右美托咪定對機(jī)械通氣患者臟器功能的保護(hù)作用

王琨，李海紅，鄭長偉，陳玲，崔輪盟 綜述 謝鳳杰 審校

牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，黑龍江 牡丹江 157000

機(jī)械通氣是重癥加強(qiáng)護(hù)理病房(intensive care unit，ICU)中為危重患者提供的最為有效的呼吸支持手段，但易使患者躁動，產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，引發(fā)呼吸及循環(huán)功能障礙，增加機(jī)體耗氧量，加重臟器負(fù)擔(dān)[1]。因此，鎮(zhèn)靜常作為ICU機(jī)械通氣患者的基礎(chǔ)性治療，但如長時間鎮(zhèn)靜不足或鎮(zhèn)靜過度均可能會延長機(jī)械通氣時間，出現(xiàn)ICU相關(guān)性臟器功能障礙，增加治療風(fēng)險，不利于改善預(yù)后[2]。選用安全、有效的鎮(zhèn)靜類藥物對ICU機(jī)械通氣患者尤為重要，常用的鎮(zhèn)靜類藥物主要包括咪達(dá)唑侖、丙泊酚以及右美托咪定(dexmedetomidine，DEX)等。其中，DEX在2013年美國鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和譫妄治療指南[3]以及2018版中國成人ICU鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南[4]中，被推薦為ICU 機(jī)械通氣患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的一線用藥。DEX可減少腦血流量，降低腦代謝及耗氧量，具有神經(jīng)保護(hù)作用，在預(yù)防和治療譫妄方面具有一定優(yōu)勢[5-6]；也可通過減少兒茶酚胺的釋放對心肌發(fā)揮保護(hù)作用[7]；使患者處于快速眼動期下的自然睡眠狀態(tài)[8]，對呼吸系統(tǒng)抑制作用小，可保留患者的自主呼吸、嗆咳等能力；減輕機(jī)械通氣時患者的應(yīng)激反應(yīng)，增強(qiáng)患者對氣管導(dǎo)管的耐受力，縮短脫機(jī)拔管的時間[9]，減少ICU住院時間，減少并發(fā)癥的發(fā)生；還可抑制促炎細(xì)胞因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，對慢性阻塞性肺疾病急性加重以及膿毒癥的治療有益，對心、腎、腦、肺等臟器具有保護(hù)作用。綜上所述，DEX用于ICU機(jī)械通氣患者在滿足鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的基礎(chǔ)上，還可抑制炎癥反應(yīng)，治療相關(guān)疾病，保護(hù)臟器功能。本文現(xiàn)就DEX對ICU機(jī)械通氣患者各臟器功能的保護(hù)作用、對各種疾病治療的協(xié)同作用及其機(jī)制加以論述。

1 右美托咪定對疾病治療的協(xié)同作用及機(jī)制

1.1 譫妄 譫妄也稱為急性腦綜合征，是以神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、神經(jīng)炎性以及應(yīng)激等多種機(jī)制導(dǎo)致的以意識障礙為主的一組臨床綜合征。主要表現(xiàn)為意識障礙、行為無章、沒有目的、注意力無法集中，又稱為落日綜合征。ICU機(jī)械通氣患者約有50%發(fā)生精神障礙，其中以譫妄最為常見。譫妄患者無法配合各項(xiàng)治療，可使病情加重，延長住院時間，增加并發(fā)癥發(fā)生率[10]。因此，ICU機(jī)械通氣患者譫妄的控制性治療十分重要。DEX 作為新型、高效、高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑可降低譫妄的發(fā)生率，其機(jī)制主要包括：(1)有效的抑制中樞神經(jīng)突觸前和突觸后去甲腎上腺素的釋放，降低突觸后膜的興奮性，發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，減少譫妄的發(fā)生[11]；(2)使患者保持正常的睡眠-覺醒晝夜節(jié)律，避免因破壞或剝奪睡眠導(dǎo)致的譫妄；(3)激動α2C受體，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，減少阿片類以及其他類鎮(zhèn)痛藥的使用，明顯減少因其他鎮(zhèn)痛藥所引起的譫妄。相關(guān)文獻(xiàn)證實(shí)，DEX 可降低9%的譫妄發(fā)生率，對譫妄具有一定的預(yù)防作用[12]。

