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    雷公藤生物堿類成分及其藥理活性研究進(jìn)展

    2020-01-09 04:23:04舒積成劉建群
    關(guān)鍵詞:倍半萜大環(huán)內(nèi)酯雷公藤

    劉 莉,閆 君,舒積成,劉建群

    江西中醫(yī)藥大學(xué) 現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南昌 330004

    雷公藤(TripterygiumwilfordiiHook.f.),又名黃藤根、斷腸草等,屬衛(wèi)矛科雷公藤屬植物,首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,主產(chǎn)于我國(guó)長(zhǎng)江中下游流域,如浙江、福建、安徽等地。雷公藤味苦,性寒,皮有大毒,歸肝、腎二經(jīng),具有清熱解毒、祛風(fēng)通絡(luò)、舒筋活血、消腫止痛、殺蟲(chóng)止血等功效,有著悠久的藥用歷史[1]。雷公藤用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病療效顯著,常作為治療風(fēng)濕頑痹之要藥[2],但其肝、腎和血液系統(tǒng)等毒副作用大,其有效成分通常也為其毒性成分,嚴(yán)重地制約了其臨床應(yīng)用[3,4]?,F(xiàn)代研究表明,雷公藤具有抗炎、抗病毒、抗腫瘤、殺蟲(chóng)等多種藥理作用,具有極大的藥用價(jià)值,值得深入研究。雷公藤的化學(xué)成分復(fù)雜,主要有效成分包括生物堿、二萜、三萜和木脂素等[5- 8]。生物堿是雷公藤中一類重要的化學(xué)成分,結(jié)構(gòu)豐富多樣,具有廣泛的藥理活性。筆者課題組研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)200 ℃烘箱煨制后的雷公藤對(duì)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有著顯著的減毒增效作用[9],并且煨制后,南蛇藤糠酰胺堿、1- 去乙?;坠俣▔A等生物堿含量顯著下降,生物堿為雷公藤抗炎有效成分之一,且毒性較大,因此,生物堿的含量變化可能是雷公藤煨制減毒增效的物質(zhì)基礎(chǔ)[10,11]。生物堿類成分因其顯著的藥理活性[12],一直是現(xiàn)代研究的熱點(diǎn),雷公藤生物堿具有廣泛的藥理活性,有著極大的研究?jī)r(jià)值。迄今為止,已見(jiàn)報(bào)道的雷公藤生物堿類成分超過(guò)160個(gè),結(jié)構(gòu)豐富多樣。本文系統(tǒng)、全面總結(jié)了至今國(guó)內(nèi)外雷公藤生物堿類成分及其藥理活性的研究情況,以期為該類成分的進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)提供參考。

    1 化學(xué)成分

    生物堿類成分是雷公藤的主要活性成分之一,迄今為止,雷公藤中已見(jiàn)報(bào)道的生物堿類成分共161個(gè)(見(jiàn)表1~4),從結(jié)構(gòu)特點(diǎn)來(lái)看主要包括兩大類:倍半萜大環(huán)內(nèi)酯類生物堿,共92個(gè)(化合物1~92);倍半萜非大環(huán)內(nèi)酯類生物堿,共58個(gè)(化合物93~150)。同時(shí)雷公藤中還含有少數(shù)其他類型生物堿,共11個(gè)(化合物151~161)。

    1.1 倍半萜大環(huán)內(nèi)酯生物堿

    倍半萜大環(huán)內(nèi)酯生物堿是雷公藤內(nèi)含有數(shù)量最多的一類生物堿,目前已見(jiàn)報(bào)道的雷公藤倍半萜大環(huán)內(nèi)酯生物堿共92個(gè),從結(jié)構(gòu)特點(diǎn)來(lái)看,主要可以將其分為兩大類:吡啶環(huán)2′,3′位與大環(huán)相連的倍半萜大環(huán)內(nèi)酯生物堿(1~69)及吡啶環(huán)3′,4′位與大環(huán)相連的倍半萜大環(huán)內(nèi)酯生物堿(70~92)。倍半萜部分可連基團(tuán)位置的多樣性及可取代基團(tuán)的復(fù)雜性,決定了該類化合物種類的多樣性。

