菊科倍半萜二聚體的研究進展

薛貴民，薛金鳳，杜 錕

1河南中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院；2呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心，鄭州 450046

菊科(Compositae)為雙子葉植物綱，菊亞綱的第一大科，約有1 100屬，20 000～25 000種。該科植物在世界各地均有分布，但是在熱帶地區(qū)種類較少。我國約有200余屬，2 000多種，產(chǎn)于全國各地。其中該科植物中含有大量的藥用、觀賞和經(jīng)濟植物。菊科藥用植物大約有300種包括艾、蒲公英、佩蘭、天名精、青蒿、白術(shù)、蒼術(shù)、牛蒡、紅花等[1]。

研究表明菊科植物中含有多種化學(xué)成分，而倍半萜二聚體是菊科植物中一類重要的化學(xué)成分，它們是由兩個倍半萜連接而成的具有30個碳原子的聚合物。其相對于倍半萜單體而言，在植物體內(nèi)的分布不夠廣泛，且含量相對較低，因此對該類成分進行研究具有一定的難度[2]。但是，研究發(fā)現(xiàn)該類成分可由不同的種類倍半萜單體通過不同的連接方式形成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜新穎的天然產(chǎn)物。并且，該類成分大多數(shù)具有抗炎、抗腫瘤、抗菌等藥理活性[3]。因此，對該類成分研究具有重要的意義。

自從1980第一個倍半萜內(nèi)酯二聚體苦艾素(absinthin)被鑒定以來，現(xiàn)已從該科植物中分離得到大量倍半萜內(nèi)酯二聚體。但是，除去2011年的一篇關(guān)于自然界中存在的倍半萜二聚體的綜述外，至今缺少對該科二聚體成分的系統(tǒng)綜合的介紹[2]。因此，我們希望通過對該科2011年來分離鑒定的143個二聚體歸納總結(jié)，為該類成分的研究和開發(fā)提供參考。

1 倍半萜二聚體的分類

倍半萜二聚體(sesquiterpenoid dimer，SD)是由相同或不同種類的倍半萜單體通過不同的連接方式形成的聚合物。2011年發(fā)表的關(guān)于SD的綜述是按照組成SD的倍半萜種類進行分組，由于倍半萜的種類繁多導(dǎo)致分組較多。查閱文獻可知，SD在由兩個倍半萜形成的過程主要有幾種常見的方式。因此，采用倍半萜的連接方式進行分類，使分組數(shù)目減少，主要包括環(huán)化([4+2]，[2+2]，[3+2] Diels- Alder等方式)，碳- 碳單鍵，酯鍵等形式連接形成的SD結(jié)構(gòu)。

1.1 環(huán)化連接方式形成的倍半萜二聚體

環(huán)化連接方式形成的倍半萜二聚體主要是指通過環(huán)化反應(yīng)形成四元環(huán)，五元環(huán)或者六元環(huán)等連接方式形成的倍半萜二聚體，主要包括以下五類：

1.1.1 [4+2] Diels- Alder加成形成的倍半萜二聚體

該類的SD成分一般是由一個含有共軛雙鍵的供電子二烯體與另一個親電的雙鍵片段通過[4+2] Diels- Alder加成的方式組成。供電子的二烯體一般是指具有C5/C7/C5環(huán)系的愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，而缺電子的雙鍵一般為含有相關(guān)α- 亞甲基-γ- 內(nèi)酯片段的倍半萜提供。

2009～2010年間，張衛(wèi)東教授課題組從旋復(fù)花屬植物旋復(fù)花(Inulajaponica)中分離得到了12個倍半萜內(nèi)酯二聚體japonicones A- L[4,5]，在2011年之后的研究中又相繼分離得到了類似的二聚體結(jié)構(gòu)japonicones M- V(1～10)[6- 8]。從結(jié)構(gòu)上可以看出，主要可以分成分兩類，分別為非裂環(huán)桉葉烷和1,10- 裂環(huán)桉葉烷內(nèi)酯與愈創(chuàng)木倍半萜內(nèi)脂的加成形成的SD。另外，其還從該植物中得到一種結(jié)構(gòu)新穎的二聚體inulanolide E(11)[9]，在該結(jié)構(gòu)中桉葉烷內(nèi)酯發(fā)生了裂解開環(huán)和氧化，形成了一個含有苯環(huán)結(jié)構(gòu)片段的產(chǎn)物，在該類型結(jié)構(gòu)中并不多見。近些年，通過對旋復(fù)花同屬植物歐亞旋復(fù)花(Inulabritannica)研究，從中得到了結(jié)構(gòu)新穎的倍半萜二聚體dibritannilactones B- E(12～15)[10]，其分子結(jié)構(gòu)上的不同是由于C- 13位的α- 亞甲基被還原為甲基?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見圖1和表1。

