降低，視野灰度值明顯好轉(zhuǎn)。

3 TGF-β與DR

TGF-β是由2條完全相同的多肽鏈通過二硫鍵相連組成，在人體內(nèi)存在3種亞型：β1、β2、β3。一般情況下人體內(nèi)產(chǎn)生的TGF-β無生物活性,當(dāng)其被血漿酶和組織蛋白酶的激活后，就具有了生物活性，在炎癥過程、組織損傷修復(fù)及纖維化中發(fā)揮重要作用，具有雙向調(diào)節(jié)的特點(diǎn)。正常情況下，TGF-β能夠抑制RPE細(xì)胞的增殖。在DR的初始階段，眼底周細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致總體數(shù)目減少,分泌的TGF-β減少，其抑制RPE細(xì)胞增殖的作用大大減弱,促進(jìn)了視網(wǎng)膜微血管瘤和內(nèi)皮細(xì)胞增殖的發(fā)生。病理狀態(tài)下，TGF-β對(duì)RPE細(xì)胞起到一定的促增殖作用，繼而細(xì)胞移行，新生的異常血管形成，加速疾病進(jìn)展。

黃淑偉等[18]采用羥苯磺酸鈣聯(lián)合參麥注射液離子導(dǎo)入干預(yù)DR患者，能有效降低患者血清TGF-β1、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF-1)、VEGF及同型半胱氨酸(Hcy)水平，從而減輕了視網(wǎng)膜炎性反應(yīng)，延緩了纖維化的速度及病情發(fā)展。馬殿偉等[19]應(yīng)用補(bǔ)腎活血中藥(藥物組成：生地黃、丹參)干預(yù)體外培養(yǎng)的視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)補(bǔ)腎活血中藥對(duì)高糖和TGF-β2異常表達(dá)同時(shí)存在的條件下，能提高視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，增強(qiáng)細(xì)胞活力。

4 生長(zhǎng)因子與DR

4.1 VEGF VEGF是生長(zhǎng)因子族譜中至關(guān)重要的一員，具有強(qiáng)效的促有絲分裂作用，能促細(xì)胞分化、移行，導(dǎo)致內(nèi)皮增生、新生血管形成，并可使RPE細(xì)胞增生、血管通透性發(fā)生改變。VEGF在DR發(fā)病過程中的重要作用已經(jīng)得到醫(yī)學(xué)界普遍的認(rèn)可。生理情況下，VEGF保持在較低水平，對(duì)眼底血管起到保護(hù)作用。病理狀態(tài)下，VEGF水平明顯升高，并誘導(dǎo)眼部異常血管增生、細(xì)胞凋亡，而新生的血管通透性增強(qiáng)，容易出現(xiàn)眼底多發(fā)病灶，包括黃白色滲出，以及點(diǎn)、片狀出血和黃斑區(qū)水腫，最終導(dǎo)致DR的進(jìn)展。

