糖尿病病人胱抑素C水平與腦白質(zhì)疏松相關(guān)性的研究進(jìn)展

徐旭然，王小姍，劉贊華

腦白質(zhì)疏松是由Haehinski等在1987年初次提出的影像學(xué)名詞，是指在頭顱磁共振成像(MRI) T2加權(quán)成像(T2WI)序列上表現(xiàn)為側(cè)腦室周圍、皮質(zhì)下呈高信號(hào)的缺血性腦血管病[1]。其發(fā)病機(jī)制是腦小血管病變引起的腦組織彌漫性損傷，隨著腦白質(zhì)疏松程度的逐漸加重，病人的認(rèn)知功能會(huì)逐漸減退，甚至?xí)殡S行走不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)以及括約肌功能障礙等癥狀[2]，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。腦白質(zhì)疏松的發(fā)病原因多種多樣，積極篩查、預(yù)防以及早期干預(yù)腦白質(zhì)疏松的各種致病因素尤為重要。本研究綜述糖尿病病人血胱抑素C水平與腦白質(zhì)疏松相關(guān)性的研究進(jìn)展。

1 腦白質(zhì)疏松

1.1 定義 指?jìng)?cè)腦室周圍和(或)皮質(zhì)下彌漫性腦白質(zhì)缺血性病變，其可能的危險(xiǎn)因素包括年齡、糖尿病、高血壓、頸動(dòng)脈硬化、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等[3]。

1.2 影像學(xué)表現(xiàn) 腦白質(zhì)疏松在影像學(xué)上有特征性表現(xiàn)，MRI一般表現(xiàn)為T1 液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)像呈低或等信號(hào)，T2 FLAIR像呈高信號(hào)[4]。而臨床上常常使用Fazekas評(píng)分對(duì)腦白質(zhì)疏松進(jìn)行評(píng)級(jí)，具體標(biāo)準(zhǔn)以MRI T2 FLAIR像為基準(zhǔn)，分別對(duì)側(cè)腦室旁和皮質(zhì)下腦白質(zhì)疏松進(jìn)行影像學(xué)評(píng)分。 ①側(cè)腦室旁：無(wú)任何病變計(jì) 0分；病變呈帽狀或鉛筆線狀改變計(jì)1分；病變呈光滑環(huán)狀改變計(jì)2分；病變有不規(guī)則延長(zhǎng)至皮質(zhì)下腦白質(zhì)改變計(jì)3分。 ②皮質(zhì)下腦白質(zhì)：無(wú)任何病變計(jì)0分；病變呈斑點(diǎn)狀或小片狀計(jì)1分；病變有融合傾向或小面積融合計(jì)2分；病變?nèi)诤铣纱笃瑺钣?jì)3分。腦白質(zhì)嚴(yán)重程度評(píng)分總分即為上述兩部分評(píng)分相加所得。分級(jí)：輕度為1～2分；中度為3～4分；重度為5～6分。目前Fazekas評(píng)分量表已經(jīng)在臨床以及科研等方面廣泛應(yīng)用[5]。

2 胱抑素C

胱抑素C是一種堿性非糖基化蛋白，由人體有核細(xì)胞產(chǎn)生的胱氨酸蛋白酶抑制劑，產(chǎn)量恒定[6]，一般不會(huì)受其他因素影響，如年齡、性別、食物、感染、炎癥等[7]。胱抑素C的主要作用是抑制內(nèi)源性半胱氨酸酶的活性，對(duì)中性粒細(xì)胞遷移、蛋白的分離、骨膠原降解、細(xì)胞內(nèi)蛋白轉(zhuǎn)換也有重要影響，參與部分神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生過(guò)程[8]，如導(dǎo)致腦白質(zhì)疏松，而腦白質(zhì)疏松目前被認(rèn)為是阿爾茨海默病早期的預(yù)警信號(hào)。

3 胱抑素C與糖尿病

胱抑素C是以原形從腎臟排出，而糖尿病病人如果血糖長(zhǎng)期控制不好容易發(fā)生全身大小血管損害，而腎臟對(duì)缺血更為敏感，所以更易發(fā)生損害。因此，腎臟一旦發(fā)生損害，胱抑素C排泄將明顯減少，從而在血液中不斷積聚。此外，糖尿病病人如果血糖長(zhǎng)期控制不好，可使非酶糖基化作用增強(qiáng)，其作用產(chǎn)生的糖胺氧化將產(chǎn)生大量的氧自由基，加之糖尿病病人血液黏稠度較高，容易引起組織缺血缺氧，從而生成更多的氧自由基，使得血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，全身血管動(dòng)脈硬化、狹窄。而早期是以微血管病變?yōu)橹?，如腦小血管，其可導(dǎo)致此類病人腦血流量較正常同齡人降低[9]。

