胃蛋白酶原、胃泌素-17和幽門(mén)螺桿菌抗體在早期胃癌篩查中的研究進(jìn)展

黃學(xué) 綜述 劉福健，賈秋紅 審校

廣西醫(yī)科大學(xué)第八附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 貴港 537100

胃癌是我國(guó)第二大常見(jiàn)的癌癥[1]。2015 年，我國(guó)估計(jì)有679 100 人被診斷患有胃癌，最終約有49.8 萬(wàn)人死于胃癌，約占全球發(fā)生胃癌病例和胃癌死亡人數(shù)的一半[2]。胃癌的死亡率比較高主要與其發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期腫瘤有關(guān)，因此，胃癌的早期發(fā)現(xiàn)和治療對(duì)于減少其引起的死亡極其重要[3]。早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的定義為胃癌僅僅局限在黏膜層或黏膜下層，而無(wú)論是否有淋巴結(jié)的局部轉(zhuǎn)移。眾所周知，胃癌的治療效果與其分期相關(guān)，進(jìn)展期胃癌的5年生存率約30%，而早期胃癌的5 年生存率可高達(dá)90%。日韓等發(fā)達(dá)國(guó)家早期胃癌檢出率很高，而我國(guó)的早期胃癌的檢出率平均低于10%，差距較大。因此，只有提高了早期胃癌的檢出率，才能有效的改善胃癌患者的5 年生存率。目前，早期胃癌的檢出主要依靠?jī)?nèi)鏡的發(fā)現(xiàn)及活檢后的組織病理學(xué)。然而胃鏡檢查的“一定風(fēng)險(xiǎn)性、痛苦、昂貴”等缺點(diǎn)導(dǎo)致其很難應(yīng)用在大范圍的胃癌篩查中。近年來(lái)，通過(guò)檢測(cè)血清胃蛋白酶原(pepsinogen，PG)、胃泌素17 (gastrin-17，G-17)、抗幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)抗體(抗Hp 抗體)水平進(jìn)行胃癌初步篩查應(yīng)用得越來(lái)越廣泛。本文就早期胃癌篩查的重要性、胃癌的篩查對(duì)象、PG等在早期胃癌篩查中的研究做一綜述。

1 早期胃癌篩查的重要性及篩查對(duì)象

眾所周知，胃癌的發(fā)生發(fā)展通常是從活動(dòng)性胃炎到萎縮性胃炎、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變，再到腺癌的一個(gè)連續(xù)的過(guò)程[4]，這個(gè)過(guò)程通常經(jīng)歷3～5年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間。多年來(lái)，由于無(wú)痛胃鏡尚未普及、早期胃癌篩查費(fèi)用較高及患者對(duì)胃鏡檢查的恐懼感等原因，我國(guó)對(duì)早期胃癌的篩查多采取門(mén)診癥狀性篩查，即對(duì)有腹部不適、反酸或者消瘦等癥狀的患者進(jìn)行胃鏡等檢查，這導(dǎo)致了許多沒(méi)有腹部癥狀的患者在檢出為胃癌時(shí)均已處于進(jìn)展期。早期胃癌與進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后有巨大的差別，進(jìn)展期胃癌患者即使接受了以外科手術(shù)為主的多種方式的聯(lián)合治療，其5 年生存率仍不超過(guò)30%[5]；而大部分早期胃癌可以通過(guò)內(nèi)鏡下手術(shù)(黏膜切除術(shù)或黏膜下剝離術(shù))獲得根治性切除，其5年生存率超過(guò)90%[6]。因此，胃癌的早期診斷及早期治療是提高患者生存率和降低患者死亡率的主要策略。

