冠狀動脈慢血流的中西醫(yī)治療研究進展

鄧博文，趙英利，叢麗燁，劉傾城，鄭云濤，鄧 兵

近年來，隨著醫(yī)療條件的改善，心臟介入手術(shù)在臨床得以廣泛開展，與之相應(yīng)，冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)檢出率逐漸上升[1]。慢血流最早于1972年由Tambe發(fā)現(xiàn)，迄今為止，慢血流的發(fā)病機制于全球內(nèi)尚未得到統(tǒng)一認識，因此，也缺乏有效的治療手段。鑒于此，本研究結(jié)合相關(guān)文獻綜述慢血流的臨床特點及其與血管內(nèi)皮功能的相關(guān)性，總結(jié)中西醫(yī)對冠狀動脈慢血流的治療現(xiàn)狀。

1 冠狀動脈慢血流的定義及發(fā)生機制

1.1 定義與診斷 慢血流是指有胸痛臨床表現(xiàn)的病人行冠狀動脈造影(coronary angiograaohy， CAG)示冠狀動脈無狹窄堵塞而遠端血流灌注延遲。病人有胸痛癥狀、心電圖改變，并通常伴有運動試驗(+)，嚴重時有心肌梗死，甚至猝死的可能。目前臨床上CAG仍然是有效診斷的金標(biāo)準，通過CAG確認冠狀動脈血流(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)分級，反映了造影劑通過冠狀動脈時的流速和排空。目前公認TIMI2級即為慢血流。

1.2 慢血流的發(fā)生機制 目前，國內(nèi)外關(guān)于慢血流疾病的發(fā)病機制及產(chǎn)生機制尚未完全明確，存在多種假說，至今未能有一種假說能夠完全清楚解釋病因。結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)研究報道，分析慢血流可能的發(fā)生機制有以下幾方面。

1.2.1 內(nèi)皮功能損傷引起冠狀動脈微循環(huán)障礙 Sezgin等[2]通過肱動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow mediated dilation，F(xiàn)MD)比較發(fā)現(xiàn)，慢血流病人都存在內(nèi)皮功能損傷。多項研究表明，同型半胱氨酸升高即可引起血管內(nèi)皮功能受損，引起冠狀動脈血流變慢，而慢血流病人的同型半胱氨酸水平均有明顯增高，且同型半胱氨酸水平與TIMI分級呈正相關(guān)；Park等[3]研究發(fā)現(xiàn)病人丙二醛、超氧化物歧化酶水平增高，還原型谷胱甘肽水平降低，證實了同型半胱氨酸升高產(chǎn)生高氧化應(yīng)激反應(yīng)從而損傷血管內(nèi)皮功能，可能在慢血流形成與發(fā)病中起一定作用。因此，認為同型半胱氨酸升高致使血管內(nèi)皮功能受損，最終血管內(nèi)皮功能受損導(dǎo)致了慢血流的形成。

漆軍華等[4]研究發(fā)現(xiàn)慢血流的病人幽門螺旋桿菌感染率明顯高于正常人，幽門螺桿菌能夠影響人體對維生素B12與葉酸的吸收利用，導(dǎo)致同型半胱氨酸升高。 Harun等[5]相關(guān)研究顯示慢血流病人總體葉酸偏低，同型半胱氨酸偏高值，且幽門螺桿菌感染率偏高；因而得出結(jié)論：幽門螺旋桿菌感染誘發(fā)同型半胱氨酸升高，然后影響血管內(nèi)皮功能，最后產(chǎn)生慢血流現(xiàn)象。

國外研究者Lari等[6-7]發(fā)現(xiàn)，慢血流病人的一氧化氮(NO)明顯較正常人低，并且慢血流病人NO值與TIMI血流分級呈負相關(guān)，由此可以認為NO與血管內(nèi)皮密切相關(guān)，甚至通過某種機制影響血管內(nèi)皮功能，最后血管內(nèi)皮功能受損后形成慢血流。

Harun等[5]研究提示慢血流者的游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平降低，而與之相應(yīng)的同型半胱氨酸數(shù)值明顯增加，得出結(jié)論考慮慢血流病人的甲狀腺激素的代謝紊亂，可能導(dǎo)致了同型半胱氨酸升高，影響內(nèi)皮功能，最終形成慢血流。

1.2.2 動脈粥樣硬化 慢血流可能是一種早期的動脈粥樣硬化的改變[8]。彌漫性動脈粥樣硬化血管可以顯示為造影結(jié)果陰性，臨床上血管內(nèi)超聲的使用，已證實了很多造影結(jié)果顯示正常的血管有明顯彌漫性動脈粥樣硬化。在Pckdemir等[9]相關(guān)研究對慢血流病人進行檢查，采用血管內(nèi)超聲觀察心臟外膜血管的解剖結(jié)構(gòu) ，采用血流儲備分數(shù)(FFR)測定血管阻力，以研究心外膜血管損傷的意義。大多數(shù)病人被發(fā)現(xiàn)心外膜血管縱向分布的大塊鈣化，而且，大血管和微血管疾病可以同時存在，這項研究進一步證實了冠狀動脈慢血流病人的冠狀動脈遠端壓力降低而引起FFR值降低，F(xiàn)FR值和校正TIMI幀數(shù)呈負相關(guān)，同時通過血管內(nèi)超生可以看到心外膜有廣泛的內(nèi)膜增厚和鈣化，得出結(jié)論：動脈粥樣硬化可能是慢血流病人的早期表現(xiàn)。