圖1 倍半萜二聚體1～41的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structures of SD 1- 41

圖2 倍半萜二聚體42～61的結(jié)構(gòu)Fig.2 Structures of SD 42- 61

2012年從旋覆花屬植物金沸草(Inulalineariifolia)中得到了四個少見的由蒼耳烷內(nèi)酯與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯加成產(chǎn)物lineariifolianoids A- D(16～19)[11]，后來又從同植物中分離得到lineariifolianoids E- L(20～27)[12,13]，這些化合物結(jié)構(gòu)中包括由愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯與吉瑪烷內(nèi)酯參與加成形成的SD。

蒼耳(Xanthiummogolium)是菊科蒼耳屬植物，蒼耳內(nèi)酯倍半萜二聚體是此屬植物中的特征化學(xué)成分。從1990年第一個SD從該屬被分離，至2011年間只有為數(shù)不多的幾個該類型的化合物被分離鑒定。但近些年有大量的二聚體(pungiolides D- O，28～38)從該植物分離得到[14]，其中，化合物38是一個含有氯原子的SD[15]。另外，從其同屬植物蒙古蒼耳(XanthiummogoliumKitag)中得到了類似的二聚體成分mogolides B- E(39～41)，且有學(xué)者以倍半萜蒼耳亭為前體對mogolide B進行了合成[16,17]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見圖1和表1。

天名精屬是菊科植物研究的熱點，2011～2018年間大量具有新穎骨架的倍半萜二聚體從該屬中被分離鑒定。張衛(wèi)東教授課題組從貴州天名精(Carpesiumfaberi)中分離得到了四個由桉葉烷內(nèi)酯與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯形成的新骨架結(jié)構(gòu)carpedilactones A- D(42～45)[18]，愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯聚合物guaianodilactones A- D(46～49)[19]，以及faberidilactones A- H(50～57)[20,21]。大花金挖耳(Carpesiummacrocephalum)同為天名精屬植物，通過對其分離得到了與從貴州天名精中被分離鑒定類似的二聚體(carpedilactones E- G，59～61)[22]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見圖2和表1。

圖3 倍半萜二聚體62～93的結(jié)構(gòu)Fig.3 Structures of SD 62- 93

蒿屬植物中含有豐富的SD，自從第一個SD從該屬被分離，現(xiàn)已有大量的二聚體被鑒定?？偨Y(jié)2011年后發(fā)表的SD，可以發(fā)現(xiàn)這些成分多是由兩個愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯通過加成的產(chǎn)物。如從奇蒿(Artemisiaanomala)分離得到6個新結(jié)構(gòu)二聚體artanomadimers A- F(62～67)[23]，從苦艾(Artemisiaabsinthium)中得到的absinthins A- E(68～72)[24]。屠鵬飛教授課題組從新疆一支蒿(Artemisiarupestris)中分離得到了二聚體artepestrins D- I(73～78)[25]。綠櫛齒葉蒿(Artemisiafreyniana)中還發(fā)現(xiàn)了一個由艾里莫芬內(nèi)酯倍半萜與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯性形成的二聚體artefreynisin A(79)[26]。另外，我們通過對從道地藥材產(chǎn)地蘄春產(chǎn)的艾葉(Artemisiaargyi)進行提取分離，最后鑒定了兩對1,10- 4,5裂環(huán)愈創(chuàng)木烷倍半萜參與的頭尾加成方式和加成位置均不同的倍半萜二聚體artemisians A- D(80～83)[27]。化合物及結(jié)構(gòu)見圖3和表1。

表1 [4+2] Diels- Alder加成形成的倍半萜二聚體

續(xù)表1(Continued Tab.1)