日本、韓國(guó)兩國(guó)針對(duì)40 歲以上人群開(kāi)展早期胃癌全民篩查工作已多年，經(jīng)過(guò)篩查，兩國(guó)檢出的早期胃癌比例占全部胃癌的50%以上；而在檢查發(fā)現(xiàn)的早期胃癌患者中，沒(méi)有腹部癥狀的胃癌患者的例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于有腹部癥狀者[7]。早期胃癌在我國(guó)的檢出率平均低于10%，與日韓兩國(guó)的檢出水平有很大差距[8]。至今為止我國(guó)沒(méi)有全國(guó)性的胃癌的篩查方案，早期胃癌的發(fā)現(xiàn)僅依靠機(jī)會(huì)性篩查[2]。目前尚沒(méi)有簡(jiǎn)單有效的篩查方法應(yīng)用于早期胃癌的篩查，而胃鏡等侵入性檢查方法用于胃癌普查又耗費(fèi)大量的人力、財(cái)力。因此，廣泛實(shí)施胃癌危險(xiǎn)人群的篩查，鼓勵(lì)廣大人民積極參與到早期胃癌的篩查，逐步提高早期胃癌的發(fā)現(xiàn)率，最終提高胃癌患者的生存率，才是可能行之有效的辦法。因此，2017 年我國(guó)早期胃癌篩查專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)[9]指出，我國(guó)篩查人群定義為年齡40 歲以上，符合下列任何一項(xiàng)者應(yīng)視為胃癌的高危險(xiǎn)人群，應(yīng)視為胃癌的篩查目標(biāo)：(1)幽門(mén)螺桿菌感染者；(2)胃癌高發(fā)地區(qū)人群；(3)胃癌患者一級(jí)家屬；(4)既往有肥厚性胃炎、慢性萎縮性胃炎、胃潰瘍、手術(shù)后殘胃等胃癌前疾病者；(5)存在胃癌的其他高危因素者(吸煙、重度飲酒、高鹽、腌制飲食等)。

2 血清胃蛋白酶原(PG)與胃癌篩查

PG是胃黏膜特異性功能酶，主要分為PGⅠ與PGⅡ兩個(gè)亞群。PGⅠ主要由胃腺主細(xì)胞及頸黏液細(xì)胞分泌，PGⅡ則主要由全胃腺及近端十二指腸的Brunner腺分泌。正常人體血清中的PGⅠ含量約為PGⅡ含量的6倍。PGⅠ和PGⅡ的改變反映了不同部位胃腺體細(xì)胞的狀態(tài)。當(dāng)胃酸分泌增加時(shí)，血清中的PGⅠ水平升高，反之血清PGⅠ水平則降低，PGⅠ/PGⅡ比值(PGR)的進(jìn)行性下降提示胃黏膜萎縮。PGⅡ升高與胃上皮化生等有關(guān)，其升高提示胃黏膜慢性炎癥。PG受Hp、性別、年齡、體質(zhì)量、抽煙和飲酒習(xí)慣等因素的影響[10]。萎縮性胃炎是胃癌的癌前病變，因此，PG的降低與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)[11]。歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)已經(jīng)提出，PG水平可作為廣泛性萎縮性胃炎的預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。

由于測(cè)定血清PG含量變化以及其比值的方法不需要進(jìn)行內(nèi)鏡檢查，因此反復(fù)檢查對(duì)患者來(lái)說(shuō)更容易接受。與內(nèi)鏡相比，PGⅠ和PGⅡ水平的測(cè)量是一種非侵入性和更為直截了當(dāng)?shù)拇笠?guī)模胃癌篩查手段。日本一項(xiàng)研究提示，單純檢測(cè)血清中的PG 水平對(duì)大范圍居民進(jìn)行胃癌篩查，取得較好的結(jié)果[13]。通過(guò)檢測(cè)血清中PG 水平篩查出胃癌的高危人群，進(jìn)而定期的實(shí)施內(nèi)鏡檢查，對(duì)胃癌的早期發(fā)現(xiàn)非常重要。因此，有的學(xué)者建議可以在日本和我國(guó)等胃癌高發(fā)地區(qū)進(jìn)行血清PG 水平檢測(cè)，以提高早期胃癌的檢出率[14]。PG 用于篩查胃癌的范圍在各國(guó)間有所區(qū)別。比如，日本應(yīng)用PGⅠ≤70 μg/mL且PGⅠ/PGⅡ比值≤3.0作為胃癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)，其診斷廣泛性萎縮性胃炎的敏感性、特異性分別是80%、70%[15]。在我國(guó)把PGI≤70 μg/L 并且PGR≤3.0視為萎縮性胃炎的篩查標(biāo)準(zhǔn)，而將PGI≤70 μg/L 并且PGR≤7.0 視為胃癌高發(fā)地區(qū)的胃癌篩查標(biāo)準(zhǔn)[16]。

雖然血清PG檢測(cè)是目前識(shí)別癌前疾病(尤其萎縮性胃炎患者)很有效的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法[17]，然而，一項(xiàng)Meta 分析指出，單純檢測(cè)血清PG 水平在胃癌篩查里只表現(xiàn)出適度的診斷率[18]。而且，單純血清PG檢測(cè)在胃癌篩查中的一個(gè)爭(zhēng)議性和最重要的缺點(diǎn)是血清PG處于正常值時(shí)胃癌仍然可以發(fā)生發(fā)展，尤其是在彌漫性胃癌中。以上觀點(diǎn)表明，單用血清胃蛋白原方法進(jìn)行大規(guī)模胃癌篩查存在缺陷，可能會(huì)導(dǎo)致漏診不少胃癌患者。

