血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑治療擴(kuò)張型心肌病的研究進(jìn)展

王 潔，李學(xué)文

心肌病是遺傳缺陷、病毒、免疫等心肌損傷所致的心肌病變，其中擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是最常見的心肌病，同時也被視為多種心臟疾病的最終表現(xiàn)。DCM特征性的表現(xiàn)為以單側(cè)心室或左右心室同時擴(kuò)張，不同程度的心肌細(xì)胞變性壞死和心肌間質(zhì)纖維化，心室腔進(jìn)一步重構(gòu)，從而表現(xiàn)出左右心室收縮功能下降的臨床癥狀[1]。在我國，DCM的發(fā)病率大約為19/10萬[2]，并呈逐年上升及年輕化趨勢。DCM并心力衰竭(heart failure，HF)是導(dǎo)致心源性猝死最常見的原因之一。根據(jù)以往的研究發(fā)現(xiàn)，有關(guān)DCM病因包括遺傳缺陷和環(huán)境因素等方面。有50%以上的DCM病因尚未明確[3]。由于病因多種多樣，針對DCM的藥物治療及器械治療也很豐富。盡管如此，DCM仍表現(xiàn)出較高的患病率和極高的死亡風(fēng)險，在臨床實際工作中總體的治療效果和病人長期預(yù)后仍然不理想。對于DCM終末期病人，心臟移植是最根本的治療方法，但由于倫理學(xué)、器官來源以及經(jīng)濟(jì)問題等多方面的限制很難廣泛展開。因此，藥物治療仍是DCM病人治療的基石。沙庫巴曲纈沙坦(LCZ696)作為血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)，為治療DCM提供了新的臨床思路?，F(xiàn)將DCM的病因及發(fā)病機(jī)制、LCZ696的作用機(jī)制和LCZ696與DCM的關(guān)系做一綜述。

1 DCM的病因與發(fā)病機(jī)制

多數(shù)DCM的病因尚不清楚，目前，臨床研究認(rèn)識到DCM是由于遺傳因素和非遺傳因素共同作用所致，其中非遺傳因素包括炎癥和感染因素、細(xì)胞毒性及細(xì)胞損傷修復(fù)異常等。二者并不是獨(dú)立存在的，而是相互影響，相互作用的，其中一部分非遺傳因素可能受到個體遺傳譜的影響。

1.1 遺傳因素 遺傳因素是DCM發(fā)病的主要病因，尤其在兒童及青少年人群中最常見[4]。在對DCM病人的家族性調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，其中有20%病人其家族成員同時患有DCM[5]。Elizabeth等[6]統(tǒng)計歐洲及亞洲幾個國家部分地區(qū)DCM的患病率，結(jié)果英國患病率為8.3/10萬，意大利為7/10萬、日本為14/10萬，DCM的患病率存在地理和種族差異。在家族性擴(kuò)張型心肌病(FDCM)病人中，有40%可以找到與之相關(guān)的遺傳基因[5]。有研究表明，誘發(fā)DCM的基因主要存在于細(xì)胞骨架、肌節(jié)、線粒體、橋粒、核膜和RNA結(jié)合蛋白等編碼蛋白質(zhì)的細(xì)胞組織中。其中常見的基因突變包括TTN、LMNA、PLN、RBM20和SCN5A等。TTN基因突變是DCM最常見的病因。

1.2 非遺傳因素 相關(guān)研究指出，有關(guān)DCM的非遺傳因素中最常見的是感染病因，以病毒感染為主。心肌病毒損傷后有兩個主要機(jī)制：自身免疫反應(yīng)和病毒對心肌的損傷；病毒損傷心肌后，使心肌細(xì)胞內(nèi)外蛋白暴露，激活機(jī)體的體液免疫或者細(xì)胞免疫，產(chǎn)生多種抗心肌抗體，進(jìn)一步加重心肌損傷。其中研究最多的是β腎上腺素受體自身抗體(β-AABs)[7]。Jahns等[8]將β-AABs通過注射器注入有嚴(yán)重免疫缺陷病的小鼠體內(nèi)，監(jiān)測血清發(fā)現(xiàn)小鼠血清中出現(xiàn)了高滴度β-AABs，同時小鼠伴隨了嚴(yán)重的心肌損傷。因此，國內(nèi)外專家提出了免疫學(xué)的治療方案，但尚在臨床試驗階段；同時病毒直接作用到心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌損傷，引起心肌細(xì)胞的凋亡和壞死[9]。但抗病毒治療是否對DCM病人有效果，目前的研究未得到很好的證實。

綜上所述，DCM的病因多種多樣，尚有半數(shù)DCM的病因至今未完全闡述。盡管國內(nèi)外專家們積極尋找有關(guān)DCM的特異性治療方案。但在實際臨床中，針對DCM病人治療的關(guān)鍵仍在于糾正心力衰竭癥狀和預(yù)防各種惡性心律失常的發(fā)生，間接提高病人的生存率和明顯改善病人的長期預(yù)后。因此，DCM的治療仍以藥物治療為主，通過抑制神經(jīng)體液機(jī)制的過度激活，改善心室重塑。

