癲癇合并抑郁發(fā)病機(jī)制中神經(jīng)遞質(zhì)改變的研究進(jìn)展

李旭峰，孫美珍

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球有近5 000萬(wàn)例癲癇病人[1]。我國(guó)癲癇病人人數(shù)眾多，總體患病率為0.7%[2]。抑郁是全球主要心理健康相關(guān)疾病之一，全球約有3億例抑郁病人[3]。有研究表明癲癇伴發(fā)抑郁病人的自殺率顯著高于普通人群[4]，有超過(guò)60%的癲癇合并抑郁病人未被診斷出抑郁障礙[5-6]，提示癲癇伴發(fā)抑郁尚未引起臨床醫(yī)師的足夠重視，進(jìn)一步提高對(duì)癲癇伴發(fā)抑郁的認(rèn)識(shí)，可有效幫助癲癇病人提高生存質(zhì)量。 隨著國(guó)內(nèi)外研究的不斷進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)抑郁和癲癇由共同的神經(jīng)生理學(xué)和神經(jīng)化學(xué)機(jī)制所引起[7-8]。癲癇合并抑郁的機(jī)制眾多，最常見的有神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙、結(jié)構(gòu)異常、離子通道等。神經(jīng)遞質(zhì)主要有單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、乙酰膽堿和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)。本研究就神經(jīng)遞質(zhì)在癲癇伴發(fā)抑郁發(fā)病中的改變進(jìn)行綜述。

1 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)

1.1 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT) 5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的異常改變與癲癇的形成及抑郁發(fā)生密切相關(guān)[9-10]。5-HT功能障礙在癲癇伴發(fā)抑郁的發(fā)生具有關(guān)鍵作用，特別是與5-HT活性降低和5-HT受體親和力下降等有關(guān)[11-13]。在動(dòng)物研究方面，Mazarati等[14]在大鼠建立的癲癇模型中發(fā)現(xiàn)有抑郁樣行為的產(chǎn)生，同時(shí)出現(xiàn)了DRN 海馬5-HT能通路的神經(jīng)傳遞受損。然而，癲癇相關(guān)的抑郁是否也可歸因于DRN的結(jié)構(gòu)改變目前尚不清楚。De Sarro 等[15]利用DBA/2小鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，癲癇小鼠腦內(nèi)的5-HT含量減少，且存在著5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，而5-HT減少與抑郁密切相關(guān)。

正電子發(fā)射斷層掃描(PET)顯示，顳葉癲癇病人大腦不同區(qū)域，如顳葉、海馬和杏仁核等部位5-HT受體數(shù)量減少[11]，與單純顳葉癲癇病人相比，顳葉癲癇合并抑郁或有抑郁病史病人的5-HT1A受體結(jié)合能力的下降趨勢(shì)更明顯。Kumar等[16]發(fā)現(xiàn)毛果蕓香堿癲癇模型中的抑郁樣行為與5-HT功能障礙有關(guān)，且利用改善5-HT能的藥物，如5-HT再攝取抑制劑(SSRI)氟西汀可提高5-HT水平并可改善中縫核(RN)-前額皮質(zhì)(PFC)途徑中的5-HT能傳遞，有效治療癲癇相關(guān)的抑郁癥狀。

1.2 去甲腎上腺素(norepinephrine，NE) NE具有抗抑郁和抗驚厥的特性。目前認(rèn)為抑郁是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NE不足而引起的[17]。NE作用于α2受體可抑制大腦神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性，作用于β受體時(shí)，也會(huì)引起抑制性表現(xiàn)，如抑郁；同時(shí)NE也對(duì)癲癇的發(fā)生有抑制作用[6]。

Jacobson[18]利用一種新的NE靶向基因缺失小鼠模型證明藍(lán)斑NE神經(jīng)元中的受體缺失可減少雌性小鼠的社會(huì)互動(dòng)，導(dǎo)致抑郁行為產(chǎn)生。Takechi等[19]在戊四唑小鼠點(diǎn)燃模型中觀察到NE轉(zhuǎn)運(yùn)體的增加與抑郁樣行為的產(chǎn)生密切相關(guān)。癲癇伴發(fā)抑郁病人體內(nèi)NE水平低于健康人，低水平的NE可通過(guò)反饋調(diào)節(jié)提高突觸前膜α2受體的敏感性和活性，增加腺苷磷酸環(huán)化酶的活性反饋抑制NE的合成，進(jìn)而使海馬、杏仁核和內(nèi)嗅皮質(zhì)中的癲癇樣活動(dòng)增加，同時(shí)α2受體活性增強(qiáng)可使大腦神經(jīng)系統(tǒng)興奮性降低，產(chǎn)生抑郁癥狀[20]。

