碘對(duì)比劑致變態(tài)反應(yīng)的研究進(jìn)展

劉 用，張立晶

碘對(duì)比劑(iodinate contrast media，ICM)在臨床上廣泛應(yīng)用于CT檢查、血管造影等中，全世界每年碘對(duì)比劑使用量超過7 500萬支，足可見在臨床上的重要性。但其不良反應(yīng)是不可避免的，與之相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)多為輕度到中度，重度反應(yīng)和致死反應(yīng)非常罕見。盡管如此，臨床工作者也必須熟悉碘對(duì)比劑致變態(tài)反應(yīng)的危險(xiǎn)因素、防治措施等，以盡可能避免對(duì)病人造成更大的傷害。

1 碘對(duì)比劑致變態(tài)反應(yīng)的流行病學(xué)

根據(jù)滲透壓的不同，對(duì)比劑可分為高滲、低滲和等滲對(duì)比劑。高滲對(duì)比劑為離子型單體，低滲對(duì)比劑包括非離子型單體和離子型二聚體，等滲對(duì)比劑為非離子型二聚體[1]。目前常用的是一種含有不同濃度碘的藥物，稱之為含碘對(duì)比劑。目前碘對(duì)比劑主要有：優(yōu)維顯(碘普羅胺)、雙北(碘海醇)、泛影葡胺、泛影酸鈉、碘化油、碘淳寧(碘克沙醇)等。臨床上多選用非離子型碘對(duì)比劑。大量研究表明，非離子型碘對(duì)比劑變態(tài)反應(yīng)的總發(fā)生率及重度反應(yīng)的發(fā)生率均低于離子型碘對(duì)比劑，其安全性更高[2]。一項(xiàng)日本的大型前瞻性對(duì)照研究也提示，離子型碘對(duì)比劑的不良反應(yīng)發(fā)生率約為非離子型碘對(duì)比劑的4倍，分別為12.66%、3.13%[3]。我國(guó)一項(xiàng)大型前瞻性、多中心研究顯示，碘克沙醇(非離子型對(duì)比劑)不良反應(yīng)發(fā)生率為1.52%，重度不良反應(yīng)發(fā)生率僅為0.01%[4]。慕朝偉教授主持的一項(xiàng)包括17 033例病人的大型回顧性研究，針對(duì)性別、年齡等變量因素進(jìn)行分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后得出結(jié)論，非離子型碘對(duì)比劑變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率為1.28%，在臨床應(yīng)用中安全性良好[5]。

2 碘對(duì)比劑致變態(tài)反應(yīng)的分型及發(fā)生機(jī)制

2.1 變態(tài)反應(yīng)的分型 按照發(fā)生機(jī)制分為：過敏樣反應(yīng)(非劑量依賴性)、類過敏樣反應(yīng)(劑量依賴性)[6]。按照嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度不良反應(yīng)，重度不良反應(yīng)通常會(huì)危及生命。按照發(fā)生時(shí)間分為急性不良反應(yīng)、遲發(fā)性不良反應(yīng)、晚發(fā)性不良反應(yīng)。急性不良反應(yīng)發(fā)生在碘對(duì)比劑注射后1 h內(nèi)，遲發(fā)性不良反應(yīng)發(fā)生在注射后1 h至1周內(nèi)；晚發(fā)性不良反應(yīng)發(fā)生在注射1周后。