徐寒松等[20]臨床研究結(jié)果顯示，通脈糖眼明膠囊(藥物組成：黃芪、生地黃、女貞子、三七、青葙子)能明顯降低DR患者血清VEGF水平，推測(cè)通脈糖眼明膠囊可能通過降低血清VEGF的水平起到保護(hù)視網(wǎng)膜的作用。苑維等[21]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，早期干預(yù)性給予益氣活血方(藥物組成：丹參、三七、降香)可通過降低VEGF的表達(dá)來延緩DR的進(jìn)展。張錚[22]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察苦參堿對(duì)DR大鼠眼底細(xì)胞增生及VEGF表達(dá)的影響,結(jié)果顯示，苦參堿可通過調(diào)節(jié)VEGF、促血管生成素1的表達(dá)，提高血清超氧化物歧化酶1的表達(dá)，減少丙二醛、CRP等的含量，改善DR大鼠眼底損傷，抑制細(xì)胞增生。李琴[23]將60例DR患者隨機(jī)分為2組，常規(guī)組30例予羥苯磺酸鈣口服，治療組30例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予復(fù)方血栓通膠囊口服。結(jié)果：治療后2組血管瘤、出血斑情況得到控制，視野灰度值、黃斑厚度及VEGF水平均得到改善(P<0.05)，且治療組改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。彭俊等[24]以雙丹明目膠囊(由女貞子、墨旱蓮、山茱萸、山藥、茯苓、澤瀉、牡丹皮、丹參、三七、蓽茇、牛膝組成)灌胃干預(yù)DM大鼠，觀察對(duì)視網(wǎng)膜組織VEGF-a、VEGF-b、VEGF-c及其受體胎肝激酶1(Flk-1)表達(dá)水平的影響，結(jié)果雙丹明目膠囊能明顯降低DM大鼠視網(wǎng)膜組織VEGF表達(dá)水平，同時(shí)降低Flk-1的表達(dá)水平，從而發(fā)揮其治療DR的作用。另有部分醫(yī)家對(duì)中藥成分治療DR進(jìn)行了研究，從單藥成分角度來證實(shí)中藥治療的有效性及安全性。

4.2 IGF-1 IGF-1是由70個(gè)氨基酸構(gòu)成的多肽物質(zhì)，其生物活性需要與受體結(jié)合后才能發(fā)揮作用。正常人群中IGF-1以一定濃度存在于人體眼組織內(nèi)，用以維持正常發(fā)育及功能。而DM患者長(zhǎng)期處于高血糖的內(nèi)環(huán)境中，血—視網(wǎng)膜屏障受到損壞，IGF-1表達(dá)增加，使視網(wǎng)膜毛細(xì)血管壁通透性增加，其與周細(xì)胞上的IGF-1受體聯(lián)結(jié)后，促使Ca2+向細(xì)胞內(nèi)流入，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量異常增多，最終導(dǎo)致周細(xì)胞死亡。同時(shí)，IGF-1還可以影響前體細(xì)胞，使DNA合成增多，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂變多，最終加速細(xì)胞凋亡。另一方面，IGF-1通過激活VEGF，使其生物活性升高，眼底異常新生血管增多。因此，IGF-1可以通過以上多種途徑影響DR的進(jìn)展。

朱慧明等[25]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，芪黃明目膠囊可以降低DM小鼠視網(wǎng)膜組織VEGF、TGF-β、IGF-1水平，延緩DR的發(fā)展，提示了其可能的作用途徑。馬莉等[26]通過實(shí)驗(yàn)探討復(fù)方丹參明目(藥物組成：丹參、當(dāng)歸、黃芪、川芎、吳茱萸、知母、麥冬、甘草)對(duì)DM大鼠視網(wǎng)膜的影響，結(jié)果顯示復(fù)方丹參明目能抑制血清促血管生成因子IGF-1水平。喻巍等[27]臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療早期DR取得較好療效，能夠降低患者眼底出血，減少微血管瘤數(shù)量，改善視野灰度值，減輕黃斑水腫，降低血清VEGF、IGF-1水平，并能改善眼底的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，改善微循環(huán)。裴瑞等[28]研究證明，復(fù)方血栓通膠囊聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR，可以改善患者眼底情況，降低血清hs-CRP、VEGF和IGF-1水平，延緩異常新生血管的形成。趙智華等[29]采用芪明顆粒聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療NPDR患者50例，并與單純羥苯磺酸鈣治療50例對(duì)照，觀察對(duì)血清VEGF、IGF-1水平的影響。結(jié)果：治療后治療組血清VEGF、IGF-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)。提示芪明顆粒能夠抑制視網(wǎng)膜內(nèi)新生血管形成。吳學(xué)志[30]采用羥苯磺酸鈣、血栓通聯(lián)合丹紅化瘀口服液治療DR患者38例，并與單純羥苯磺酸鈣治療38例對(duì)照。結(jié)果：治療后治療組血清hs-CRP、VEGF及IGF-1水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。提示血栓通聯(lián)合丹紅化瘀口服液治療DR有效。

