熊膽藥用特殊價(jià)值及其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究

韓瑩，孫暉，邱麗萍，靳喆，吳修紅，李杏花，王喜軍*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),國(guó)家中醫(yī)方證代謝組學(xué)研究中心，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.福建歸真堂藥業(yè)股份有限公司，福建 泉州 362100； 3.黑龍江黑寶藥業(yè)股份有限公司，黑龍江 哈爾濱 150040)

熊膽為我國(guó)名貴中藥材，藥用為脊索動(dòng)物門哺乳綱熊科黑熊(SelenaretosthibetanusCuvier)及棕熊(UrsusarctosLinnaeus)的膽囊(膽汁)，被譽(yù)為“藥中黃金”。始載于《藥性論》，記載其“主小兒五疳，殺蟲(chóng)，治惡瘡”，歷代醫(yī)書記載了其涼肝血、瀉肝火、清熱解毒、清肝明目等功效，迄今應(yīng)用千年，療效確切[1]。目前，臨床上主要使用熊膽粉，為黑熊(SelenaretosthibetanusCuvier)經(jīng)膽囊手術(shù)引流膽汁制得干燥品，具有清熱解毒、平肝明目、殺蟲(chóng)止血等功效[2]，屬于國(guó)家衛(wèi)生部批準(zhǔn)的一類新藥，是目前市場(chǎng)上熊膽藥材的唯一來(lái)源[3]；除作為臨床大宗藥材外，據(jù)《中國(guó)熊膽粉市場(chǎng)供需情況與發(fā)展趨勢(shì)研究報(bào)告(2015—2020)》統(tǒng)計(jì)，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)的合法藥品中，含熊膽粉的中藥制劑有243種。早期獲得熊膽的方法為殺熊取膽，隨著人類意識(shí)到珍稀瀕危動(dòng)物保護(hù)的重要性，開(kāi)始引入人工養(yǎng)殖活熊引流取膽汁技術(shù)，來(lái)逐漸實(shí)現(xiàn)熊膽粉的大規(guī)模量產(chǎn)；早期的小作坊式引流取膽對(duì)動(dòng)物的身心帶來(lái)極大傷害；目前成熟的無(wú)管自體造瘺無(wú)痛取膽技術(shù)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)熊膽粉產(chǎn)業(yè)化，而且是符合《華盛頓條約》關(guān)于野生動(dòng)物保護(hù)及商品化的規(guī)定前提下，利用人工繁育子三代以后黑熊來(lái)實(shí)施的。研究表明引流熊膽與天然熊膽主要化學(xué)成分構(gòu)成基本一致[4]，可以作為天然熊膽的替代品，滿足臨床及中成藥工業(yè)的需要。近年來(lái)，動(dòng)物保護(hù)組織開(kāi)始關(guān)注活熊引流取膽的動(dòng)物權(quán)利問(wèn)題，引發(fā)了一場(chǎng)動(dòng)物福利和合理用藥之間的辯論。這一問(wèn)題的關(guān)鍵在于熊膽的藥用價(jià)值，熊膽粉的藥效是否具有不可替代性決定了人工養(yǎng)熊及活體取膽的必要性。國(guó)內(nèi)外學(xué)者及本團(tuán)隊(duì)前期研究表明，熊膽粉在經(jīng)典的保肝、利膽、溶石藥效之外，還具有抗丙型、乙型肝炎病毒，抗肝纖維化，抗腫瘤，保護(hù)心腦血管系統(tǒng)，治療燒燙傷、痔瘡等特殊的藥用價(jià)值。本文評(píng)述了近20年來(lái)熊膽粉的特殊藥效作用及相關(guān)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究，以期為熊膽的合理使用提供參考。

1 藥效作用

熊膽應(yīng)用歷史悠久，漢代到清代有300余部中醫(yī)藥學(xué)典籍記錄了熊膽的功效應(yīng)用，主要以治療肝經(jīng)熱盛、濕熱黃疸、小兒驚癇為主。現(xiàn)代研究表明，熊膽在保肝利膽排石傳統(tǒng)功效上發(fā)揮良好的作用效果，同時(shí)也在解熱鎮(zhèn)痛、明目止痙、心腦血管系統(tǒng)、抗腫瘤、燒傷、痔瘡等方面具有特殊的藥用價(jià)值。