1.3 多巴胺(dopamine，DA) 許多研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺能神經(jīng)元功能異常與癲癇發(fā)作及抑郁密切相關(guān)。在癲癇點(diǎn)燃動(dòng)物模型中的皮層和海馬區(qū)可觀察到多巴胺水平降低，多巴胺對(duì)癲癇發(fā)作的影響較為復(fù)雜。其中D1受體的刺激是驚厥性的，D2受體的刺激是抗驚厥的[21]。同時(shí)多巴胺通路的損傷被認(rèn)為是導(dǎo)致抑郁的原因之一，其中D2及D3受體的功能與表達(dá)的下調(diào)與抑郁的發(fā)生相關(guān)。

Fedosova等[22]在WAG/Rij大鼠失神癲癇模型中觀察到中皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)和黑質(zhì)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)中多巴胺及其代謝物濃度降低，這導(dǎo)致了抑郁樣行為癥狀的出現(xiàn)。Meurs等[23]通過(guò)增加海馬細(xì)胞外多巴胺濃度激活海馬D2受體，從而減弱毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作。Smolders等[24]在匹羅卡品慢性癲癇模型中發(fā)現(xiàn)，添加可增加海馬區(qū)多巴胺水平的化合物后起到了抗驚厥藥和抗抑郁藥的作用。5-HT、NE和多巴胺在癲癇和抑郁病人體內(nèi)均減少，且在癲癇伴發(fā)抑郁的動(dòng)物模型中也得到印證。Singh等[25]通過(guò)試驗(yàn)觀察到在伴有抑郁的戊四唑癲癇大鼠點(diǎn)燃模型中5-HT、NE和多巴胺相比對(duì)照組大量減少。在癲癇發(fā)作時(shí)，體內(nèi)興奮性氨基酸的產(chǎn)生導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)活性降低，隨之發(fā)生抑郁，同時(shí)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)活性的降低又可導(dǎo)致癲癇反復(fù)發(fā)作，形成惡性循環(huán)。

2 乙酰膽堿 (acetylcholine， ACh)

膽堿能神經(jīng)元對(duì)中樞的作用有興奮性和抑制性，但以前者為主。Janowsky等[26]于1972年提出膽堿能與腎上腺素能失衡學(xué)說(shuō)，膽堿能和單胺能系統(tǒng)在情緒調(diào)節(jié)中存在動(dòng)態(tài)交互作用，前者活性超過(guò)后者時(shí)可引起抑郁。癲癇病人中的乙酰膽堿含量異常增加，可引起神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)導(dǎo)致癲癇發(fā)作，而乙酰膽堿水平升高又可導(dǎo)致抑郁行為的產(chǎn)生。

在鈷誘發(fā)的癲癇大鼠模型中，大腦皮層附近可觀察到膽堿能酶活性發(fā)生變化，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在癲癇發(fā)作頻率最高的時(shí)候大鼠出現(xiàn)抑郁行為[27]。許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用ACh受體激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)動(dòng)物出現(xiàn)癲癇發(fā)作，通過(guò)研究與額葉癲癇相關(guān)的煙堿型乙酰膽堿受體(nAChR)，發(fā)現(xiàn)突變受體對(duì)ACh的敏感性比正常受體高。由于丘腦和腦皮質(zhì)受到來(lái)自腦干和前腦投射的膽堿能纖維支配， 當(dāng)nAChR突變時(shí)可引起丘腦和皮質(zhì)通路過(guò)度去極化，神經(jīng)興奮性和抑制性失衡，引起癲癇發(fā)作[28]。Hillert等[29]在鋰-毛果蕓香堿誘導(dǎo)的癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)模型大鼠中觀察到海馬細(xì)胞外乙酰膽堿的大量增加。Sami等[30]發(fā)現(xiàn)煙堿型乙酰膽堿受體拮抗劑(PNU 120596)可減少脂多糖誘導(dǎo)的小鼠海馬和前額皮質(zhì)中的抑郁樣行為。