4.3 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF) bFGF具有強(qiáng)效的促進(jìn)新生血管形成的作用，廣泛存在于人體的眼部組織如眼肌、睫狀體、視網(wǎng)膜等結(jié)構(gòu)中，并通過對(duì)內(nèi)皮、RPE細(xì)胞、胞外基質(zhì)、基膜、新生血管的作用影響DR的發(fā)展[31]。bFGF可以通過直接和間接方式上調(diào)組織內(nèi)VEGF水平，VEGF含量升高后進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，新生血管形成。

朱慧明等[32]臨床研究顯示，丹紅化瘀口服液可以降低DR患者血清VEGF、bFGF水平，同時(shí)可以改善血液循環(huán)，起到緩解DR進(jìn)展的作用。馬莉等[26]實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果顯示，復(fù)方丹參明目可改善DR大鼠的眼底狀況，并能降低血清bFGF水平。陳鈺[33]將58例DR脾虛氣弱證患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組29例采用激光治療；治療組29例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上采用健脾益氣中藥治療，藥物組成：人參、白術(shù)、茯苓、山藥、蒼術(shù)、蓮子肉、薏苡仁、桔梗、甘草、澤瀉、白扁豆。結(jié)果：治療后治療組血清bFGF水平低于對(duì)照組(P<0.05)；且治療組視力、眼底情況(出血、滲出和黃斑水腫)、熒光素眼底血管造影術(shù)(FFA)檢查結(jié)果改善均優(yōu)于對(duì)照組。提示健脾益氣法聯(lián)合激光治療能更好的改善DR患者癥狀、眼底病變情況及細(xì)胞因子水平，延緩疾病的進(jìn)展。

4.4 血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF) PDGF是一種糖蛋白化合物生長(zhǎng)因子，在體內(nèi)由2條多肽鏈聚合而成，具有促分裂和增殖的作用。PDGF能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及單核細(xì)胞增殖，還能對(duì)上皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，以及包括間質(zhì)組織起源細(xì)胞在內(nèi)的諸多細(xì)胞起到趨化和促有絲分裂的作用。PDGF與受體結(jié)合后發(fā)揮刺激RPE細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞的分裂和增殖，以及收縮血管等生物學(xué)效應(yīng)，參與了DR的發(fā)展。

王立新等[34]研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)榮通脈膠囊能夠下調(diào)DM大鼠視網(wǎng)膜組織PDGF的表達(dá)，保護(hù)視網(wǎng)膜。張帥[35]采用紅花黃色素腹腔注射干預(yù)DM大鼠，檢測(cè)視網(wǎng)膜組織VEGF、PDGF含量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花黃色素可以降低DM大鼠視網(wǎng)膜組織VEGF及PDGF表達(dá)水平。張花治等[36]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，中藥單藥成分紅芪多糖能降低DM大鼠視網(wǎng)膜組織PDGF-B的表達(dá)水平，減少了新生血管的形成，起到了遏制DR進(jìn)展的作用。

5 IFN與DR

IFN是一類低分子糖蛋白，由病毒侵入機(jī)體后誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生，用以抑制病毒的復(fù)制，因其來源的組織不同及立體結(jié)構(gòu)的差異，可分為α、β、γ 3類。IFN除能干擾病毒的復(fù)制和腫瘤細(xì)胞增殖之外，還可以抑制其他細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，并限制其在體內(nèi)移行，減少新生血管的形成。