4 糖尿病與腦小血管病

我國(guó)是糖尿病大國(guó)，糖尿病發(fā)病率逐年上升，但有很大一部分病人對(duì)糖尿病的認(rèn)識(shí)不足，從而錯(cuò)過(guò)了早期干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)，最終導(dǎo)致嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥甚至死亡，如糖尿病導(dǎo)致的腦血管、心血管、腎血管、視網(wǎng)膜血管以及周圍神經(jīng)等損害，有研究統(tǒng)計(jì)，腦發(fā)生缺血性病變的概率是心臟的5倍，其主要是因?yàn)槟X血管本身缺少肌彈力層，所以更容易發(fā)生病變，特別是直徑在50～200 μm的腦小血管。一旦發(fā)生腦小血管病變，可能造成不可逆的神經(jīng)功能損害，如認(rèn)知功能下降、肢體癱瘓、感覺障礙、語(yǔ)言功能障礙等[10]。糖尿病是腦小血管病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，早期診斷和及時(shí)干預(yù)糖尿病對(duì)預(yù)防腦小血管病發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。

5 腦小血管病與腦白質(zhì)疏松

腦小血管病是近幾年臨床上非常關(guān)注的特殊類型的腦血管疾病，指腦組織中各種小血管病變所產(chǎn)生的疾病，包括腦小動(dòng)脈、腦微動(dòng)脈、腦毛細(xì)血管和腦小靜脈疾病，它是從神經(jīng)解剖角度進(jìn)行命名的，因此又叫腦微小血管疾病。當(dāng)前普遍認(rèn)為的腦小血管病通常是指腦小動(dòng)脈及微動(dòng)脈血管病。此類疾病可分為腦微出血病變和腦缺血病變兩大類，而缺血性病變又以腦白質(zhì)疏松為代表，大量研究表明，腦白質(zhì)疏松可能導(dǎo)致病人不同程度的認(rèn)知功能損害，但由于該類疾病起病較隱匿，早期可能不易引起病人家屬以及臨床醫(yī)生的注意，如未及時(shí)發(fā)現(xiàn)并對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行早期積極干預(yù)，將導(dǎo)致殘疾甚至死亡的嚴(yán)重后果[11-12]。

6 腦白質(zhì)疏松與胱抑素C水平

6.1 腦白質(zhì)疏松發(fā)病機(jī)制 腦白質(zhì)主要血供來(lái)源于軟腦膜動(dòng)脈發(fā)出的長(zhǎng)的深穿支動(dòng)脈，而側(cè)腦室壁周圍的白質(zhì)區(qū)主要受脈絡(luò)膜動(dòng)脈、豆紋動(dòng)脈末梢血管的供血，此兩區(qū)域腦白質(zhì)吻合支血管較少，血液供應(yīng)相對(duì)薄弱，即“分水嶺”[9]。腦白質(zhì)區(qū)血供明顯低于皮質(zhì)區(qū)，因此，腦白質(zhì)區(qū)更易發(fā)生缺血改變。而近皮層區(qū)域腦白質(zhì)由大腦弓狀纖維構(gòu)成，即“U狀纖維”，弓狀纖維是大腦半球內(nèi)短的聯(lián)絡(luò)纖維，聯(lián)系相鄰的腦回之間，自一個(gè)腦回繞過(guò)腦溝深面走行到相鄰的腦回，所以弓狀纖維內(nèi)有雙向的神經(jīng)沖動(dòng)傳遞，弓狀纖維使相鄰腦回之間互通信息，保證了大腦半球內(nèi)廣泛的信息交換，弓狀纖維受大腦皮質(zhì)的短分支動(dòng)脈以及長(zhǎng)穿支動(dòng)脈雙重供血，故此區(qū)域不易發(fā)生缺血改變，因此，影像學(xué)上很少出現(xiàn)近皮層區(qū)域腦白質(zhì)缺血損害，但感染、外傷、中毒、代謝紊亂、炎癥、腫瘤、放射、癲癇、蛛網(wǎng)膜下腔出血、多發(fā)性硬化、肝功能異常、甲狀腺功能異常、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良性疾病、心肺功能不全、急性心肌梗死、急性腦梗死、腎小球腎炎、腎病綜合征、高血壓、自身免疫性疾病、妊娠、遺傳性等疾病可導(dǎo)致近皮層區(qū)域腦白質(zhì)變性。