3 胃泌素-17(G-17)與胃癌篩查

胃泌素主要是由胃內(nèi)胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生，胃內(nèi)胃酸的分泌主要受其調(diào)控。血液中的胃泌素90%以上是G-17 和G-34，并且80%～90%的G-17 具有生物活性。胃泌素的主要功能是促進(jìn)胃黏膜生長(zhǎng)、向胃中分泌鹽酸和調(diào)節(jié)胃腸功能。血清G-17 水平由胃竇G 細(xì)胞數(shù)量和胃內(nèi)酸度調(diào)控。不同部位的萎縮性胃炎可能導(dǎo)致G-17 的降低、正常或增加[19]。而胃癌患者中G-17 的高低與胃癌的部位、類(lèi)型及病變范圍有關(guān)，其中胃體部胃癌、賁門(mén)/胃底部胃癌的G-17 水平相對(duì)更高[20]。G-17的水平還可以受到許多因素的影響，比如晝夜周期性波動(dòng)、飲食等[21]。

G-17 用于胃癌篩查的標(biāo)準(zhǔn)范圍在多項(xiàng)研究中各不相同。ROLLAN 等[22]指出G-17＞13.3 pmol/L 診斷萎縮性胃炎的靈敏度和特異度分別是56%～78%、91%～100%。而王雪華等[23]對(duì)133份標(biāo)本的檢驗(yàn)指出G-17檢驗(yàn)萎縮性胃炎的最佳界限值是G-17＞6 pmol/L，其靈敏度和特異度分別為65.9%和63.8%。SUN 等[24]指出，當(dāng)G-17診斷胃癌的界限值為10.7 pmol/L時(shí)，其敏感度、特異度分別為50%、83%；研究并提示在249 例胃癌中，69.1%的G-17＞3 pmol/L。有文獻(xiàn)報(bào)道，胃泌素可能介導(dǎo)胃Hp 感染的致癌作用[25]。KANG 等[26]檢驗(yàn)胃癌患者的胃泌素發(fā)現(xiàn)，患者G-17 水平升高最終可以作為胃癌發(fā)生的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4 幽門(mén)螺桿菌與胃癌篩查

胃黏膜進(jìn)展為胃癌前，通常需要經(jīng)歷活動(dòng)性胃炎、萎縮、腸上皮化生、上皮內(nèi)瘤變等變化，進(jìn)而才發(fā)展為胃癌。其中，Hp在胃黏膜上定植并引起一系列炎癥反應(yīng)，被認(rèn)為是引起萎縮性胃炎的重要原因[27]。幽門(mén)螺桿菌引起的萎縮性胃炎通常始于胃竇，經(jīng)小彎側(cè)向賁門(mén)延伸，導(dǎo)致胃分泌功能隨著胃底腺黏膜面積的縮小而降低。由于萎縮性胃炎通常是發(fā)生在多個(gè)部位，尤其是在萎縮早期，因此單純根據(jù)少數(shù)內(nèi)鏡活檢標(biāo)本準(zhǔn)確判斷萎縮性胃炎程度是非常困難的。研究已經(jīng)證明Hp感染是胃癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因子和主要病因[28]。亦有多項(xiàng)研究證據(jù)顯示，胃癌幾乎從不發(fā)生在沒(méi)有Hp感染的情況下。UEMURAN等[29]在10年的時(shí)間里對(duì)1 526例進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，在所有感染Hp 的患者中，其中有5%檢查發(fā)現(xiàn)了胃癌，而沒(méi)有Hp感染的人中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)胃癌。另一研究也支持這個(gè)結(jié)果[30]。文獻(xiàn)指出，估計(jì)有89%的非賁門(mén)部胃癌可歸結(jié)于Hp的感染[31]。因此，檢測(cè)血清抗幽門(mén)螺桿菌免疫球蛋白G(IgG)抗體，對(duì)萎縮性胃炎和胃癌進(jìn)行篩查，對(duì)臨床評(píng)估和干預(yù)胃癌有很重要的意義[32]。

此外，即使胃內(nèi)沒(méi)有萎縮的情況下，幽門(mén)螺桿菌感染所致的胃內(nèi)活動(dòng)性炎癥者患有胃癌的風(fēng)險(xiǎn)依然很大。一項(xiàng)集中于幽門(mén)螺桿菌患者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)(沒(méi)有萎縮性胃炎情況下)的研究清楚地表明，活動(dòng)性胃炎者患胃癌尤其是彌漫性胃癌的風(fēng)險(xiǎn)性依然很高[33]。因此，沒(méi)有萎縮性胃炎的Hp 感染者也應(yīng)被認(rèn)為是患有胃癌的中度危險(xiǎn)因素。