編號No.化合物Compound植物名Plant拉丁名Latin參考文獻Ref.年份Year11Inulanolide E旋復(fù)花9201512～15Dibritannilactones B-E歐亞旋復(fù)花Inula britannica10201516～19Lineariifolianoids A-D金佛草Inula lineariifolia11201220～23Lineariifolianoids E-H金佛草12201324～27Lineariifolianoids I-L金佛草13201628～38Pungiolides D-O蒼耳Xanthium chinense14,152016,201839Mogolide B內(nèi)蒙蒼耳Xanthium mogolium17201440～41Mogolides D-E內(nèi)蒙蒼耳16201742～45Carpedilactones A-D貴州天名精Carpesium faberi18201446～49Guaianodilactones A-D貴州天名精19201550～54Faberidilactones A-E 貴州天名精20201355～57Faberidilactones F-H貴州天名精21201658Endodischkuhriolin 貴州天名精20201359～61Carpedilactones E-G 大花金挖耳Carpesium macrocephalum22201662～67Artanomadimers A-F奇蒿Artemisia anomala23201268～72Absinthins A-E苦艾Artemisia absinthium24201473～78Artepestrins D-I一支蒿Artemisia rupestris25201679Artefreynisin A綠櫛齒葉蒿Artemisia freyniana26201880～83Artemisians A-D艾葉Artemisia argyi27201784Chrysanolide C野菊花Chrysanthemum indicum 28201385-野菊花29201286～87Chrysanthemulides I-J野菊花30201888～89Achillinins B-C蓍Achillea millefolium31201290～91Vlasoulones A-B川木香Vladimiria souliei32201892～93Vlasoulioliones A-B川木香33201894～95Neojaponicones A-B旋復(fù)花Inula japonica6,92011,201596Dicarabrol A天名精Carpesium abrotanoides 35201797Dicarabrone C天名精35201798Latifolanone A 藍刺頭Echinops latifolius36201699Vasouliolione C川木香Vladimiria souliei332018

野菊(Dendranthemaindicum)中的化學(xué)成分野菊花內(nèi)酯是一類SD類成分，在之前的研究中，從該植物中分離得到了具有類似結(jié)構(gòu)的倍半萜二聚以及三聚體，并完成了相關(guān)化合物的合成工作。近幾年，對野菊的研究較多，有少量的聚合成分被分離鑒定，這些化合物在結(jié)構(gòu)上類似于之前從蒿屬分離得到的SD皆為兩個愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯聚合產(chǎn)物，如二聚體chrysanolide C(84)[28]，野菊花內(nèi)酯的類似物85[29]，以及高度氧化的倍半萜內(nèi)酯chrysanthemulides I- J(86～87)[30]。另外，2012年，從蓍(Achilleamillefolium)的花朵中首次分離得到了兩個1,10- 裂環(huán)愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯參與的倍半萜二聚體achillinins B- C(88～89)[31]。化合物及結(jié)構(gòu)見圖3和表1。

圖4 倍半萜二聚體94～99的結(jié)構(gòu)Fig.4 Structures of SD 94- 99

表2 其他Diels- Alder加成方式形成的倍半萜二聚體

川木香屬中的SD類化學(xué)成分是近些年研究的熱點，主要有張衛(wèi)東教授課題組研究，vlasoulones A- B(90～91)是從川木香(Vladimiriasouliei)中分離得到的吉瑪烷與桉葉烷型倍半萜通過[4+2] Diels- Alder加成方式連接形成的結(jié)構(gòu)骨架新穎的SD[32]。Vlasoulioliones A- B(92～93)，也是從川木香中分離得到的與之相似的結(jié)構(gòu)，其差異表現(xiàn)在C- 11′的立體中心位置[33]。與vlasoulones A- B相比，除桉烷型倍半萜之外，其結(jié)構(gòu)中的另一倍半萜為愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯。

1.1.2 雜氧[4+2] Diels- Alder加成形成的倍半萜二聚體

氧雜原子參與的[4+2] Diels- Alder反應(yīng)主要是由具有α,β不飽和酮供電子體與缺電子片段α- 亞甲基-γ- 內(nèi)酯片段連接而成[34]。如從植物旋復(fù)花中得到的1,10- 裂環(huán)的桉葉烷與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯通過該方式連接的neojaponicones A- B(94～95)[6,9]，這類結(jié)構(gòu)不同于從其他旋復(fù)花中分離鑒定的倍半萜二聚體，其不僅有氧雜原子參與了反應(yīng)，且原有的桉葉烷內(nèi)酯片段在反應(yīng)中水解氧化，形成了骨架新穎的結(jié)構(gòu)。從植物天名精(Carpesiumabrotanoides)中分離得到的化合物dicarabrol A(96)和dicarabrone C(97)[35]是自然界中少見的由兩個天名精內(nèi)酯通過[4+2] Diels- Alder加成得到的SD。另外，從植物藍刺頭(Echinopslatifolius)中分離得到了由兩個桉葉烷倍半萜通過氧雜[4+2] Diels- Alder加成的產(chǎn)物latifolanone A(98)[36]。Vasouliolione C(99)是從川木香(Vladimiriasouliei)中分離鑒定的一個由兩個桉烷倍半萜聚合形成的SD[33]。化合物及結(jié)構(gòu)見圖4和表1。