1.1 抗病毒性肝炎作用

丙型肝炎至今無(wú)特效藥和有效疫苗，較之艾滋病威脅更大。本團(tuán)隊(duì)前期研究顯示，熊膽粉體外具有高效的抗丙型肝炎病毒作用，半數(shù)抑菌濃度小于0.2 μg/mL，同期檢測(cè)的豬膽粉半數(shù)抑菌濃度為48.4 μg/mL，雞膽粉、鴨膽粉、牛膽汁及羊膽粉半數(shù)抑菌濃度均大于100 μg/mL，熊膽粉的抑菌強(qiáng)度高于被篩選的所有天然化合物[5-7]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，熊膽粉對(duì)丙型肝炎樹(shù)鼩模型防治具有明顯優(yōu)勢(shì)，可以顯著調(diào)節(jié)丙型肝炎模型樹(shù)鼩體內(nèi)的?；撬峒皝喤；撬岽x，醚脂質(zhì)代謝，甘油磷脂代謝，花生四烯酸酸代謝，色氨酸代謝及初級(jí)膽汁酸代謝途徑的擾動(dòng)，使被擾動(dòng)的內(nèi)源性代謝網(wǎng)絡(luò)顯現(xiàn)出向正常穩(wěn)態(tài)水平回調(diào)的趨勢(shì)，其中熊膽高劑量組回調(diào)趨勢(shì)最為明顯，代謝網(wǎng)絡(luò)與正常大鼠有部分交叉，高劑量組優(yōu)于低劑量組，呈一定的劑量依賴性，提示熊膽粉可以通過(guò)調(diào)節(jié)以膽汁酸代謝為主的機(jī)體多條代謝途徑發(fā)揮防治丙型肝炎的作用[8-9]。

臨床應(yīng)用熊膽膠囊治療病毒性肝炎取得良好效果，治療78例病毒性肝炎4周，總膽紅素復(fù)常率為81%，轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率為76.5%[10]；治療31例急性肝炎，治愈率為90.3%，40例慢性肝炎治愈率為87.5%[11]；治療80例慢性乙型肝炎2個(gè)月，總有效率為93.7%[12]；治療33例高黃疸慢性乙型肝炎患者，可促進(jìn)黃疸消退，改善肝功能，縮短病程[13]；治療148例病毒性肝炎伴有黃疸，總有效率為84.5%，以治療急性肝炎效果優(yōu)于慢性肝炎優(yōu)于活動(dòng)性肝硬變[14]。應(yīng)用錢山熊膽膠囊治療慢性肝炎48例，可以有效改善慢性肝炎的主要癥狀(納差有效率87.5%，乏力有效率93.75%)，顯著降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平；起效迅速，無(wú)明顯毒副反應(yīng)[15]。應(yīng)用熊膽膠囊聯(lián)合丹參治療慢性乙型肝炎難治性黃疸86例，可有效降低患者的平均總膽紅素水平[16]。

1.2 抗肝纖維化作用

正常生理狀態(tài)下，肝星狀細(xì)胞(HSCs)存在于肝臟竇狀隙腔中，對(duì)維生素A存儲(chǔ)起到重要的作用；肝臟損傷時(shí)，HSCs轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài)推進(jìn)肝纖維化進(jìn)程[17]。研究發(fā)現(xiàn)，熊膽能夠下調(diào)HSCs及其表面分子的表達(dá)，調(diào)節(jié)HSCs對(duì)多種細(xì)胞因子的分泌、逆轉(zhuǎn)HSCs對(duì)T細(xì)胞增殖的抑制作用從而促進(jìn)T細(xì)胞增殖[18-19]；可通過(guò)抑制庫(kù)普弗細(xì)胞的增生活化，減少細(xì)胞因子釋放，抑制HSCs激活及轉(zhuǎn)化來(lái)抑制肝纖維化的形成[20]；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，熊膽能在一定程度上延緩原位肝癌進(jìn)程也與抑制HSCs激活和轉(zhuǎn)化相關(guān)[21]。一種熊膽中藥組合物的發(fā)明專利表明，熊膽中藥組合物能降低肝損傷動(dòng)物轉(zhuǎn)氨酶水平，抑制肝細(xì)胞纖維化，具有明顯的保肝護(hù)肝作用，對(duì)肝纖維化、肝硬化等療效顯著[22]。