5 胃蛋白酶原與幽門(mén)螺桿菌抗體相結(jié)合篩查胃癌

采用一種實(shí)用、經(jīng)濟(jì)、高效的胃癌篩查方法對(duì)胃癌的早期發(fā)現(xiàn)具有重要價(jià)值，依據(jù)胃癌的危險(xiǎn)程度，可以重新建立胃癌篩查系統(tǒng)，避免不必要的侵襲性篩查?？紤]到人口篩查是由篩選者而不是目標(biāo)對(duì)象采取的，國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)的癌癥預(yù)防手冊(cè)[34]強(qiáng)調(diào)了篩選策略的“分層”應(yīng)用，以最大限度地發(fā)揮效益，最大限度地減少人力和財(cái)政支出，該組織敦促采取一種特定年齡的癌癥篩查方法。而胃蛋白酶原檢測(cè)和幽門(mén)螺桿菌檢測(cè)相結(jié)合被認(rèn)為是胃癌風(fēng)險(xiǎn)分層的最佳無(wú)創(chuàng)選擇[17]。單獨(dú)檢測(cè)血清抗Hp 抗體或血清PG水平雖然都可以對(duì)胃癌的發(fā)生發(fā)展水平進(jìn)行預(yù)測(cè)，然而，抗Hp 抗體由于在嚴(yán)重萎縮性胃炎中也可以降低，而當(dāng)Hp 感染后胃黏膜不發(fā)生萎縮時(shí)，血清PG 水平檢測(cè)結(jié)果為正常值，且部分胃癌患者無(wú)法單獨(dú)通過(guò)血清PG篩查出來(lái)。為了彌補(bǔ)抗Hp抗體和血清PG單獨(dú)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)的局限性，可將抗Hp抗體與血清PG一起聯(lián)合檢測(cè)的方法進(jìn)行胃癌篩查，該方法更能準(zhǔn)確地反映了慢性胃炎的程度，且有助于在高危人群和低風(fēng)險(xiǎn)人群中識(shí)別胃癌的發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而建議發(fā)生胃癌風(fēng)險(xiǎn)較高的人接受內(nèi)鏡檢查，這種方法即日本研究者近年來(lái)極力推薦的胃癌篩查方法“ABC 法”[35]。根據(jù)“ABC 法”，當(dāng)PGI≤70 ng/mL 和PGⅠ/Ⅱ≤3 時(shí)，PG 被定義為“萎縮”，根據(jù)血清PG和H.pylori血清陽(yáng)性率將受試者分為四組：A組H.pylori(-)，PG(-)；B組H.pylori(+)，PG(-)；C組H.pylori(+)，PG(+)；D組H.pylori(-)，PG(+)。B 組、C 組和D 組患者都應(yīng)該接受根除Hp 治療和內(nèi)鏡檢查，B組、C組和D組建議的內(nèi)鏡檢查時(shí)間間隔分別為每三年一次、每?jī)赡暌淮魏兔磕暌淮?，因?yàn)镈 組患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)最高，其次是C、B 和A 組。MIZUNO 等[36]報(bào)告(以A 組為參照)，B 組發(fā)生胃癌的HR值為4.2，C組為11.23，D組為14.81?！癆BC法”是胃癌的一種“風(fēng)險(xiǎn)分層”的篩選策略，用于識(shí)別高危人群，進(jìn)而決定進(jìn)一步檢查治療策略。目前，日本已經(jīng)應(yīng)用該方法進(jìn)行胃癌的大規(guī)模篩查[35]。

日本學(xué)者的一項(xiàng)研究將2 446名年齡≥40歲的日本社區(qū)居民按幽門(mén)螺桿菌血清學(xué)基線和SPG 采用“ABC 法”隨訪20 年，共發(fā)現(xiàn)123 例胃癌患者[37]。與A組相比，其他三組胃癌的發(fā)生率明顯增高，而從A 組到D組，胃癌的發(fā)生概率亦逐步上升；而C組與D組相比，其胃癌累積發(fā)生率并沒(méi)有顯著差別。最近的薈萃分析中也有類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)[38]。ABC法的優(yōu)點(diǎn)是：(1)90%以上成人血清PG 水平在10 年內(nèi)變化不大；(2)Hp 感染大多發(fā)生在兒童時(shí)期；(3)40歲以上人群血清PG水平相對(duì)穩(wěn)定；(4)可同時(shí)進(jìn)行定期健康檢查。如果通過(guò)ABC 法進(jìn)行初步篩查，將個(gè)人分為高危組或低風(fēng)險(xiǎn)組，則有可能根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)水平重新構(gòu)建胃癌篩查系統(tǒng)，而不是對(duì)所有個(gè)人實(shí)施年度篩查。