1.2 慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD) 慢性阻塞性肺疾病急性加重常因低氧血癥或高碳酸血癥導(dǎo)致呼吸衰竭，患者需行機(jī)械通氣降低肺順應(yīng)性，改善通氣狀態(tài)及氧合。機(jī)械通氣治療過程中，受原有疾病、疼痛、應(yīng)激等因素的影響，患者交感神經(jīng)興奮，易引起人機(jī)對抗，部分患者甚至自行拔管，直接危及生命安全[13]。因此，需要給予AECOPD患者有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛。近年來DEX已被廣泛應(yīng)用于ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛治療。DEX 對AECOPD 患者有益：(1)有助于改善通氣，降低呼吸死腔，提高氧合能力[14]；(2)對肌力影響小，促使患者早期開始肢體功能鍛煉和神經(jīng)肌肉恢復(fù)；(3)抑制胱天蛋白酶3在海馬中的表達(dá)，降低重癥加強(qiáng)護(hù)理病房獲得性衰弱(intensive care unite acquire weakness，ICU-AW)的發(fā)生率[15-16]；(4)對呼吸抑制作用小，常使患者處于易喚醒的睡眠狀態(tài)，當(dāng)需要進(jìn)行體位引流、振動排痰時可喚醒患者主動參與，利于咳嗽排痰，使萎陷的肺泡打開，對肺功能的鍛煉有益，可減少肺部感染發(fā)生率，縮短撤除呼吸機(jī)的時間，減少呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，縮短ICU 住院時間、減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)[17]。

1.3 膿毒癥 膿毒癥是指由感染所引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，以炎癥介質(zhì)的激活和炎癥細(xì)胞釋放大量白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)等炎性因子為主要特征[18]，促炎細(xì)胞因子在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。膿毒癥的病情兇險、病死率高，常常需要進(jìn)行機(jī)械通氣和置入各種導(dǎo)管如有創(chuàng)動脈、中心靜脈等必要操作，為了避免患者在進(jìn)行相關(guān)操作時出現(xiàn)因疼痛刺激、應(yīng)激反應(yīng)對各臟器產(chǎn)生的影響，常給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物作為基礎(chǔ)治療。相關(guān)研究表明，DEX 可抑制膿毒癥患者IL-1、IL-6 和TNF-α等促炎細(xì)胞因子的釋放，減輕膿毒癥對機(jī)體的損傷[19]，機(jī)制主要包括以下四種：(1)激活NF-κB信號通路，增強(qiáng)自噬水平，減少細(xì)胞凋亡，對膿毒癥的治療有益[20]；(2)升高CD4+水平，增加CD4+/CD8+比值，抑制IL-1、IL-6 和TNF-α的釋放，調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)的相對水平[21]；(3)激活α2腎上腺素能受體，改變受體表型，調(diào)控免疫炎癥反應(yīng)，抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生；(4)增強(qiáng)TH2 細(xì)胞功能，抑制TH1 細(xì)胞功能，降低促炎因子水平，升高抗炎因子水平，糾正炎癥反應(yīng)時促炎、抗炎反應(yīng)失衡[22]。據(jù)KIMURA 等[23]報道，DEX 也可促進(jìn)乙酰膽堿釋放，通過膽堿能抗炎通路抑制炎癥因子的釋放，改善膿毒癥患者的預(yù)后。

2 DEX對各臟器的保護(hù)作用及機(jī)制

2.1 DEX對心臟的保護(hù)作用及機(jī)制 (1)抑制交感神經(jīng)活性，減輕患者應(yīng)激反應(yīng)；抑制兒茶酚胺的釋放，維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，減少心肌局部缺血的發(fā)生，進(jìn)一步降低心肌梗死發(fā)生率；(2)誘導(dǎo)一氧化氮產(chǎn)生，激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶，縮小心肌梗死的范圍，改善左心室功能；(3)抑制cTnI和CK-MB的升高，抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-6 和IL-8 的釋放，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子IL-10的釋放，通過抑制炎癥反應(yīng)，對心肌發(fā)揮保護(hù)作用[24]。

2.2 DEX對腎臟的保護(hù)作用及機(jī)制 (1)通過抑制超氧化物歧化酶活性降低ICU 患者急性腎損傷的發(fā)生率；(2)通過抑制交感神經(jīng)的興奮性，降低血漿中精氨酸升壓素的水平，促進(jìn)尿鈉肽的釋放，產(chǎn)生利尿作用，對腎臟產(chǎn)生保護(hù)作用[25]；(3)在保證腎動脈灌注壓的同時，可降低血清胱抑素C(Cys-C)、TNF-α和尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)濃度，通過抗炎、降低交感神經(jīng)興奮性以及抑制腎小血管收縮作用，改善腎臟血流，保護(hù)腎臟[26]；(4)激活α2受體，抑制腎組織中HMGB1的產(chǎn)生，降低腎小管細(xì)胞中TLR4的表達(dá)水平，以減少細(xì)胞死亡，改善缺血后腎小管病變[27]。