2 LCZ696

2.1 作用機(jī)制 LCZ696是2015年7月由美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的新型抗心力衰竭藥物，LCZ696是由諾華公司生產(chǎn)的，商品名為沙庫巴曲纈沙坦鈉片，由沙庫巴曲和纈沙坦組成，通過雙重抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和腦啡肽酶(NEP)發(fā)揮作用[10]。

2.1.1 抑制RAAS 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)纈沙坦可通過兩條途徑發(fā)揮心臟保護(hù)作用，延緩心力衰竭的進(jìn)展。第一通過抑制血管緊張素Ⅱ(ATⅡ)與AT1受體結(jié)合，阻斷RAAS，減少醛固酮的釋放，減少體液儲留，減輕因醛固酮釋放引起的心肌細(xì)胞肥大增生及心肌間質(zhì)的纖維化；減少神經(jīng)垂體血管加壓素釋放，抑制體液潴留；同時ARB可降低交感神經(jīng)興奮性，抑制交感神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)。第二由于ATⅡ缺少對腎素的反饋抑制，增加了ATⅡ與非AT1受體的結(jié)合，發(fā)揮拮抗ATI的作用[11]。兩條途徑共同發(fā)揮作用，逆轉(zhuǎn)心室重塑。

2.1.2 腦啡肽酶抑制劑(NEPI) 已知腦啡肽酶可降解多種肽類激素，例如利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質(zhì)素。沙庫巴曲是一種NEPI[12]。NEPI通過抑制腦啡肽酶的降解，從而阻斷利納肽、緩激肽和腎上腺髓質(zhì)素等活性物質(zhì)的降解，發(fā)揮血管舒張、利鈉利尿等作用，通過多種途徑發(fā)揮作用，預(yù)防和改善病人的心室重塑，改善臨床癥狀，提高治療效果[13-14]。其中利鈉肽發(fā)揮著十分重要的作用，最重要的作用是抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，其次它還起到阻滯內(nèi)皮素釋放的作用，使血管舒張、利鈉利尿。降低心臟的前后負(fù)荷，在抑制心室重塑方面發(fā)揮著重要作用。但有研究結(jié)果表明，單獨(dú)應(yīng)用NEPI無明顯效果，在治療心力衰竭的臨床療效方面未獲得預(yù)期療效。

2.2 有效性和安全性

2.2.1 有效性 在2018年中國心力衰竭指南中指出，LCZ696適用于射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭(HFrEF)病人。一項有關(guān)LCZ696與依那普利治療心力衰竭病人的療效研究，該實驗為LCZ696有關(guān)的最權(quán)威多中心、雙盲試驗，研究結(jié)果表明，LCZ696組與依那普利組相比，可使病人長期生存率上升20%，并且明顯降低了心力衰竭病人的再次入院率和因心力衰竭的死亡率[15]。但是針對治療射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭(HFpEF)和中間范圍射血分?jǐn)?shù)心力衰竭(HFmrEF)，暫無相關(guān)研究。有關(guān)LCZ696治療高血壓方面的研究也在逐漸增多，在我國，高鈉飲食是高血壓發(fā)病的主要原因之一。因為LCZ696的雙重作用機(jī)制，可以舒張血管、利鈉利尿，起到降低血壓、保護(hù)心血管的作用。有研究結(jié)果指出，與纈沙坦相比，LCZ696可明顯降低高血壓病人的收縮壓和舒張壓[16]。也有研究指出，LCZ696可通過抑制腎小管硬化、腎間質(zhì)纖維化和減少尿蛋白量，降低腎功能不全的發(fā)生率。

2.2.2 安全性 在最開始的研究中，是將ACEI和NEPI相結(jié)合，其代表藥物是奧馬曲松。OVERTURE試驗通過對奧馬曲松和依那普利治療心力衰竭病人的療效觀察中發(fā)現(xiàn)，雖然奧馬曲松的療效優(yōu)于依那普利，但嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率卻顯著高于對照組，其中最常見的副作用是血管性水腫[17]。因其存在嚴(yán)重的安全性問題而未能上市。LCZ696是將ACEI換成ARB類，因ARB類藥物無抑制緩激肽降解的作用，因此，降低了血管性水腫的發(fā)生率。雖然在PARADIGM-HF[15]研究結(jié)果中指出，LCZ696試驗組中發(fā)生血管性水腫的數(shù)量較依那普利組相比增加，但總體差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.13)。該研究在針對低血壓不良事件發(fā)生率方面的結(jié)果表明，試驗組較對照組相比，低血壓不良反應(yīng)發(fā)生率有所增加，但二者在因低血壓嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與所有抑制RAAS的藥物一致，LCZ696同樣有高鉀血癥的副作用，但LCZ696組與依那普利相比因高鉀血癥而終止治療此方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.56)。在PARADIGM-HF研究中顯示，LCZ696組血清肌酐升高低于依那普利對照組，其中LCZ696組與依那普利對照組因嚴(yán)重腎功能不全停藥的比例分別為0.6%與1.4%[15]。