1.1.3 [3+2] Diels- Alder加成形成的倍半萜二聚體

該類型的倍半萜二聚體只有在天名精屬植物中被分離得到，主要由天名精內(nèi)酯酮結(jié)構(gòu)中的三元環(huán)與α- 亞甲基發(fā)生加成反應(yīng)生成。其中dicarabrol(100)是從天名精(Carpesiumabrotanoides)中得到的第一個天名精內(nèi)酯酮二聚體[37]。另外還從該種中分離得到了由于加成方式不同形成的二聚體dicarabrones A和B(101～102)[38]。Dipulchellin A(103)是從天名精(Carpesiumabrotanoides)中獲得的一個由天名精內(nèi)酯和愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯通過[3+2] Diels- Alder加成的產(chǎn)物[35]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見圖4和表2。

1.1.4 [2+2] Diels- Alder加成形成的倍半萜二聚體

[2+2] Diels- Alder反應(yīng)的SD在該科植物中并不多見，屠鵬飛教授課題組從新疆一支蒿(Artemisiarupestris)中分離得到了三個這種方式加成形成的二聚體artepestrins A- C(104～106)，它們是由桉葉烷與內(nèi)酯環(huán)開環(huán)的愈創(chuàng)木烷酸通過[2+2] Diels- Alder加成形成[25]?；衔?07(biliguhodgsonolide)是從植物囊吾(LigulariahodgsoniiHook)中分離得到，其是由兩個相同的艾里莫芬內(nèi)酯聚合而成[39]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見圖4和表2。

表3 通過酯鍵連接的倍半萜二聚體

1.1.5 Diels- Alder加成及其他反應(yīng)方式形成的倍半萜二聚體

通過連續(xù)多次的加成反應(yīng)，可以形成結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。Artesin A(108)是從大籽蒿(Artemisiasieversiana)中分離得到的SD，該結(jié)構(gòu)是由兩個愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯通過兩次[2+2] Diels- Alder加成得到[40]。另外，還從植物蒙古蒼耳(Xanthiummogolium)中得到了一個通過[4+2]/[2+2]兩次Diels- Alder加成形成的二聚體mogolide A(109)，且完成了以蒼耳亭為前體的對mogolide A的仿生合成[17]。Arteannoide A(110)是從黃花蒿(Artemisiaannua)中分離得到一個SD，其結(jié)構(gòu)首先是一個杜松烷倍半萜與一個重排杜松烷倍半萜通過氧雜[4+2] Diels- Alder反應(yīng)，然后進一步通過分子內(nèi)酯化反應(yīng)得到[41]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見圖4和表2。

1.2 酯鍵連接的倍半萜二聚體

屠鵬飛教授課題組從新疆一支蒿(Artemisiarupestris)中分離得到的二聚體rupestrinates A- C(111～113)，其結(jié)構(gòu)是由桉葉烷倍半萜酸與內(nèi)酯開環(huán)的愈創(chuàng)木烷倍半萜通過酯鍵連接而成[31]。從艾葉(Artemisiaargyi)中分離得到了一個桉葉烷與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯連接的倍半萜二聚體artemilinin A(114)[42]。從同屬植物綠櫛齒葉蒿(Artemisiafreyniana)中得到了一個由艾里莫芬與愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯通過酯鍵連接而成的二聚體artefreynisin A(115)[26]。另外，還從雪蓮果(Smallanthussonchifolius)中發(fā)現(xiàn)了通過脂肪酸鏈連接兩個吉瑪烷形成的二聚體uvedafolin(116)和enhydrofolin(117)[43]。2015- 2017年間從驅(qū)蟲斑鳩菊(Vernoniaanthelmintica)中獲得了vernodalidimers C- D(118～119)和F- H(120～122)[44,45]。另外，還從蓍草(Achilleamillefolium)的花朵中分離得到了兩個1,10- 裂環(huán)愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯倍半萜二聚體millifolides B- C(123～124)，也是通過酯鍵連接[46]。Piptocoma是菊科一個小屬，在植物Piptocomarufescens的葉子中得到的rufescenolide C(125)是首個由呋喃大根香葉內(nèi)酯聚合形成的該類型的化合物[47]。Ligusaginoids A- B(126～127)是從橐吾(Ligulariasagitta)中分離得到，其首先由兩個艾里莫酚內(nèi)酯分別與一個四烯碳酸通過[4+2] Diels- Alder加成形成C19的結(jié)構(gòu)片段，該片段再通過酯鍵連接形成了126～127[48]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見圖5和表3。