    1.1.1 吡啶環(huán)2′,3′位與大環(huán)連接

    雷公藤所含此類生物堿見(jiàn)表1,對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

    表1 雷公藤吡啶環(huán)2′,3′位與大環(huán)連接的生物堿

    續(xù)表1(Continued Tab.1)

    編號(hào)No.化合物Compound分子式Molecular formula參考文獻(xiàn)Ref.302-Debenzoyl-2-nicotinoylwilforineC42H48N2O1814319′-O-3-Furoyl-wilfortrineC46H49NO221232AlatamineC41H45NO181233AlatusinineC38H47NO191234WilforzineC41H47NO171535WilforjineC36H45NO171236Tripterygiumine PC35H41NO151237Tripterygiumine QC33H39NO161238Euonine (Wilformine)C38H47NO181639WilfortrineC41H47NO2017409′-O-Acetyl-7-deacetoxy-7-oxowilfortrineC41H45NO2018419′-O-AcetylwilfortrineC43H49NO2118429′-O-FuranoylwilfordineC48H51NO2118437-O-Benzoyl-5,7-dideacetylWilformineC41H47NO171844WilforgineC41H47NO191745WilfordineC43H49NO191746WilforineC43H49NO181747WilforidineC36H45NO181948Wilfornine AC45H51NO201449Wilfornine BC43H49NO192050Wilfornine CC50H53NO202151Wilfornine DC43H49NO211452Wilfornine EC36H43NO182053Cangorinine E-1C43H49NO181854Ebenifoline E-IIC48H51NO181855EuonymineC38H47NO181856MayteineC43H49NO182057Tripterygiumine WC44H47NO181458Wilfornine HC44H47NO202259Hyponine BC41H47NO19960Hyponine EC45H48NO1923611-DesacetylwilforgineC39H45NO189621-DesacetylwilforineC41H47NO1722631-DesacetylwilfordineC41H47NO189641-DesacetylwilfortrineC39H45NO1915652-Debenzoyl-2-nicotinoylwilforineC42H48N2O1815669′-Hydroxy-2-nicotinoylwilforineC42H48N2O192267Tripfordine AC36H45NO182168Tripfordine BC36H45NO172469Triptonine AC45H54NO219

    圖1 雷公藤吡啶環(huán)2′,3′位與大環(huán)連接的生物堿結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structures of T.wilfordii alkaloid,of which pyridine ring 2′,3′ position connected to macrocyclic

    1.1.2 吡啶環(huán)3′,4′位與大環(huán)連接

    雷公藤所含此類生物堿見(jiàn)表2,對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2

    表2 雷公藤吡啶環(huán)3′,4′位與大環(huán)連接的生物堿

    續(xù)表2(Continued Tab.2)

    編號(hào)No.化合物Compound分子式Molecular formula參考文獻(xiàn)Ref.78Wilfordinine JC36H45NO172079Wilfordinine BC38H47NO192780Wilfordinine CC43H49NO192781IsowilfortrineC41H47NO201982WilfordsineC42H49NO191383Wilfordinine EC38H47NO181684WilfordinineDC41H47NO192885WilfordinineFC43H49NO182886WilfordinineGC36H43NO182887WilfordinineHC41H47NO202888IsowilfordineC43H49NO182889WilfornineGC42H48N2O182990Tripfordine CC36H45NO172491HypoglaunineBC41H48NO202692Triptonine BC45H54NO2225

    圖2 雷公藤吡啶環(huán)3′,4′位與大環(huán)連接的生物堿結(jié)構(gòu)式Fig.2 Structures of T.wilfordii alkaloid,of which pyridine ring 3′,4′ position connected to macrocyclic