1.3 抗腫瘤作用

熊膽粉可降低人肝癌細(xì)胞株HpeG2移植裸鼠模型的腫瘤體積和重量，通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤細(xì)胞增殖[23-24]，顯著抑制腫瘤內(nèi)微血管形成[23]，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活化因子3(STAT3)信號(hào)通路關(guān)鍵靶基因及蛋白表達(dá)(Bax，Bcl-2，細(xì)胞周期蛋白，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等)發(fā)揮其抗癌活性[25-26]。有研究表明，熊膽粉抑制小鼠肝癌H22的最佳劑量為200、400、800 mg/kg[27]。經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是目前治療肝臟不能手術(shù)切除惡性腫瘤的主要方法，引起的常見(jiàn)并發(fā)癥為肝臟缺血后損傷，是肝臟腫瘤治療中面臨的棘手問(wèn)題之一。熊膽粉可通過(guò)降低谷草轉(zhuǎn)氨酶及炎癥因子水平，保護(hù)肝功能來(lái)顯著改善原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后綜合征，具有用于防治原發(fā)性肝癌患者術(shù)后綜合征的應(yīng)用前景[28]。熊膽粉聯(lián)合環(huán)磷酰胺能顯著抑制結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移模型小鼠的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，降低單核巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞水平，推斷聯(lián)合用藥通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境，發(fā)揮抗炎進(jìn)而抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用[29]。熊膽粉對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及遷移能力有顯著的抑制作用，表現(xiàn)出潛在的抑制血管生成的活性[30]。熊膽粉可以通過(guò)下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(VEGF-A)的mRNA及蛋白表達(dá)水平，降低VEGF-A表達(dá)來(lái)抑制血管生成，這可能為其抗腫瘤活性的機(jī)制之一[31]。此外，熊膽粉僅對(duì)突變型P53蛋白起作用，而對(duì)野生型P53蛋白無(wú)影響，提示熊膽粉可能在不影響正常細(xì)胞的前提下，選擇性的抑制腫瘤細(xì)胞[32]。

1.4 治療燒燙傷作用

熊膽膠囊外用治療小面積燒燙傷37例，5～7 d全部治愈，效果良好且無(wú)不良反應(yīng)[33]。熊膽提取物治療燒燙傷，7 d后創(chuàng)傷面愈合率達(dá)到82%以上，11 d后創(chuàng)傷愈合率達(dá)到99%，且能明顯改善皮膚損傷后的愈合疤痕[34]。

1.5 抗菌作用

熊膽粉聯(lián)合比拜克浸膏對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌的抗菌作用優(yōu)于革蘭氏陰性菌，能有效抑制金黃色葡萄球菌及肺炎鏈球菌，與臨床常用抗菌藥物不存在交叉耐藥現(xiàn)象[35]；單獨(dú)應(yīng)用熊膽膠囊顯示出較好的體內(nèi)外抑制金黃色葡萄球菌及大腸埃希氏菌作用[36]。

1.6 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用

熊膽粉能顯著降低2,4-二硝基苯酚所致的大鼠體溫升高，對(duì)熱板及醋酸引起的疼痛有明顯的抑制作用[37]；呈劑量依賴性減少IgE誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞外鈣內(nèi)流，同時(shí)通過(guò)抑制NF-κB蛋白表達(dá)，抑制肥大細(xì)胞釋放炎癥細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α，白介素-6)，發(fā)揮抗I型變態(tài)反應(yīng)的作用[38]。利用熊膽膠囊和黃芪沖劑聯(lián)合應(yīng)用治療49例小兒復(fù)發(fā)性腮腺炎，對(duì)患病兒童單獨(dú)治療1個(gè)月，然后進(jìn)行1～3.5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)熊膽膠囊和黃芪沖劑聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低腮腺炎復(fù)發(fā)率，并使恢復(fù)率達(dá)到63%，提示二者聯(lián)合用藥可能是治療兒童復(fù)發(fā)性腮腺炎的一種新的臨床方法[39]。