圖5 倍半萜二聚體111～127的結(jié)構(gòu)Fig.5 Structures of SD 111- 127

1.3 碳- 碳單鍵連接的倍半萜二聚體

該類型SD的生物合成路徑經(jīng)推測主要通過自由基反應(yīng)生成。化合物pungiolide F(128)是從蒼耳(Xanthiumchinense)中得到的通過碳- 碳單鍵連接的該類型化合物[14]。有報道從植物側(cè)莖橐吾(Ligulariapleurocaulis)中分離得到了一個艾里莫芬內(nèi)酯的聚合物biligupleurolide(129)[49]。從驅(qū)蟲斑鳩菊(Vernoniaanthelmintica)中得到的vernodalidimer E(130)也是通過自由基單鍵連接[44](前體為斑鳩菊大苦素)。化合物131是從貫葉佩蘭(Eupatoriumperfoliatum)中分離得到的一個通過C- 14/C- 4位連接的二聚體[50]。張衛(wèi)東教授課題組植物川木香(Vladimiriasouliei)中分離得到的vlasouliolides A- D(132～135)，是首次報道的兩個不同碳原子個數(shù)(由15與17個碳)倍半萜通過單鍵連接而成[51]，推測C17倍半萜結(jié)構(gòu)單元主要是由于乙酰輔酶A的催化[52]，在分子結(jié)構(gòu)片段α- 亞甲基-γ- 內(nèi)酯的C- 11位連接了乙?；?。隨后，又從同植物中分離得到了vlasouliolides E- K(136～142)，均具有相似的C15/C17結(jié)構(gòu)單元[52,53]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見圖6和表4。

1.4 其他方式連接的倍半萜二聚體

Vlasoulamine A(143)是一個特殊結(jié)構(gòu)的SD，其兩個愈創(chuàng)木內(nèi)酯倍半萜之間通過一個pyrrolo [2,1,5- cd]中氮茚骨架結(jié)構(gòu)連接，在自然非常少見[46]?；衔锛敖Y(jié)構(gòu)見圖6和表4。

2 倍半萜二聚體的活性研究

菊科植物SD的藥理活性評價，主要針對抗炎，細胞毒，神經(jīng)保護，抗病毒和抗真菌等活性。一些化合物在活性篩選的過程中也顯示出了良好的活性。

表4 通過碳- 碳單鍵和其他方式連接的倍半萜二聚體

圖6 倍半萜二聚體128～143的結(jié)構(gòu)Fig.6 Structures of SD 128- 143

2.1 抗炎活性

炎癥抑制是倍半萜二聚體特征活性，多數(shù)化合物在RAW264.7上顯示較好的NO抑制活性，如japonicones M- P(1～4)篩選結(jié)果顯示其中化合物1的IC50值為12.0 μg/mL[6]。同植物中分離得到的相似成分japonicones Q- T(5～8)NO抑制活性顯示IC50分別8.5、8.9、4.3、4.3 μmol/L[7]。Dibritannilactones B- E(12～15)顯示中等LPS誘導(dǎo)的NO產(chǎn)生抑制活性IC50：25.08～49.44 μmol/L[10]?；衔?4-25活性較好IC50分別為1.02和1.79 μmol/L，26和27顯示中等活性IC50分別為10.02和10.16 μmol/L[13]。Artefreynisin A(79)具有中等NO抑制活性，在RAW264.7細胞株上IC50為38.3 μmol/L，另外細胞毒活性篩選顯示IC50均大于50 μmol/L[26]。Chrysanthemulides I和J(86和87)在LPS誘導(dǎo)NO的RAW264.7細胞株上，二聚體相對單體活性較差I(lǐng)C50大于50 μmol/L[30]。