    1.2 倍半萜非大環(huán)內(nèi)酯生物堿

    倍半萜非大環(huán)內(nèi)酯生物堿是雷公藤中含有的另一類數(shù)量極為龐大的生物堿。該類化合物種類的多樣性決定于其可連基團(tuán)位置的多樣性及可取代基團(tuán)的復(fù)雜性。雷公藤中所含此類生物堿見(jiàn)表3,對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖3。

    1.3 其他類型生物堿

    雷公藤所含其他生物堿共有以下幾種,如大環(huán)多胺類生物堿。雷公藤所含此類生物堿見(jiàn)表4,對(duì)應(yīng)結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖4。圖1~4生物堿結(jié)構(gòu)式中涉及的一些取代基結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5。

    2 藥理作用

    2.1 免疫抑制

    雷公藤的多種生物堿單體均具有免疫抑制作用,如雷公藤康堿、異雷公藤春堿、雷公藤新堿、雷公藤堿戊、雷公藤吉堿、雷公藤明堿等。雷公藤康堿、雷公藤明堿、異雷公藤春堿、雷公藤春堿、雷公藤新堿對(duì)特異性免疫、非特異性免疫功能均有抑制作用,雷公藤堿戊對(duì)B細(xì)胞功能的多個(gè)環(huán)節(jié)均具有抑制作用。其中雷公藤春堿、雷公藤新堿對(duì)體液免疫、細(xì)胞免疫、非特異性免疫功能均有抑制作用。Zheng等[42]研究發(fā)現(xiàn)在一定濃度條件下雷公藤春堿對(duì)移植物抗宿主反應(yīng)為指標(biāo)的細(xì)胞免疫有一定的抑制作用,雷公藤新堿對(duì)DNCB所致遲發(fā)型超敏反應(yīng)具有明顯的抑制作用,兩者均能夠明顯抑制溶血素抗體的形成、顯著降低小鼠碳粒廓清速率,對(duì)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能具有抑制作用。Luo等[12]研究發(fā)現(xiàn)tripterygiumine Q對(duì)人外周單核細(xì)胞具有免疫抑制活性,IC50值為8.67 μM,即使在100 μM時(shí)也沒(méi)有細(xì)胞毒性,這表明tripterygiumine Q可能是開(kāi)發(fā)新免疫抑制劑的新途徑。

    表3 雷公藤倍半萜非大環(huán)內(nèi)酯生物堿

    續(xù)表3(Continued Tab.3)

    編號(hào)No.化合物Compound分子式Molecular formula參考文獻(xiàn)Ref.132Wilforsinine CC40H44N2O1530133Wilforsinine DC36H41NO1330134Wilforsinine EC40H42N2O1330135Wilforsinine GC40H42N2O1330136Wilforsinine HC35H40N2O13301372β,6α,12-Triacetoxy-1β,9β-bis(benzoyl-8β-(β-nicotinoyloxy)-β-dihydroagarofuranC41H43NO13301381β,2β,5α,8β,11-Pentaacetoxy-4α-hydroxy-3α(2′-methylbutanoyl)-15-nicotinoyl-7-oxo-dihydroagarofuranC36H45NO1735139Triptersinine UC38H44NO19261401β,5α,11-Triacetoxy-7β-benzoyl-4α-hydroxy-8β-nicotinoy-dihydroagarofuranC34H39NO12351411β,2β,5α,11-Tetraacetoxy-8α-benzoyl-4α-hydroxy-7β-nicotinoyl-dihydroagarofuranC36H41NO1435142Triptogelin F-1C30H35NO736143Triptogelin C-2C32H37NO937144Triptogelin C-4C30H35NO838145Triptogelin A-10C44H43NO1137146Triptogelin A-5C42H47NO1137147Triptogelin A-6C44H43NO1137148Triptogelin A-7C30H35NO937149Triptogelin A-9C43H49NO1137150Triptogelin B-2C37H39NO937

    圖3 雷公藤倍半萜非大環(huán)內(nèi)酯生物堿結(jié)構(gòu)式Fig.3 Structures of sesquiterpene non- macrolide Tripterygium wilfordii alkaloid