2.2 類變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制 藥物類變態(tài)反應(yīng)是指藥物首次進(jìn)入人體后產(chǎn)生的過敏樣反應(yīng)，其與速發(fā)型超敏反應(yīng)(immediate hypersensitivity reactions，IHR)癥狀相似，但有著本質(zhì)的區(qū)別。類變態(tài)反應(yīng)通常在給藥后數(shù)分鐘或30 min內(nèi)出現(xiàn)，沒有抗體或淋巴細(xì)胞的參與，血清中IgE濃度也不高[7]，二者區(qū)別主要在于有無IgE介導(dǎo)。其臨床表現(xiàn)包括：皮膚癥狀，如頭、面、胸部及四肢的紅斑、水腫等；呼吸循環(huán)系統(tǒng)癥狀，如胸悶、心悸、血壓升高等，嚴(yán)重者可發(fā)生呼吸循環(huán)衰竭、休克甚至死亡；消化系統(tǒng)癥狀，如惡心、嘔吐等。具體機(jī)制包括：直接膜效應(yīng)機(jī)制、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活、促進(jìn)緩激肽釋放機(jī)制[8-9]。碘對(duì)比劑可致細(xì)胞脫水，刺激嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞，誘導(dǎo)釋放組胺、白三烯、前列環(huán)素等炎性介質(zhì)，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加、支氣管平滑肌收縮、黏液分泌增加致支氣管痙攣。補(bǔ)體系統(tǒng)激活后會(huì)產(chǎn)生過敏毒素，導(dǎo)致嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放更多的炎性介質(zhì)，雖然兩種細(xì)胞都可以充當(dāng)反應(yīng)器細(xì)胞，但有研究提示肥大細(xì)胞更容易被激活[10]。碘對(duì)比劑還可以激活纖維溶解系統(tǒng)導(dǎo)致緩激肽系統(tǒng)激活，一方面緩激肽可以直接引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加等病理基礎(chǔ)形成，另一方面緩激肽可激活花生四烯酸途徑，產(chǎn)生炎性介質(zhì)，進(jìn)一步加重變態(tài)反應(yīng)。

2.3 變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制

2.3.1 變態(tài)反應(yīng)的臨床表現(xiàn) ①輕度不良反應(yīng)表現(xiàn)：蕁麻疹、瘙癢、紅斑、鼻充血、流鼻涕、惡心、嘔吐、輕度血壓升高、皮膚潮紅、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、焦慮、自限性血管迷走反應(yīng)。②中度不良反應(yīng)表現(xiàn)：彌散性蕁麻疹、瘙癢、紅斑、面部/喉部水腫、輕度支氣管痙攣、嚴(yán)重的惡心嘔吐、高血壓重癥、易控制的血管迷走神經(jīng)反應(yīng)。③重度不良反應(yīng)表現(xiàn)：過敏性休克、心臟驟停、呼吸驟停、心律失常、抽搐、高血壓急癥等。

2.3.2 變態(tài)反應(yīng)的機(jī)制 實(shí)質(zhì)上是再次接觸過敏原而引起一種病理的免疫應(yīng)答反應(yīng)，大多認(rèn)為嚴(yán)重的急性反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的[11-12]。藥物分子及其代謝產(chǎn)物太小本身不具備免疫原性，但一旦共價(jià)結(jié)合到大分子蛋白質(zhì)后便具備免疫原性，可引發(fā)自身免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答碘對(duì)比劑就可能通過此機(jī)制形成大分子的碘結(jié)合蛋白后，引起細(xì)胞脫顆粒，釋放和(或)產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)，進(jìn)而引發(fā)變態(tài)反應(yīng)。

2.4 遲發(fā)型不良反應(yīng)發(fā)生的機(jī)制 遲發(fā)型不良反應(yīng)癥狀大多比較輕微，呈自限性，常表現(xiàn)為皮膚瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫、皮炎等，其發(fā)生機(jī)制可能與T細(xì)胞參與相關(guān)。Kanny等[13]通過淋巴細(xì)胞激活實(shí)驗(yàn)，在碘對(duì)比劑遲發(fā)型不良反應(yīng)的病人皮膚活檢標(biāo)本中檢測(cè)到了主要以CD4+和CD8+細(xì)胞為主的T淋巴細(xì)胞。Torres等[14]在碘對(duì)比劑遲發(fā)型不良反應(yīng)病人外周血清中進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)時(shí)，在培養(yǎng)基中加入碘對(duì)比劑(通常濃度為10～100 mg/mL)后，T細(xì)胞迅速增殖，有0.5%～3.0%的T細(xì)胞會(huì)活化成CD69。