6.2 2型糖尿病病人腦白質(zhì)疏松與胱抑素C的相關(guān)性 腦白質(zhì)疏松形成的原因有很多，包括年齡、高血壓、腦動(dòng)脈粥樣硬化、高同型半胱氨酸血癥、吸煙等。研究表明，血清高胱抑素C水平是腦白質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2-13]。胱抑素C主要通過(guò)腎臟排出體外，糖尿病病人血糖如果長(zhǎng)期控制不好很容易導(dǎo)致腎臟損害，從而影響胱抑素C的正常排泄，使得血清胱抑素C水平逐漸升高，其水平升高會(huì)損傷全身血管內(nèi)皮細(xì)胞，特別是腦小血管，促使血管平滑肌細(xì)胞增殖，脂質(zhì)過(guò)氧化導(dǎo)致氧化應(yīng)激，從而激發(fā)血小板聚集，導(dǎo)致腦小血管動(dòng)脈粥樣硬化，腦白質(zhì)區(qū)域主要靠深穿支動(dòng)脈供血，其管徑細(xì)、分支少，血供相對(duì)較差，容易發(fā)生腦白質(zhì)缺血情況，最終導(dǎo)致腦白質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展。

6.3 2型糖尿病病人血清胱抑素C水平與腦白質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的相關(guān)性 有研究表明，胱抑素C水平與腦白質(zhì)疏松級(jí)別呈正相關(guān)，是腦白質(zhì)疏松程度高低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，胱抑素C水平越高提示腦白質(zhì)疏松程度越嚴(yán)重[14]。但目前胱抑素C水平與腦白質(zhì)疏松程度相關(guān)性的具體機(jī)制并不明確，可能的機(jī)制為：腦白質(zhì)疏松發(fā)生機(jī)制是因?yàn)槁匀毖獙?dǎo)致血腦屏障破壞以及腦白質(zhì)神經(jīng)脫髓鞘，血清胱抑素C容易通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入血腦屏障后結(jié)合腦血管內(nèi)皮細(xì)胞，特別是腦小血管內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，破壞血腦屏障，從而進(jìn)一步造成腦白質(zhì)損害。

7 腦白質(zhì)疏松與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性

多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究表明，因解剖結(jié)構(gòu)等原因，側(cè)腦室周圍以及深部白質(zhì)部位易發(fā)生慢性缺血，導(dǎo)致腦白質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展，而腦白質(zhì)疏松病人容易發(fā)生認(rèn)知功能減退[15-17]，其發(fā)病主要機(jī)制包括腦細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、氧自由基形成以及炎性反應(yīng)等，以上各種機(jī)制互相作用使腦細(xì)胞表面受體功能以及神經(jīng)纖維傳導(dǎo)發(fā)生異常、腦小動(dòng)脈舒張受限、腦小血管痙攣[18]，最終造成腦白質(zhì)慢性缺血，破壞了神經(jīng)元之間的信息傳遞，影響皮質(zhì)與皮質(zhì)下中樞的信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致病人認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

8 小 結(jié)

近年來(lái)，已經(jīng)陸續(xù)有學(xué)者對(duì)胱抑素C水平與腦白質(zhì)疏松關(guān)系進(jìn)行探究，包括影像學(xué)、血清學(xué)、認(rèn)知評(píng)估以及腦白質(zhì)疏松各種危險(xiǎn)因素等方面。多項(xiàng)研究表明，胱抑素C水平與腦白質(zhì)疏松發(fā)生之間有明確的相關(guān)性，并最終使病人出現(xiàn)認(rèn)知功能減退[19-21]。通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)資料發(fā)現(xiàn)，未見有腦白質(zhì)疏松與糖尿病病人胱抑素C的相關(guān)性研究，而當(dāng)前世界上成人糖尿病病人數(shù)量約4.35億人，患病率為9%，我國(guó)成年糖尿病病人約1.14億人，居世界第一[18，22-23]。糖尿病病人血糖長(zhǎng)期控制不良易導(dǎo)致全身小血管損傷(包括腦小血管)以及腎損害。因此，早期積極控制糖尿病病人的血糖水平，減少其對(duì)腎臟血管的損害，有利于胱抑素C的排泄，從而控制胱抑素C水平，減少腦白質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展。綜上所述，對(duì)于糖尿病病人早期開展胱抑素C的檢測(cè)有助于盡早發(fā)現(xiàn)、防治腦白質(zhì)疏松，以最大限度減少認(rèn)知功能減退的發(fā)生，提高病人的生活質(zhì)量和自理能力。