    表4 雷公藤其他類型生物堿

    圖4 雷公藤其他類型生物堿結(jié)構(gòu)式Fig.4 Structures of other type alkaloids from Tripterygium wilfordii

    圖5 一些取代基的結(jié)構(gòu)Fig.5 The structures of some substituted group

    2.2 抗HIV

    雷公藤中所含的多種生物堿類單體均具有抗HIV活性,如wilfordine、wilfortrine、hypoglaunine A、hypoglaunine B、triptonine A、triptonine B、cangoronine E- 1、euonymine、neoeuonymine、hyponine B等。Duan[27]評(píng)估了triptonine A、triptonine B和幾種相關(guān)化合物的抗艾滋病毒活性。其中triptonine B顯示出了有效的抗艾滋病毒活性,EC50<0.1 μg/mL,其體外治療指數(shù)值>1000。同時(shí)雷公藤生物堿類成分hypoglaunine B、hyponine B、wilfortrine也具有一定的抗HIV病毒活性。Horiuch等[24]對(duì)12種從雷公藤中提取的吡啶生物堿的抗艾滋病毒活性進(jìn)行了測(cè)定, 基于新分離化合物的篩選結(jié)果和已知倍半萜吡啶生物堿的先前數(shù)據(jù),提出了這種類型化合物的抗艾滋病毒結(jié)構(gòu)- 活性關(guān)系:羧基烷基鏈在吡啶部分的位置并不重要,因?yàn)?′- 和4′- 取代的化合物都表現(xiàn)出高抗艾滋病毒活性(EC500.1 μg/mL);相反,在C- 8′(羧丙基側(cè)鏈)或C- 9′(羧丁基側(cè)鏈)的羥基影響其抗艾滋病毒活性。

    2.3 抗腫瘤

    雷公藤的部分生物堿類成分還具有抗腫瘤的藥理作用。Yue等[43]研究發(fā)現(xiàn)wilfortrine能有效抑制癌細(xì)胞增殖,抑制其侵襲能力。Wilfortrine治療后肝癌HepG2細(xì)胞的凋亡率明顯增加,尤其是早期凋亡率(P< 0.05),然而,wilfortrine并沒(méi)有改變HepG2細(xì)胞的細(xì)胞周期。Wilfortrine治療后,Bcl- 2表達(dá)明顯降低(P<0.05),而B(niǎo)ax表達(dá)較對(duì)照組明顯增加(P<0.05)。以上結(jié)果表明wilfortrine能誘導(dǎo)HepG2凋亡,但對(duì)其細(xì)胞周期并無(wú)影響,主要通過(guò)促進(jìn)Bax表達(dá)和抑制抗凋亡蛋白Bcl- 2表達(dá)實(shí)現(xiàn)。

    異雷公藤春堿、雷公藤康堿對(duì)白血病細(xì)胞具有抑制作用。Lin等[44]用MTT法檢測(cè)雷公藤康堿在體外對(duì)K562細(xì)胞(紅白血病細(xì)胞)及HL60細(xì)胞(急性髓性白血病細(xì)胞)的殺傷作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示在3.00 μg/mL濃度時(shí),雷公藤康堿對(duì)K562細(xì)胞的抑制率為87%,對(duì)HL60細(xì)胞的抑制率為90%,經(jīng)Student檢驗(yàn),與對(duì)照組相比,P<0.001。Chen等[45]采用MTT法,研究雷公藤總生物堿及倍半萜類生物堿共5 種組分對(duì)人CIK細(xì)胞、結(jié)直腸腺癌HCT116細(xì)胞及肝癌HepG2細(xì)胞的增殖抑制作用,以及篩選出的LGT-ZF1組分在不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)這3種細(xì)胞的抑制作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示雷公藤總生物堿及3種倍半萜類生物堿組分 (LGT- ZF1、2、3) 具有細(xì)胞增殖抑制活性,LGT- ZF1組分對(duì)人CIK細(xì)胞、HCT116細(xì)胞、HepG2細(xì)胞的抑制效應(yīng)呈時(shí)間劑量依賴性,同時(shí)結(jié)果表明LGT-ZF1組分具有較好的免疫抑制活性及抗腫瘤作用。