另外，除了在RAW264.7細胞株上的抗炎活性篩選外，抗炎活性的評價還在神經(jīng)炎癥BV- 2細胞株上進行。如absinthins A- E(68～72)，在BV- 2細胞株上，absinthin C相對于陽性藥槲皮素(IC5010.01 μmol/L)具有更好的NO抑制活性(IC501.5 μmol/L)[24]。對從新疆一支蒿的是12個倍半萜二聚體artepestrins A- I(104～106，73～78)和rupestrinates A- C(111～113)，在LPS誘導(dǎo)的BV- 2細胞株上NO抑制活性篩選顯示具有中等抑制活性IC50值為17.0～71.8 μmol/L，其中化合物74，76和104活性較好(IC5023.0±1.5、17.0±0.6和27.3±0.7 μmol/L)，初步構(gòu)效關(guān)系研究表明化合物的活性可能與化合物的構(gòu)型及羥基的取代有關(guān)，這些化合物的抗炎活性說明新疆一支蒿(A.rupestris)在治療炎癥疾病方面的傳統(tǒng)功效[25]。

Vlasouliolides A- D(132～135)在LPS- 誘導(dǎo)的293T細胞株上顯示顯著的NO抑制活性IC50值分別為1.14、2.53、1.57和3.19 μmol/L。另外，化合物132和133還可抑制NF-κB和IκBα的磷酸化[51]。Lasouliolides E- I(136～140)在LPS誘導(dǎo)的RAW 264.7細胞株上顯示出顯著的炎癥抑制活性，其中vlasouliolides E- F，vlasouliolides H- I的IC50值分別為1.88、4.89、7.24和2.46 μmol/L，并且化合物136～137在10 μmol/L可顯著降低NF-κB的磷酸化水平[52]。

2.2 抗腫瘤活性

分離得到的大部分SD都進行了細胞毒活性的評價，并且多數(shù)二聚體對不同類型腫瘤細胞具有優(yōu)越的細胞毒活性并且顯示出了一定的構(gòu)效關(guān)系。首先在乳腺癌細胞株上，對化合物japonicones U- V(9～10)細胞毒活性的評價，其中japonicone V(10)在乳腺癌MCF- 7，MDA- MB- 231細胞株上活性較好IC50值分別為0.20±0.04和6.22±1.30 μmol/L[8]。另外lineariifolianoids E- H (20～23)在相同兩珠乳腺癌細胞株上也具有細胞毒活性，且在正常乳腺細胞上毒性較弱，尤其是20IC50為1.56～2.75 μmol/L，顯示出了一定的選擇性[13]。化合物mogolides D和E(40和41)同樣具有抑制乳腺癌MDA- MB- 231的活性IC50分別為8.46和19.20 μmol/L，并且化合物40和41在5.0 μmol/L時，對JAK- STAT3信號通路具有一定的抑制活性[16]。Artemisians A- D(80～83)均具有抑制乳腺癌細胞增殖活性，其中化合物80IC50為3.21 μmol/L，可通過抑制細胞G2/M阻滯誘導(dǎo)乳腺癌MDA- MB- 468細胞的凋亡[27]。

白血病一直是一種難于治愈的疾病，因此發(fā)現(xiàn)具有該疾病抑制活性的先導(dǎo)化合物具有重要意義。Inulanolide E(11)在人白血病細胞株6T- CEM和Jurkat，相對與paclitaxel，都顯示出顯著的細胞毒活性IC50為2.2～5.9 μmol/L[9]。另外骨架新穎的carpedilactones A- D(42～45)在人白血病CCRF- CEM細胞株上具有較好的細胞毒活性IC50值分別為0.14、0.32、0.35、0.16 μmol/L，且相對其倍半萜單體granilin細胞毒活性更強[18]。其類似結(jié)構(gòu)guaianodilactones A- D(46～49)在CCRF- CEM細胞株具有類似的細胞毒活性IC50為2.03～13.72 μmol/L[19]。Faberidilactones A- E(50～54)在CCRF- CEM，K562，HL- 60和HCT116具有較強的細胞毒性IC501.11～8.50 μmol/L。Faberidilactones F- H(55～57)在CCRF- CEM上，具有較好的細胞毒性IC50值分別為5.62和3.74 μmol/L，并且相對單體carabrone(IC5043.66 μmol/L)，二聚體活性更好[20]。

構(gòu)效關(guān)系研究表明一些具有exo- 加成類似物的SD具有好的活性。如lineariifolianoids A- D(16～19)，TNF-α介導(dǎo)的細胞毒活性篩選顯示外向型exo- 加成類似物lineariifolianoid D(19)在2.5～10.0 μmol/L顯示出劑量依賴活性，endo- 加成類似物16～18沒有細胞毒活性[12]。另外，exo- 二聚體50，52和54(65.98、53.27和71.45%)相對于endo- 二聚體51(38.59%)對NF-κB具有更好的抑制活性，并且50，52和54在bEnd.3細胞株上可依賴性抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB亞基磷酸化和IκBα降解。另外，二聚體50，52和54相對與53具有α- 亞甲基-γ- 內(nèi)酯活性顯著，并且相對與單體carabrone，4R- carabrol活性也較好[20]。但是artemilinin A(114)雖然具有α- 亞甲基-γ內(nèi)酯活性官能團，但是對HL- 60、BGC- 823、Bel- 7402，KB等腫瘤細胞上均無活性[42]。