1.7 鎮(zhèn)咳祛痰作用

利用濃氨水引咳試驗(yàn)及酚紅排泌量試驗(yàn)評(píng)價(jià)熊膽粉鎮(zhèn)咳祛痰效果，結(jié)果顯示熊膽粉能明顯延長(zhǎng)小鼠咳嗽潛伏期，減少3 min內(nèi)咳嗽次數(shù)，增加酚紅排泌量，發(fā)揮鎮(zhèn)咳祛痰作用，作用強(qiáng)度與給藥劑量呈正性相關(guān)[40]。

1.8 抗氧化、抗疲勞作用

熊膽粉能明顯延長(zhǎng)小鼠常壓下耐缺氧時(shí)間，提高小鼠肝臟內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活力并降低丙二醛(MDA)含量；高劑量熊膽粉(2.8 g/kg)還能提高小鼠血清、心臟、腦組織中的SOD、GSH-Px活力并降低MDA含量，提示熊膽粉能提高小鼠常壓下耐缺氧及抗氧化能力，作用效果與給藥劑量及在體內(nèi)的血藥濃度有關(guān)[41]。熊膽粉早期干預(yù)可以明顯降低乙醇所致的谷胱甘肽及超氧化物歧化酶的消耗及脂質(zhì)過(guò)氧化，對(duì)肝細(xì)胞氧化損傷具有明顯的保護(hù)作用[42]。熊膽粉能夠提高運(yùn)動(dòng)性疲勞大鼠乳酸脫氫酶活力，增加肝糖原、肌糖原含量，使大鼠血乳酸含量降低，運(yùn)動(dòng)耐力大大增強(qiáng)，抗運(yùn)動(dòng)性疲勞效果理想[43]。

1.9 明目作用

臨床應(yīng)用熊膽滴眼液治療結(jié)膜炎患者62例，治療總有效率為96.77%，1～3 d即可治愈單純性結(jié)膜炎患者[44]。應(yīng)用熊膽膠囊治療2例角膜血管翳患者，2個(gè)月后眼紅異物感消失，機(jī)制有待進(jìn)一步探討[45]。

1.10 保護(hù)心血管系統(tǒng)作用

熊膽粉能安全有效地提升阿糖胞苷誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜小鼠的外周血小板、白細(xì)胞及骨髓巨核細(xì)胞計(jì)數(shù)，降低脾臟指數(shù)，治療作用隨劑量升高而提高[46]。熊膽粉及麝香通心滴丸均能降低動(dòng)脈粥樣硬化小鼠動(dòng)脈斑塊面積，顯著調(diào)節(jié)模型小鼠血脂、血清炎癥因子及氧化應(yīng)激因子表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，主要的作用機(jī)制與調(diào)控主動(dòng)脈microRNA (miR-126，miR-21，miR-155，miR-20)表達(dá)相關(guān)[47-48]。口服熊膽膠囊治療37例糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)熊膽膠囊能在短期內(nèi)明顯改善糖尿病患者的高黏血癥，同時(shí)能降低血壓及血脂[49]?？诜苣懢刃耐柚委?19例心血管疾病患者，療程2周，顯效138例，有效194例，總有效率79.24%，顯示了熊膽救心丸治療心血管疾病的顯著療效[50]。

1.11 保護(hù)腦損傷作用

注射用熊膽粉可明顯抑制大鼠體內(nèi)外血栓形成，通過(guò)改善血液流變學(xué)指標(biāo)，降低血液黏度及血小板黏附性來(lái)改善血栓性缺血腦組織病變程度；同時(shí)通過(guò)降低損傷腦組織中丙二醛水平，提高超氧化物歧化酶活性，緩解腦缺血神經(jīng)病學(xué)癥狀，減少腦梗塞面積，發(fā)揮腦缺血保護(hù)作用[51-52]。在腦缺血損傷早期應(yīng)用熊膽粉可促進(jìn)神經(jīng)功能障礙恢復(fù)，減輕腦組織病理?yè)p害，其機(jī)制可能與熊膽粉調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡線粒體途徑中關(guān)鍵蛋白細(xì)胞色素C，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9表達(dá)水平及B細(xì)胞淋巴瘤白血病-2(Bcl-2)，細(xì)胞淋巴瘤白血病-2相關(guān)X蛋白(Bax)基因表達(dá)水平有關(guān)[53-55]。