3 氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

3.1 γ- 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA) 近年來(lái)，有大量證據(jù)表明癲癇共病抑郁與GABA能系統(tǒng)功能低下有關(guān)。GABA受體屬于配體門控氯離子通道，主要開放氯離子通道并使其快速內(nèi)流，從而抑制神經(jīng)元過(guò)度放電和突觸后易化，GABA系統(tǒng)功能低下可導(dǎo)致癲癇與抑郁的產(chǎn)生。

相關(guān)研究報(bào)道，戊四唑癲癇大鼠模型中海馬神經(jīng)元GABA釋放增加及GABA受體活性增強(qiáng)，可降低癲癇發(fā)作強(qiáng)度并延長(zhǎng)癲癇發(fā)作的潛伏期[31]。有薈萃分析表明，與正常對(duì)照組相比抑郁病人中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的GABA濃度降低[32]。Russo等[33]利用 WAG/Rij 鼠模型，給予Vigabatrin來(lái)提高大鼠全腦 GABA 水平可達(dá)到抗癲癇及抗抑郁的作用。

3.2 谷氨酸(glutamate，Glu) 許多學(xué)者已證實(shí)抑郁病人腦內(nèi)的血漿谷氨酸水平明顯高于對(duì)照組[34-35]。引起谷氨酸量增多的原因主要有兩種，一種是應(yīng)激使海馬中的谷氨酸水平升高，使N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體過(guò)度激活，從而引發(fā)興奮性神經(jīng)毒性；另一種為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞由于某種原因?qū)劝彼岬那宄饔脺p弱，導(dǎo)致谷氨酸在突觸間隙的積累增加。

谷氨酸與癲癇發(fā)生密切相關(guān)，其受體有離子型(iGluRs)和代謝型(mGluRs)兩類。iGluRs對(duì)癲癇發(fā)作調(diào)控起重要作用，而mGluRs可通過(guò)減少或增加離子型受體對(duì)癲癇的發(fā)作進(jìn)行調(diào)控。有研究表明癲癇病人海馬中的谷氨酸水平升高，并且在自發(fā)性癲癇發(fā)作期間增加明顯，提示增加細(xì)胞外谷氨酸外排可誘發(fā)癲癇發(fā)作[36]。

有研究發(fā)現(xiàn)癲癇共病抑郁的發(fā)病機(jī)制可能與海馬谷氨酸代謝產(chǎn)物水平的升高相關(guān)，且谷氨酸及其代謝產(chǎn)物水平與癲癇病人抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[37]。有文獻(xiàn)指出NMDA受體拮抗劑如氯胺酮、利魯唑等可預(yù)防癲癇發(fā)作[38-40]和改善抑郁癥狀[41-42]。有研究在慢性癲癇動(dòng)物的海馬區(qū)域中觀察到細(xì)胞外谷氨酸水平增加，海馬中的谷氨酸水平升高后，促進(jìn)NMDA受體過(guò)度激活，可引發(fā)興奮性神經(jīng)毒性導(dǎo)致抑郁產(chǎn)生。中度抑郁的癲癇病人與非抑郁癲癇病人相比，海馬中谷氨酸/谷氨酰胺比值明顯升高[37]。

氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)與癲癇共病抑郁有密切關(guān)系。其中GABAA受體功能紊亂與癲癇發(fā)作和抑郁的發(fā)病均有關(guān)。谷氨酸及谷氨酸受體在癲癇病人的腦組織中表達(dá)增多，同時(shí)谷氨酸水平的增加可引發(fā)興奮性神經(jīng)毒作用，進(jìn)而產(chǎn)生抑郁癥狀。據(jù)報(bào)道，通過(guò)對(duì)電壓門控離子通道GABA受體和谷氨酸受體的各種直接和間接調(diào)節(jié)，可特性介導(dǎo)抗抑郁和抗驚厥作用的增強(qiáng)[41-42]。

4 小 結(jié)

神經(jīng)遞質(zhì)的變化在癲癇共病抑郁的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起了重要作用，近年來(lái)對(duì)癲癇共病抑郁有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行了深入研究，目前單胺類神經(jīng)遞質(zhì)研究較多，其他神經(jīng)遞質(zhì)在癲癇合并抑郁機(jī)制方面也有待今后開展細(xì)致深入的研究。