3 碘對(duì)比劑致變態(tài)反應(yīng)的危險(xiǎn)因素

鑒于碘對(duì)比劑預(yù)試驗(yàn)沒有預(yù)測(cè)變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的價(jià)值，以及預(yù)試驗(yàn)本身也可能導(dǎo)致嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，相反，結(jié)果呈陽性的病人也不一定會(huì)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，因此，臨床上不建議采用預(yù)試驗(yàn)來預(yù)測(cè)碘變態(tài)反應(yīng)[6，15-16]。對(duì)于近期發(fā)生過碘對(duì)比劑所致全身性變態(tài)反應(yīng)且不久后需要再次造影的病人，皮膚實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)性與既往反應(yīng)的相關(guān)性最強(qiáng)，只有在這種情況下考慮進(jìn)行皮膚實(shí)驗(yàn)。但是目前也沒有充分的證據(jù)表明在評(píng)估嚴(yán)重反應(yīng)時(shí)應(yīng)常規(guī)進(jìn)行碘對(duì)比劑皮膚實(shí)驗(yàn)。雖然重度變態(tài)反應(yīng)較少見，Rosado Ingelmo等[17]通過一項(xiàng)大型回顧性研究得出結(jié)論，碘對(duì)比劑致變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率約為1/17萬，占接受碘對(duì)比劑放射學(xué)檢查病人總?cè)藬?shù)的0.05%～0.10%(全世界每年超過7 500萬次檢查)，但是一旦發(fā)生重度變態(tài)反應(yīng)很可能危及生命。正因?yàn)槿绱?，把握碘?duì)比劑致變態(tài)反應(yīng)的危險(xiǎn)因素就顯得尤為重要，其中包括病人冠狀動(dòng)脈是否多支病變，是否同時(shí)用藥，既往有無過敏史、哮喘史，機(jī)體易感性，自身的基礎(chǔ)狀況，碘對(duì)比劑種類，碘對(duì)比劑的給藥劑量及給藥途徑，病人的年齡、性別等。高潤(rùn)霖教授的一項(xiàng)大型回顧性研究顯示，在不同冠狀動(dòng)脈病變程度病人的過敏樣反應(yīng)中，隨著冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度的增加，重度變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率有增加的趨勢(shì)，尤其是左干病變病人，其中單支病變病人重度變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率為3.8%，雙支病變?yōu)?9%，三支病變?yōu)?8.6%，左主干病變?yōu)?4.5%[5]。此外，支氣管哮喘控制不佳、同時(shí)用藥(如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑和質(zhì)子泵抑制劑)[17]、既往有過敏史也是發(fā)生碘對(duì)比劑變態(tài)反應(yīng)的重要危險(xiǎn)因素[18-19]。Kobayashi等[20]研究認(rèn)為，蕁麻疹是碘對(duì)比劑變態(tài)反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，Davenport等[21]研究顯示，對(duì)多種過敏原過敏是碘對(duì)比劑所致不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。Sohn等[22]一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究表明，在冠狀動(dòng)脈造影中，既往動(dòng)脈途徑碘對(duì)比劑接觸史是發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。研究表明既往某種碘對(duì)比劑發(fā)生過敏樣反應(yīng)后，再次使用相同碘對(duì)比劑發(fā)生過敏樣反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)21%～60%，因此，更換其他類型的碘對(duì)比劑有可能避免再次發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，使用碘對(duì)比劑前還需反復(fù)追問病人既往有無藥物、食物過敏史[23]。除此之外，性別、年齡也是重要的危險(xiǎn)因素，有研究證實(shí)男性病人的變態(tài)反應(yīng)發(fā)生率高于女性病人，變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率隨病人年齡增加而呈下降趨勢(shì)[5]，且與病人自身的基礎(chǔ)狀況也有密切關(guān)系。

4 碘對(duì)比劑致重度不良反應(yīng)的防治

4.1 碘對(duì)比劑致重度不良反應(yīng)的預(yù)防 既往發(fā)生過碘對(duì)比劑所致速發(fā)型超敏反應(yīng)的病人，再暴露時(shí)再次發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加。建議對(duì)既往使用任意類型碘化物放射性對(duì)比劑時(shí)發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)的病人，日后在使用對(duì)比劑之前都要進(jìn)行預(yù)處理，預(yù)處理方案：①造影前13 h、7 h、1 h分別口服潑尼松(成人每次50 mg；兒童每次0.50～0.75 mg/kg，單次最大劑量50 mg)，如果不能口服，可以按照相同的時(shí)間間隔靜脈給予甲潑尼松(成人每次40 mg；兒童每次0.5 mg/kg，單次最大劑量40 mg)。②在造影前1 h口服或者胃腸道給予苯海拉明(成人50 mg；兒童1.25 mg/kg，最大劑量不超過50 mg)。③除了預(yù)處理之外，建議更換對(duì)比劑。替代對(duì)比劑的選擇方法：既往對(duì)高滲對(duì)比劑發(fā)生過速發(fā)型超敏反應(yīng)的病人，推薦使用非離子型低滲對(duì)比劑、等滲性對(duì)比劑碘克沙醇或釓劑；既往對(duì)低滲對(duì)比劑發(fā)生過速發(fā)型超敏反應(yīng)的病人，推薦使用等滲性對(duì)比劑(碘克沙醇)或釓劑。