    2.4 抗炎

    雷公藤總生物堿具有抗炎作用,Zhai等[46]采用二甲苯小鼠耳腫脹模型、大鼠棉球肉芽腫、小鼠毛細(xì)血管通透性實(shí)驗(yàn)法研究雷公藤總生物堿(ATW)的抗炎作用,研究結(jié)果表明ATW能明顯抑制小鼠耳廓腫脹,抑制棉球肉芽腫的增重,降低小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性,具有抗炎作用。

    部分雷公藤生物堿單體也具有抗炎作用,Zhang等[47]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤新堿能夠抑制LPS 誘導(dǎo)的小鼠樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)成熟與分化,增加DCs抗原吞噬能力,并抑制其細(xì)胞因子分泌,雷公藤新堿可減輕DCs介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。Yang等[48]通過(guò)對(duì)雷公藤次堿(wilforine)對(duì)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠單核/巨噬細(xì)胞系RAW264.7細(xì)胞炎癥模型中炎癥因子的影響的觀察發(fā)現(xiàn),wilforine可以抑制LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞炎癥反應(yīng),其抗炎作用與減少炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL- 6和NO的產(chǎn)生有關(guān)。Gao等[14]通過(guò)測(cè)量脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞系RAW264.7產(chǎn)生的一氧化氮來(lái)評(píng)價(jià)多種化合物的抗炎活性發(fā)現(xiàn),生物堿類成分9′-O- acetyl- 7- deacetoxy- 7- oxowilfortrine及tripterygiumine S具有有效的一氧化氮抑制活性,IC50值在2.99至28.80 μM范圍內(nèi),對(duì)RAW264.7細(xì)胞的生存能力沒(méi)有任何影響,化合物9′-O- acetyl- 7- deacetoxy- 7- oxowilfortrine、tripterygiumine S,特別是9′-O- acetyl- 7- deacetoxy- 7- oxowilfortrine,被認(rèn)為是有希望的抗炎候選藥物。

    2.5 鎮(zhèn)痛

    Zhai等[46]采用小鼠溫浴法、超聲波甩尾法、熱板法和扭體法研究ATW的鎮(zhèn)痛作用,研究結(jié)果表明雷公藤總生物堿對(duì)冰醋酸、超聲波、熱刺激所誘發(fā)的小鼠疼痛均有抑制作用,具有鎮(zhèn)痛的藥理作用。

    2.6 殺蟲(chóng)

    雷公藤總生物堿是雷公藤中主要?dú)⑾x(chóng)活性物質(zhì),對(duì)鱗翅目、雙翅目、鞘翅目等多種昆蟲(chóng)表現(xiàn)出較強(qiáng)的胃毒、拒食、麻醉、生長(zhǎng)發(fā)育抑制和種群抑制等多種特異性殺蟲(chóng)作用,是一個(gè)很有發(fā)展?jié)摿Φ纳飰A殺蟲(chóng)劑。目前已從雷公藤中分離出的生物堿中,wilforgine、wilfordine、wilforine、wilforzine、wilfotrine、euonine這6種生物堿已經(jīng)確定其確切的殺蟲(chóng)作用。雷公藤生物堿毒殺昆蟲(chóng)的機(jī)理是作用于昆蟲(chóng)的神經(jīng)系統(tǒng),麻醉昆蟲(chóng),中毒后昆蟲(chóng)的中腸腸壁細(xì)胞遭到破壞,影響其取食和代謝,雷公藤總生物堿引起昆蟲(chóng)的中毒癥狀依次表現(xiàn)為行動(dòng)遲緩、停止取食、麻醉、復(fù)蘇或死亡,復(fù)蘇后可再次取食、麻醉、復(fù)蘇或死亡,反復(fù)多次,直至死亡,此外,昆蟲(chóng)的呼吸系統(tǒng)也受到一定影響[49]。

    2.7 神經(jīng)保護(hù)