如上描述一些二聚體相對于單體顯示出了較好的活性。Dicarabrones A和B(101和102)在A549和HL- 60具有中等活性的細胞毒活性，但其前體carabrone對兩種細胞株均無細胞毒活性[38]。Uvedafolin(116)和enhydrofolin(117)在Hela，HL- 60，B16- F10腫瘤細胞株上具有較好的活性IC500.2～1.9 μmol/L，相對于一起被分離得到的單體uvedalin，sonchifolin，enhydrin，聚合物活性更好，并且C- 9被乙酰基取代可顯著增加細胞毒活性[43]。Carpedilactones E- G(59～61)具有較好的細胞毒活性，其中59在A549、BEL 7404、HCT116和MDA- MB- 231細胞株上IC50分別為2.04、2.27、5.17和3.77 μmol/L，且相對前體單體ivalin與alantolactone具有更好的活性[41]。

最后，對于分離到的SD，大部分化合物在不同的腫瘤細胞株上進行細胞毒活性的篩選，且有些化合物對某些細胞株顯示出了選擇抑制活性。Pungiolides D和E(28和29)在人肝癌細胞株SNU387上顯示中等活性IC50為14.6和11.7 μmol/L，但是對A- 549肝癌細胞(IC50> 40 μmol/L)無活性[14,15]。Dicarabrol A(96)與dicarabrone C(97)及dipulchellin A(103)在A549，HL- 60細胞株上進行活性篩選，顯示對HL- 60細胞株的選擇抑制活性，但對A549無細胞毒活性(IC50> 10 μmol/L)[35]。Vernodalidimers C- D(118～119)及vernodalidimer E(130)在A- 549、HCT- 15、PC- 3，T47D細胞株上進行細胞毒活性篩選，vernodalidimers C- E對T47D細胞株顯示出選擇抑制活性IC505.58、0.95和12.75 μmol/L，阿霉素為陽性藥25.50 μmol/L[44]。Pungiolides F- N(30～38)相對于陽性藥紫杉醇(IC500.001 18～0.067 5 μmol/L)在HCT- 116、HepG2、BGC- 823等細胞株上顯示出了中等的細胞毒活性(IC500.90～6.84 μmol/L)[14]。Artanomadimers A- F(62～67)在胃腺癌細胞BGC- 823上顯示出了較強的細胞毒活性。對vernodalidimers F- H(120～122)在HCT- 15、PC- 3、A549和Hela細胞株上進行活性評價，化合物120和122顯示中等程度的細胞毒活性IC5012.2～28.6 μmol/L[45]。Rufescenolide C(125)在HT- 29結(jié)腸癌細胞具有顯著的細胞毒活性IC500.150 μmol/L[47]。Biligupleurolide(129)在MCF- 7、HepG2和A549顯示中等抑制活性IC50為5.2、5.6和8.4 μmol/L[49]。

2.3 神經(jīng)保護活性

用CCK- 8法對化合物90、91和143在谷氨酸誘導(dǎo)的大鼠嗜鉻細胞瘤PC12細胞珠上進行神經(jīng)保護作用活性評價，研究結(jié)果顯示，vlasoulamine A(143)在15.0 μmol/L時顯示對PC12谷氨酸誘導(dǎo)的細胞毒具有保護作用[32]。Hoechst 33258染色表明，谷氨酸鹽處理可明顯引起細胞核碎片增多，但是在經(jīng)143(濃度5、10、15 μmol/L)處理后，細胞的凋亡率由59.14%±1.9%下降到53.17%±2.6%，35.1%±2.4%和22.2%±1.6%。另外，谷氨酸鹽處理后的PC12細胞活性氧(ROS)增多，但是143可降低活性氧的水平，發(fā)揮神經(jīng)保護活性。Vlasoulioliones A- C(92、93、99)在如上相同細胞模型上進行活性篩選，該類化學(xué)成分也顯示出了一定的神經(jīng)保護活性[33]。另外，化合物141可顯著降低谷氨酸誘導(dǎo)的PC- 12神經(jīng)細胞毒活性EC50值為2.11±0.35 μmol/L，在10.0 μmol/L濃度時，141可顯著降低谷氨酸誘導(dǎo)的PC- 12的細胞內(nèi)乳酸脫氫酶(LDH)的釋放發(fā)揮神經(jīng)保護作用[53]。