羅南萍等[37]通過觀察DR患者血漿VEGF、IFN-γ和一氧化氮(NO)濃度變化，探討它們?cè)贒R發(fā)展過程中所扮演的角色及作用的環(huán)節(jié)，發(fā)現(xiàn)IFN-γ水平與血清VEGF的濃度成明顯的線性關(guān)系，在人體出現(xiàn)早期DR時(shí)，IFN-γ的水平明顯升高，發(fā)揮其拮抗其他因子促細(xì)胞增殖的作用，但隨著疾病的進(jìn)展，在機(jī)體免疫力等因素影響下，IFN-γ對(duì)細(xì)胞增殖的抑制能力明顯降低，致使其拮抗VEGF等因子的作用失衡，繼之IFN-γ水平急轉(zhuǎn)直下，而VEGF水平逆向升高。因此，IFN-γ是DR進(jìn)程中極為重要的因子，隨著其拮抗作用的減弱，必然出現(xiàn)病理上的變化。

6 趨化因子與DR

趨化因子是一類低分子蛋白質(zhì)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)感染灶時(shí)，可以將白細(xì)胞吸引至相應(yīng)部位，在炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。趨化因子參與DR的進(jìn)展，并通過多種機(jī)制發(fā)揮作用。趨化因子能夠趨化炎癥細(xì)胞，上調(diào)細(xì)胞間黏附因子的表達(dá)，破壞細(xì)胞間緊密連接蛋白，有些趨化因子還可以直接募集內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)，促進(jìn)新生血管形成，甚至與VEGF等細(xì)胞因子相互作用[38]，在DR的進(jìn)程中，以上機(jī)制相輔相成，共同參與疾病的發(fā)展。而不同分類的趨化因子與DR的關(guān)系也不同。例如CXC族趨化因子在介導(dǎo)炎癥、激活信號(hào)通路及促進(jìn)新生血管形成等方面起到了至關(guān)重要的作用。SDF-1屬于CXC族趨化因子中的一種，主要趨化白細(xì)胞和造血干細(xì)胞[39]。SDF-1通過誘導(dǎo)白細(xì)胞表達(dá)黏附分子，黏附于視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮，繼而大量的白細(xì)胞集結(jié)于此，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞嚴(yán)重受損，血—視網(wǎng)膜屏障遭到破壞，最終造成患者視網(wǎng)膜局部水腫和視力損害[40]。另有一類炎癥趨化因子同樣重要，即單核細(xì)胞趨化因子-1(MCP-1)，常參與機(jī)體的各種炎性反應(yīng)及不同情況的出血等病理過程，在DR發(fā)病中可以促進(jìn)細(xì)胞增殖。

馬瓏等[41]將74例DR肝腎陰虛證患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組37例予前列地爾注射液靜脈滴注，治療組37例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予養(yǎng)陰明目飲Ⅰ號(hào)方口服，藥物組成：薏苡仁、白芍、黃芪、葛根、枸杞子、女貞子、墨旱蓮、川芎、蒼術(shù)、熟地黃、山茱萸、石斛、銀杏、昆布、陳皮、生地黃、甘草、三七粉。療程2個(gè)月。結(jié)果：治療后治療組血清MCP-1水平低于對(duì)照組(P<0.05)，且治療組血管瘤體積、黃斑厚度、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、視野灰度值及出血面積等改善均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

小 結(jié)DR的發(fā)病過程錯(cuò)綜復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多種細(xì)胞因子均參與其中。臨床單純依靠西醫(yī)治療DR作用有限，常中西醫(yī)聯(lián)合治療，收效明顯，得到臨床醫(yī)生及患者的廣泛認(rèn)可，改善了患者的癥狀，延緩了疾病的進(jìn)展，減少了致盲率。但中藥藥物組成多，有效成分較難判斷，目前基于現(xiàn)代藥理研究，通過臨床工作者的不懈努力，發(fā)現(xiàn)了部分臨床經(jīng)驗(yàn)方的作用機(jī)制，以及對(duì)細(xì)胞因子的影響。但仍有較大的研究空間，如干擾素、集落刺激因子、趨化因子等對(duì)DR的發(fā)展同樣存在一定程度的影響，但目前未見相關(guān)中醫(yī)藥類研究報(bào)道，相信隨著研究的深入、科技的發(fā)展，DR的發(fā)病機(jī)制必將逐步揭示，治療方法也一定更加完善。