1.12 抗脂肪肝作用

熊膽粉、復(fù)方熊膽茵陳顆粒、復(fù)方熊膽粉配合枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊可以主要通過(guò)改善甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等血脂指標(biāo)及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶等肝功能相關(guān)指標(biāo)發(fā)揮抗脂肪肝作用[56-58]。一種熊膽提取物的專利發(fā)明能夠有效地降低高脂飲食脂肪肝大鼠及酒精性脂肪肝小鼠肝臟甘油三酯及膽固醇的含量[59]；另一種熊膽粉藥物組合物發(fā)明專利，可以顯著改善肝細(xì)胞脂肪變性及肝內(nèi)脂類的聚集，具有良好的保肝降酶降脂活性，臨床應(yīng)用該組合物治療40例非酒精性脂肪肝患者，總有效率85%[60]，提示熊膽在治療脂肪肝方面具有良好的應(yīng)用前景。

1.13 利膽溶石作用

熊膽膠囊聯(lián)合西藥治療60例急性膽囊炎患者，能顯著降低膽囊炎患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞指數(shù)，同時(shí)顯著降低總膽紅素，直接膽紅素及間接膽紅素水平，臨床治療總有效率91.76%[61]。應(yīng)用黑寶熊膽膠囊治療膽囊炎膽結(jié)石患者214例，總有效率為91.12%，治療膽囊結(jié)石有效率為88.34%，治療膽囊炎有效率為96.35%[62]。應(yīng)用熊膽粉聯(lián)合思美泰治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥80例，能顯著降低患者轉(zhuǎn)氨酶、肝膽酸及膽汁酸水平，提高圍生兒生存質(zhì)量[63]。

膽石癥是臨床常見(jiàn)疾病，可分為膽固醇結(jié)石、膽色素結(jié)石和混合性結(jié)石。熊膽粉能顯著降低家兔膽汁中游離膽固醇含量，增加總膽汁酸含量，從而降低家兔食餌性膽固醇膽結(jié)石的發(fā)生率，機(jī)制可能與其調(diào)整膽汁成分比例，維持膽固醇及總膽汁酸的正常代謝有關(guān)[64]。金熊膽膠囊能明顯減少結(jié)石重量，通過(guò)顯著降低成石動(dòng)物的總膽紅素，游離膽紅素及鈣離子濃度來(lái)有效抑制結(jié)石形成，同時(shí)能促進(jìn)膽汁分泌發(fā)揮利膽作用[65]。

1.14 治療痔瘡作用

應(yīng)用熊膽痔瘡霜治療70例痔瘡患者，治療內(nèi)痔總有效率為96.97%，外痔總有效率為94.44%，混合痔總有效率為97.74%[66]；進(jìn)一步應(yīng)用研制的復(fù)方熊膽痔瘡霜治療97例痔瘡患者，治療內(nèi)痔總有效率為97.78%，外痔總有效率為95.83%，混合痔總有效率為96.43%[67]，二種藥物均具有療程短、療效高、安全可靠、無(wú)依賴性等特點(diǎn)。外敷熊膽消痔靈對(duì)121例混合痔術(shù)后患者的治愈率為94.2%，可有效降低術(shù)后首次排便換藥后疼痛感及疼痛持續(xù)時(shí)間，減少術(shù)后并發(fā)癥術(shù)后出血、水腫等的發(fā)生，顯示了熊膽消痔靈在促進(jìn)術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)及防治混合痔術(shù)后并發(fā)癥方面的確切療效[68]。

1.15 其他作用

應(yīng)用逍遙散加熊膽膠囊治療36例口腔潰瘍，顯效34例，好轉(zhuǎn)1例，無(wú)效1例，總有效率為97.2%[69]。局部涂擦復(fù)方熊膽軟膏治療75例骨折患者，總有效率為92%，同時(shí)能使骨折腫脹時(shí)間平均縮短2～7 d[70]。