2.4 抗病毒與抗菌活性

對chrysanolide C(84)抗乙型肝炎病毒篩選結(jié)果顯示，其具有潛在的乙肝表面抗原(HBsAg，IC5033.91 μmol/L)和乙型肝炎E抗原(HBeAg，IC5030.09 μmol/L)抑制活性[28]。對dicarabrol(100)抗病毒活性篩選，發(fā)現(xiàn)其具有較好的H1N1和H3N2，IC50值分別15.9和30.0 μmol/L，另外其也具有較好抗真菌活性IC503.7 μmol/L。Ligusaginoids A和B(126和127)抗菌活性篩選結(jié)果顯示在E.coli，B.subtilis，C.perfringens，S.typhimurium和K.pneumoniae菌株上，均顯示出較弱的抗菌活性，MIC值在80 μg/mL左右[48]。

2.5 其他活性

在B16黑色素瘤細胞珠上，對vernodalidimers F- H(120～122)活性篩選，其中120可增加B16細胞內(nèi)黑色素的含量，且相同濃度下比陽性藥8- methoxypsoralen細胞內(nèi)黑色素的量高出43.6%[45]。通過抗瘧原蟲P.falciparum，L.donovani，T.brhodesiense和T.cruzi活性篩選，化合物131對瘧原蟲P.falciparum顯示顯著的活性(IC502.0 μmol/L)，并且該化合物在L6大鼠骨骼肌成肌細胞珠上細胞毒活性較弱(IC5016.2 μmol/L，選擇指數(shù)為8)[50]。

3 結(jié)語

SD是菊科植物特征性的化學(xué)成分之一，對比2011年之前關(guān)于SD的綜述，發(fā)現(xiàn)從該科植物分離得到的SD主要是兩個愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯之間通過加成形成的聚合物。通過總結(jié)2011年以來該成分的研究狀況可以發(fā)現(xiàn)，不同種類倍半萜通過不同的連接方式形成了結(jié)構(gòu)更為多樣，骨架更為新穎的二聚體，這些化合物在抗炎、抗腫瘤、抗菌抗病毒及神經(jīng)保護等方面顯示出了較好的藥理作用。通過本論文總結(jié)可以發(fā)現(xiàn)二聚體分布且研究比較集中的屬為旋復(fù)花屬、天名精屬、蒼耳屬以及之前就開始研究的蒿、菊等屬。雖然在菊科其他的種屬也有分布，但是分離得到的化合物數(shù)量較少。對比倍半萜的綜述可以看到倍半萜單體相對于二聚體應(yīng)具有更廣泛的分布[54,55]，但SD一般是由倍半萜單體通過加成反應(yīng)，自由基反應(yīng)以及酯化反應(yīng)等方式形成。這些結(jié)構(gòu)豐富的倍半萜單體，為形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的聚合物提供更大的可能性。另外，可以發(fā)現(xiàn)這倍半萜通過不同的立體加成反應(yīng)方式形成了數(shù)量更為豐富的立體產(chǎn)物。因此，對于倍半萜含量豐富的植物來說，推測其可能含有SD成分。另一方面也可以推測SD在植物內(nèi)應(yīng)具有更廣泛的數(shù)量和分布，但是相對單體倍半萜成分由于含量較低，不容易被發(fā)現(xiàn)，在研究上仍具有一定的難度。但是隨著分離分析技術(shù)的提高，也將會有更多的二聚體從菊科植物中發(fā)現(xiàn)。

另外，SD具有較多的立體中心，尤其是其加成后的產(chǎn)物往往具有立體網(wǎng)狀的結(jié)構(gòu)，在對其結(jié)構(gòu)進行鑒定時具有一定的難度，通過其前體倍半萜推測其可能生物路徑進行，有助于結(jié)構(gòu)的確證。與此同時，近些年來，通過這些單體，推測其在生物體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化路徑，實現(xiàn)二聚體的仿合成也是非常有效的手段。但是，鑒于二聚體復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，至今也只有少量的SD被轉(zhuǎn)化合成[56- 58]。因此，通過選擇合適的仿生合成手段，實現(xiàn)二聚體的轉(zhuǎn)化合成，無論從結(jié)構(gòu)鑒定，還是合成化學(xué)都會是一個非常具有潛力與價值的研究方向。