    雷公藤中的部分生物堿還具有神經(jīng)保護(hù)作用,Chen等[32]測(cè)試了13種雷公藤葉中分離得到化合物對(duì)用okadaic acid(OKA)處理的PC12細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)活性。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)用作陽(yáng)性對(duì)照,在10 μM 時(shí)triptersinines Z4、Z5、Z7、Z8處理的經(jīng)OKA處理的PC12細(xì)胞存活率增加,分別從60.4%±23.0%增加到86.2%±25.5%,這幾種雷公藤中生物堿顯示出適度的神經(jīng)保護(hù)活性,同時(shí)活性的比較表明,在C- 4處沒(méi)有羥基的化合物比含有這種基團(tuán)的化合物更有效。

    2.8 毒性作用

    雷公藤中生物堿類成分具有多種器官毒性,尤其是其肝毒性及對(duì)生殖系統(tǒng)的毒性,生物堿類成分的肝毒性最大,能引起肝損傷,破壞紅細(xì)胞并可導(dǎo)致進(jìn)行性貧血,甚至誘發(fā)腎小管缺氧性損害和嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良[50]。Zhang等[51]研究分析雷公藤柱層析中段和末段組分對(duì)小鼠急性毒性和大鼠急性肝損傷的影響發(fā)現(xiàn),雷公藤柱層析中段組分的毒性強(qiáng)于末段組分,毒性物質(zhì)基礎(chǔ)以二萜、生物堿類為主,毒性主要表現(xiàn)為急性肝損傷,毒性成分與毒性存在量效關(guān)系。

    3 展望

    雷公藤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的顯著療效及其廣泛的藥理活性使其備受國(guó)內(nèi)外研究者關(guān)注。目前已從雷公藤中分離得到生物堿類化合物共有160多個(gè),其廣泛的藥理活性顯示出了這類成分巨大的研究?jī)r(jià)值。然而其嚴(yán)重的毒副作用大大制約了其應(yīng)用,國(guó)內(nèi)外學(xué)者為提高其臨床應(yīng)用安全性和有效性進(jìn)行了大量研究。雖然雷公藤生物堿類成分具有一定的毒副作用,但已有研究表明雷公藤生物堿類成分毒性小于其二萜類成分,且其藥效作用顯著,因而通過(guò)一些技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)對(duì)雷公藤生物堿類成分的減毒增效有著極大的研究?jī)r(jià)值。例如通過(guò)炮制降低其毒性,從降毒效果來(lái)看,煨制、米醋蒸制和藥汁制可能具有較好前景[52],其中本課題組發(fā)現(xiàn)煨制能使雷公藤中20余種生物堿類成分發(fā)生變化[9],能實(shí)現(xiàn)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的減毒增效作用,但仍存在物質(zhì)變化機(jī)理及規(guī)律不明、作用機(jī)制不清,對(duì)其變化產(chǎn)物研究不足等問(wèn)題。同時(shí)目前對(duì)雷公藤生物堿類成分的研究主要集中在倍半萜類生物堿及吡啶生物堿的研究,針對(duì)從雷公藤中分離出的大環(huán)多胺類生物堿研究較少,目前從植物中分離得到的大環(huán)多胺類生物堿不足50個(gè),且對(duì)其報(bào)道多為其合成方面,其藥理活性方面研究嚴(yán)重不足,具有較大的潛在研究?jī)r(jià)值。

    綜上所述,雷公藤中生物堿類化學(xué)成分含量豐富,具有廣泛的藥理活性,特別是免疫抑制、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗HIV、殺蟲(chóng)、神經(jīng)保護(hù)等,具有廣闊的應(yīng)用前景。隨著研究的不斷深入,針對(duì)雷公藤生物堿結(jié)構(gòu)與活性之間、活性與活性之間的相關(guān)研究,可為了解藥物作用機(jī)理、毒性機(jī)制、優(yōu)化先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)、闡釋傳統(tǒng)中藥作用機(jī)制提供研究基礎(chǔ),亦可為實(shí)現(xiàn)其臨床用藥奠定基石。

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