2 藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

熊膽中的主要化學(xué)成分種類包括膽汁酸、膽固醇、氨基酸、膽色素、蛋白質(zhì)多肽和微量金屬元素等[71]。膽汁酸類為熊膽中含量最高成分，非膽汁酸類成分盡管含量相對(duì)較少，卻有不可忽視的藥理作用[72-73]。本團(tuán)隊(duì)前期研究顯示，熊膽粉具有極強(qiáng)的體內(nèi)外抗丙型肝炎病毒作用，發(fā)揮這種優(yōu)勢(shì)作用的卻并非傳統(tǒng)意義上認(rèn)為的膽汁酸類成分，而是去除熊去氧膽酸等膽汁酸類小分子成分后，獲得的大分子蛋白類。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，熊膽粉中除掉熊去氧膽酸等小分子膽酸類成分后的大分子蛋白類成分抗丙型肝炎病毒復(fù)制率可以達(dá)到98.8%，顯著高于熊膽中主要膽汁酸類成分；8種熊膽中主要膽酸類小分子成分的抑菌率分別為：?；切苋パ跄懰?5.3%，牛磺鵝去氧膽酸8.9%，?；悄懰?1.8%，?；?3-脫氫鵝去氧膽酸14.5%，?；?7-脫氫鵝去氧膽酸14.5%，牛磺鵝去氧膽酸-7-硫酸鹽5.1%，牛磺熊去氧膽酸-7-硫酸鹽6.4%，熊去氧膽酸24.8%。其中?；切苋パ跄懰岷团；蛆Z去氧膽酸是熊膽中膽汁酸的主要成分，含量達(dá)到90%以上[5-7]?？贡透窝讟?shù)鼩實(shí)驗(yàn)顯示，發(fā)揮熊膽粉防治丙型肝炎作用的藥效成分為11種大分子蛋白，分別為假定蛋白PANDA_008194，假設(shè)蛋白PANDA_021900，血紅蛋白δ鏈，免疫球蛋白α重鏈，血清白蛋白樣亞型1，載脂蛋白A-I樣，免疫球蛋白γ重鏈，假設(shè)蛋白PANDA_007940，假設(shè)蛋白PANDA_018506，免疫球蛋白重鏈，假設(shè)蛋白PANDA_012964，表明熊膽粉發(fā)揮體內(nèi)外防治丙型肝炎病毒作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)為除去膽汁酸等小分子成分的大分子熊膽蛋白類成分[74-76]。

目前對(duì)膽汁酸的研究集中關(guān)注熊去氧膽酸、?；切苋パ跄懰帷ⅨZ去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、膽酸和去氧膽酸等成分，其中熊去氧膽酸被認(rèn)為是熊膽中的特征性成分，而膽汁酸成分主要以?；墙Y(jié)合型狀態(tài)存在[77-78]。研究表明，蒙藥熊膽可以提高血小板計(jì)數(shù)及血小板生成素水平、上調(diào)血小板顆粒膜糖蛋白-140表達(dá)，降低血清5-羥色胺、血管緊張素Ⅱ及VEGF水平，縮短凝血時(shí)間及增加纖維蛋白原含量發(fā)揮促凝止血作用，其主要成分熊去氧膽酸及牛黃熊去氧膽酸的作用效果與熊膽基本相似，提示蒙藥熊膽治療胃潰瘍出血的主要藥效成分為熊去氧膽酸及?；切苋パ跄懰醄79-80]。

3 結(jié)語(yǔ)

熊膽作為中國(guó)傳統(tǒng)四大名貴動(dòng)物藥材之首，從古至今沿用幾千年，在抑菌、解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、祛痰鎮(zhèn)咳、抗氧化、抗疲勞、明目、保護(hù)心腦血管系統(tǒng)、抗脂肪肝、抗肝纖維化、抗肝炎、利膽溶石、抗腫瘤、治療燒燙傷及痔瘡等方面顯示出良好的藥效活性，尤其是其抗丙型肝炎、乙型肝炎及抗腫瘤等獨(dú)特的藥用價(jià)值，是熊去氧膽酸等膽汁酸類成分不可替代的。以往有關(guān)熊膽藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究主要集中在普遍認(rèn)為的活性成分膽汁酸類，這與熊膽中膽汁酸類成分含量最高有關(guān)。然而，在除去熊去氧膽酸等膽酸類小分子成分獲得的大分子蛋白類成分表現(xiàn)出極強(qiáng)的抗丙型肝炎病毒作用。熊膽的未來(lái)研究中，應(yīng)更加全面的關(guān)注所有化學(xué)物質(zhì)，并發(fā)掘相關(guān)藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，是值得進(jìn)一步研究探討的問(wèn)題。