在我國一項針對LCZ696治療DCM的安全性研究中指出，LCZ696試驗組較對照組相比，低血壓、刺激性干咳、高鉀血癥及腎功能不全等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組[18]。

針對DCM心力衰竭病人的治療中，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測病人的血壓及血鉀變化，并根據(jù)病人的臨床癥狀及實驗室結(jié)果調(diào)整用藥劑量。

3 LCZ696和DCM的關(guān)系

DCM是導(dǎo)致充血性心力衰竭的重要原因，心室重塑是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制。在最近的有關(guān)報道中指出，在DCM病人中應(yīng)用神經(jīng)體液拮抗劑的藥物，可改善DCM病人的心功能，逆轉(zhuǎn)心室重塑[19]。在實際臨床中，針對DCM病人治療的藥物多種多樣，但總體治療效果卻差強(qiáng)人意，DCM的死亡率仍居高不下。因此，優(yōu)化DCM導(dǎo)致慢性心力衰竭的治療至關(guān)重要。LCZ696的上市為DCM病人帶來了新的福音。

PARADIGM-HF研究是目前針對沙庫巴曲纈沙坦涉及國家最多、規(guī)模最大的一項有關(guān)其治療效果和安全性的前瞻性、多中心、雙盲、對照試驗[15]。在對射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭病人為期27個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，試驗組較對照組病人心力衰竭癥狀得到明顯改善，生存質(zhì)量顯著提高。同時ARNI可使心力衰竭病人的再次住院率下降21%，心臟性猝死風(fēng)險降低20%[20-21]。在針對此藥物安全性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不良事件(主要包括咳嗽、腎損害、高鉀血癥等)發(fā)生率較對照組明顯減少。PARAMOUNT是一項針對ARNI治療射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭病人的研究，結(jié)果表明，給予ARNI治療后病人NT-proBNP水平及左心房容積降低，NYHA心功能分級得到了明顯改善[22]。以上研究均說明了ARNI治療心力衰竭病人具有一定療效和較高的安全性。

基于此，有指南將ARNI用于治療DCM并心力衰竭病人，并作為Ⅰ類推薦。有關(guān)LCZ696治療DCM的研究近期也有所報道，一項有關(guān)LCZ696治療DCM的多中心、雙盲試驗中表明，試驗組較對照組相比，在針對治療DCM病人的療效方面差異是有統(tǒng)計學(xué)意義的(P=0.008)[23]。與李江等[24]的研究結(jié)果相一致。那么，LCZ696治療DCM的機(jī)制除了抑制心室重塑外，還可能存在什么機(jī)制。Yan等[25]通過阿霉素(DOX)誘導(dǎo)小鼠心肌細(xì)胞，結(jié)果證實LCZ696可顯著抑制小鼠心肌細(xì)胞中動力蛋白1(Drp1)的表達(dá)，同時多數(shù)基礎(chǔ)試驗結(jié)果表明DCM的發(fā)病率與Drp1表達(dá)有關(guān)。

4 結(jié)語與展望

在我國DCM指南中依據(jù)病因不同將DCM分為原發(fā)性DCM和繼發(fā)性DCM，原發(fā)性DCM又可分為以下3種類型：家族性DCM、獲得性DCM、特發(fā)性DCM，其中特發(fā)性DCM為最常見類型，特發(fā)性DCM病因不明，需要排除其他疾病[26]。DCM最常見的臨床表現(xiàn)為充血性心力衰竭。DCM引起的心力衰竭與其他各種類型的心力衰竭病理生理機(jī)制是一致的，為神經(jīng)體液機(jī)制的過度激活，心肌細(xì)胞的肥大增生和心肌細(xì)胞間質(zhì)的纖維化，在長期不良刺激的影響下進(jìn)入失代償期，導(dǎo)致心肌重塑，加重心肌進(jìn)一步損傷。因多數(shù)DCM病因不明，因此，針對DCM治療的重點為抑制造成心肌損傷加重的神經(jīng)體液機(jī)制的過度激活，去除誘發(fā)心力衰竭的可能誘因，同時在治療過程中也要預(yù)防惡性心律失常的發(fā)生，降低心源性猝死風(fēng)險。LCZ696作為新的神經(jīng)體液機(jī)制抑制劑，為DCM的治療提供了新的方案。LCZ696作為一種新的神經(jīng)體液機(jī)制抑制劑，為DCM伴心力衰竭病人的治療提供了新的選擇。國內(nèi)外大量的臨床研究證實了其在治療心力衰竭病人中具有較好的臨床效果和較高的藥物安全性。但是針對LCZ696治療DCM型心力衰竭病人的研究相對較少。同時臨床觀察發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性低血壓是DCM常見的臨床表現(xiàn)，因此，在DCM病人中如何安全有效地使用LCZ696，是值得未來進(jìn)一步探討的課題。