2.3 DEX 對腦的保護(hù)作用及機(jī)制 近年來多項(xiàng)研究表明，DEX可通過多種途徑對腦組織發(fā)揮保護(hù)作用，主要包括以下三方面：(1)顯著降低外周血中兒茶酚胺濃度和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平，促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，對神經(jīng)損傷起到保護(hù)作用[28]；(2)降低血清中神經(jīng)特異性烯醇化酶水平，減輕神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損害，使腦組織得到保護(hù)[29]；(3)激活α2腎上腺素受體腺苷環(huán)化酶通路，促進(jìn)生長因子的表達(dá)，抑制一氧化氮(NO)的產(chǎn)生，對腦神經(jīng)發(fā)揮保護(hù)作用[30]。

2.4 DEX 對肺臟的保護(hù)作用及機(jī)制 ICU 機(jī)械通氣患者肺臟功能的保護(hù)尤為重要，DEX 可減輕肺損傷，機(jī)制如下：(1)通過調(diào)節(jié)上調(diào)凋亡蛋白以及下調(diào)抗凋亡蛋白，減少氧化應(yīng)激所誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，減輕肺泡上皮細(xì)胞損傷程度，對肺臟起到保護(hù)作用[31]；(2)DEX 相關(guān)的肺血管收縮可改善通氣血流比值[32]；(3)通過減少慢性阻塞性肺疾病患者無效腔通氣和降低動態(tài)順應(yīng)性來改善氧合，使氧合指數(shù)明顯升高，減少肺部并發(fā)癥[33]；(4)通過抑制促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇的分泌而減弱機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，也是通過抑制Toll樣受體(TLR4)/髓樣分化因子（MyD88）/核因子κB(NF-κB)信號通路來抑制肺的炎癥反應(yīng)[34]。

2.5 DEX 對肝臟的保護(hù)作用及機(jī)制 TNF-α和IL-6 等炎癥因子可引起機(jī)體強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷、器官功能衰竭。近幾年隨著對DEX 的深入研究，多項(xiàng)基礎(chǔ)性研究發(fā)現(xiàn)大劑量的DEX 對大鼠的肝臟具有保護(hù)作用：(1)ZHANG 等[35]及WU 等[36]將DEX 用于膿毒癥肝損傷的大鼠時，發(fā)現(xiàn)DEX 可抑制TLR4/NF-κB 信號傳導(dǎo)通路，減少促炎因子的釋放，增強(qiáng)大鼠肝臟的抗炎能力，對肝臟起到保護(hù)作用；(2)MARHOFER 等[37]在探討DEX 對缺血再灌注肝損傷的影響時發(fā)現(xiàn)DEX 能降低血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、TNF-α、IL-6、IL-1 以及肝臟丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，升高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，主要是通過活化α2腎上腺素受體，減少氧自由基和炎癥因子的釋放對肝臟發(fā)揮保護(hù)作用；(3)SHA等[38]發(fā)現(xiàn)DEX通過調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶(MKP-1)、抑制NF-κB通路和細(xì)胞凋亡來改善大鼠急性應(yīng)激性肝損傷；(4) ZI等[39]證實(shí)DEX 通過下調(diào)TLR4/MyD88/NF-κB 信號通路對膿毒癥性肝損傷發(fā)揮保護(hù)作用。由此表明：DEX對動物肝臟發(fā)揮保護(hù)作用與其能夠抑制炎癥反應(yīng)，降低氧化應(yīng)激水平有關(guān)。崔明珠等[40]證實(shí)了正常劑量范圍內(nèi)的DEX 可通過抑制促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-6 和TNF-α的產(chǎn)生和釋放，抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，對肝臟起到保護(hù)作用；FAYED等[41]研究發(fā)現(xiàn)DEX應(yīng)用于肝切除術(shù)時，能有效抑制氧自由基的形成，減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而改善肝臟功能。關(guān)于DEX對肝臟的保護(hù)作用缺乏臨床證據(jù)的支持，有待進(jìn)一步研究。

3 結(jié)語

綜上所述，DEX 除了具有較好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用外，還對多種疾病的治療具有協(xié)同作用，對臟器具有一定的保護(hù)作用。盡管DEX幾乎完全由肝臟代謝，但肝損傷患者在應(yīng)用正常劑量范圍內(nèi)的DEX時，未見肝臟功能進(jìn)一步惡化?；贒EX對心、腎等臟器發(fā)揮的抗炎保護(hù)作用以及大劑量時對動物肝臟具有的保護(hù)作用的基礎(chǔ)上應(yīng)進(jìn)一步研究，在滿足鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的前提下選取正常劑量范圍內(nèi)不同濃度的DEX 應(yīng)用于肝損傷患者，適時監(jiān)測患者肝功能指標(biāo)，觀察是否對肝臟具有保護(hù)作用。期待在今后不斷的研究與探討中發(fā)現(xiàn)DEX 對肝臟的保護(hù)作用及其機(jī)制，更好、更安全的將DEX應(yīng)用于ICU機(jī)械通氣肝損傷患者，進(jìn)一步改善患者肝臟功能，降低死亡率。