6 胃蛋白酶原、胃泌素-17和幽門(mén)螺桿菌抗體兩兩或三者聯(lián)合檢測(cè)與胃癌篩查

盡管當(dāng)前諸多報(bào)道證實(shí)了血清PG、G-17和Hp抗體在篩查萎縮性胃炎、胃癌方面的有效性，然而結(jié)果提示篩查的敏感度、特異度差別較大。研究提示PG、G-17 和Hp 抗體兩兩結(jié)合或三者結(jié)合檢驗(yàn)可提升對(duì)胃癌及萎縮性胃炎檢測(cè)的敏感度和特異度。陳卿其等[39]研究表明，聯(lián)合檢驗(yàn)PG、G-17 有利于提升胃癌的檢出率，聯(lián)合檢驗(yàn)對(duì)胃癌篩查的靈敏度、特異度分別是83.7%、76.8%，且PG、G-17 高低的變化跟胃癌的病程分化、病情進(jìn)展程度有關(guān)。一項(xiàng)研究對(duì)比了舊ABC 法(血清PG 與Hp-IgG 抗體)與新ABC 法(血清PG 與胃G-17)對(duì)胃癌的診斷價(jià)值；結(jié)果表明，新的ABC 法對(duì)胃癌的診斷具有更高的敏感性、特異性和符合率[40]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)涉及1 122 例患者聯(lián)合檢測(cè)G-17及PG水平的多中心研究[41]表明，以G-17＞7 pmL/L且PGⅡ＞10 μg/L為標(biāo)準(zhǔn)診斷胃癌的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別為48.04%、79.74%、73.98%，血清G-17、PGⅡ升高和PGR 下降可提示胃癌風(fēng)險(xiǎn)，G-17 聯(lián)合PGR 檢出胃癌的準(zhǔn)確度比較高。一項(xiàng)涉及PG、G-17及抗Hp 抗體的10 余年的縱向研究提示：血清PGI、PGII、PGR 和抗Hp 抗體水平(特別是PGII 和抗Hp 抗體聯(lián)合)的時(shí)間變化可能有助于評(píng)估和管理胃癌前病變進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[42]。一項(xiàng)薈萃分析表明，應(yīng)用PG、G-17聯(lián)合抗Hp抗體診斷萎縮性胃炎的總敏感度為74.7%，特異度為95.6%，其表明三者聯(lián)合應(yīng)用檢測(cè)是篩查萎縮性胃炎及胃癌高危人群的可靠工具[43]。2017 年我國(guó)早期胃癌篩查專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)[9]指出，根據(jù)我國(guó)國(guó)情，可以采用涉及到年齡、性別、Hp抗體、PGR、G-17共五項(xiàng)變量的新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行胃癌篩查，該篩查方法篩查胃癌的效能顯著升高。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)涉及三者結(jié)合檢測(cè)的多中心研究[44]表明，PG、G-17和抗Hp抗體血清結(jié)合檢驗(yàn)可用于識(shí)別胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群并進(jìn)一步進(jìn)行胃鏡檢查，從而指導(dǎo)有針對(duì)性的篩查和精確預(yù)防。因此，先篩選出胃癌高危人群，對(duì)胃癌發(fā)生幾率很高的人群采取胃鏡下精查，進(jìn)而提高胃癌早期的檢出率，這種篩查方式可能更適合我國(guó)的國(guó)情。

7 小結(jié)

近年來(lái)，為了降低我國(guó)胃癌的發(fā)生率及死亡率，我國(guó)提倡進(jìn)行早期胃癌的篩查，經(jīng)過(guò)多年的研究，目前我國(guó)已越來(lái)越重視血清PG、G-17及Hp抗體水平在胃癌、萎縮性胃炎中的篩查應(yīng)用，并先后推廣“ABC法”、“新型胃癌篩查評(píng)分系統(tǒng)”等血清篩查方法篩查胃癌。血清學(xué)檢測(cè)法由于其簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、無(wú)創(chuàng)，因此越來(lái)越得到廣泛認(rèn)可及應(yīng)用。但目前適用于我國(guó)胃癌大規(guī)模篩查的方法仍需進(jìn)一步研究，最終旨在尋找出合適我國(guó)胃癌篩查的最佳方法。