對(duì)于既往發(fā)生過速發(fā)型超敏反應(yīng)且需要急診造影的病人，使用的預(yù)處理方案是給予氫化可的松和苯海拉明[24]。①建議靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉80～125 mg或氫化可的松琥珀酸鈉100 mg，同時(shí)口服或靜脈給予苯海拉明；②即刻靜脈注射1次甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 或氫化可的松琥珀酸鈉200 mg，并每4 h追加1次直至所需對(duì)比劑使用開始，并在注射對(duì)比劑前1 h靜脈注射苯海拉明50 mg。

4.2 碘對(duì)比劑致重度不良反應(yīng)的治療 一旦病人發(fā)生重度不良反應(yīng)，立即停止造影，及時(shí)搶救，密切觀察病人的體溫、脈搏、呼吸、血壓及瞳孔變化。主要治療措施如下。

4.2.1 抗休克治療 立即補(bǔ)液擴(kuò)容維持有效循環(huán)血容量。

4.2.2 抗過敏治療 變態(tài)反應(yīng)累及器官并無特定順序，病情進(jìn)展也無法預(yù)測(cè)，因此，一旦發(fā)現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)，應(yīng)該首選療效全覆蓋的藥物腎上腺素抗過敏治療。腎上腺素抗變態(tài)反應(yīng)的全效性體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①α1受體興奮，機(jī)體大多數(shù)器官(骨骼肌除外)產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，預(yù)防和緩解黏膜水腫導(dǎo)致的氣道阻塞，預(yù)防和緩解低血壓休克；②β1受體興奮，產(chǎn)生正性肌力和正性變時(shí)作用，緩解低血壓；③β2受體興奮，減少過敏介質(zhì)釋放，舒張支氣管。

4.2.3 肺復(fù)張治療 重度變態(tài)反應(yīng)常出現(xiàn)喉頭水腫導(dǎo)致氣管插管治療，多數(shù)病人會(huì)由于補(bǔ)液過多、毛細(xì)血管通透性增加等出現(xiàn)肺水腫，造成持續(xù)低氧血癥，除了利尿、補(bǔ)充膠體、抗感染等治療外，調(diào)整呼吸機(jī)進(jìn)行肺復(fù)張治療也是一種重要的治療方式。肺復(fù)張是在可接受的氣道峰值壓范圍內(nèi)，間歇性給予較高的復(fù)張壓，以促使塌陷的肺泡復(fù)張進(jìn)而改善氧合。目前常用的肺復(fù)張治療方式為壓力控制法，是將呼吸機(jī)調(diào)整到壓力模式，同時(shí)提高氣道高壓和呼氣終末正壓(PEEP)水平，一般氣道高壓40～45 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，PEEP 15～20 cmH2O，維持1～2 min，然后調(diào)整到常規(guī)通氣模式。在肺復(fù)張治療過程中需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化，如動(dòng)脈收縮壓降低到90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或較復(fù)張前下降30 mmHg，心率增加到140次/min或比復(fù)張前增加20次/min，經(jīng)皮動(dòng)脈血氧飽和降低至90%或比復(fù)張前降低5%以上，以及出現(xiàn)新發(fā)心律失常時(shí)，應(yīng)及時(shí)終止肺復(fù)張。

5 小 結(jié)

綜上所述，雖然碘對(duì)比劑引起的不良反應(yīng)發(fā)生率很低，但仍可以產(chǎn)生非常嚴(yán)重的后果甚至危及生命。這就要求臨床醫(yī)生必須了解常見的致敏因素，熟悉常見不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，掌握重度不良反應(yīng)的搶救措施，一旦病人發(fā)生不良反應(yīng)，要快速識(shí)別，并給予及時(shí)恰當(dāng)?shù)闹委?，避免給病人造成更大的傷害。