1.2.3 冠狀動脈的炎性病變 炎癥是許多心血管疾病的主要發(fā)病誘因，與冠狀動脈各種疾病的發(fā)生相關(guān)。隨著對于炎癥機制的深入研究，更多的結(jié)果證實了炎性在動脈粥樣硬化的進展中起著舉足輕重的作用，動脈粥樣硬化應(yīng)屬于炎性疾病。不同的誘因和個體差異導(dǎo)致炎癥的發(fā)生發(fā)展都是不同的，從對家兔的病理解剖和對人類數(shù)據(jù)研究中獲得的資料證實了炎性因子參與了動脈粥樣硬化的全過程。劉俊田[10]認為慢血流現(xiàn)象是一種新型的冠狀動脈炎性疾病，可能是冠心病的一種新的發(fā)病機制，屬于冠心病心絞痛的范疇。

1.2.4 血小板功能失調(diào) Gokce等[11]通過對慢血流病人的追蹤研究發(fā)現(xiàn)，部分慢血流病人的血小板凝集性較正常人有明顯上升，因而猜測慢血流的形成可能與血小板功能失調(diào)相關(guān)。Sen等[12-13]研究發(fā)現(xiàn)，慢血流病人血小板平均容積(MVP)與冠心病病人無明顯差別，但均明顯高于正常人，且MVP與TIMI血流分級呈正相關(guān)，MVP可以作為慢血流的獨立預(yù)測指標(biāo)；上述研究均表明，慢血流病人的血小板功能失調(diào)明顯高于正常人，但慢血流的發(fā)生與血小板功能失調(diào)之間是否存在更深一步的聯(lián)系仍需繼續(xù)研究，但至少是目前臨床上采取抗血小板聚集治療的一個充分依據(jù)。

1.2.5 代謝紊亂理論 國內(nèi)外不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)大部分冠心病慢血流病人都存在有肥胖、高脂血癥、高膽固醇血癥等明顯代謝綜合征， Yilmaz等[14-16]研究發(fā)現(xiàn)，慢血流病人總膽固醇、低密度脂蛋白、體質(zhì)指數(shù)等較正常人異常升高。Yazici等[17]研究表明，慢血流病人腎上腺素和去甲腎上腺素比正常人明顯升高，考慮腎上腺素活性的提高可能會誘發(fā)慢血流現(xiàn)象的形成。還有一些研究表明糖尿病與慢血流的發(fā)生有一定相關(guān)性[18]。上述研究表明，代謝紊亂在慢血流形成中起著一定作用，但更進一步聯(lián)系需要更深入的研究。

2 慢血流的中西醫(yī)治療

慢血流的發(fā)病機制是多方面綜合性的，正因為如此，導(dǎo)致目前在關(guān)于慢血流的治療方面臨床上仍沒有統(tǒng)一方案。慢血流的發(fā)生與冠狀動脈循環(huán)功能密切相關(guān)，故而在進行藥物治療時，主要集中于改善冠狀動脈循環(huán)功能上，無論是3根大血管還是微循環(huán)。通過臨床上對部分慢血流病人長期追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)抗缺血治療作用是很有限的。硝酸酯類對于慢血流的臨床治療效果大都不佳，原因是冠狀動脈微循環(huán)中硝酸酯類不能充分轉(zhuǎn)化成有效代謝物的酶，甚至只能轉(zhuǎn)化很少的量。

李遠等[19]對慢血流病人給予尼可地爾治療，病人用藥后慢血流現(xiàn)象得到了有效改善，且治療效果明顯優(yōu)于硝酸異山梨酯治療者。解曉蕊等[20]對慢血流病人予以尼可地爾和阿托伐他汀聯(lián)用，有效緩解以慢血流病人癥狀，改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎性反應(yīng)，產(chǎn)生改善的機制可能與降低病人血漿高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平，升高血漿NO水平相關(guān)。張克清等[21-24]對慢血流病人予以麝香保心丸單用、麝香保心丸與尼可地爾聯(lián)用或與阿司匹林聯(lián)用，與他汀類藥物的聯(lián)合治療，病人慢血流現(xiàn)象均得到了有效改善，胸悶癥狀明顯改善，hs-CRP等炎癥指標(biāo)下降。秦剛等[25]對慢血流病人予以通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀治療，治療后觀察組炎癥介質(zhì)hs-CRP、髓過氧化物酶、脂氧素A4水平較對照組下降(P<0.05)；觀察組在3個月、6個月時心絞痛頻度、里克特量表評分與治療前相比明顯下降(P<0.05或P<0.01)，觀察組里克特量表評分在3個月時較對照組降低(P<0.05)。表明通心絡(luò)膠囊聯(lián)合尼可地爾、辛伐他汀可有效改善冠狀動脈慢血流癥狀，安全性好，抗炎可能是其機制之一。以上研究都為慢血流的治療提供了更好的依據(jù)和思路。

以“不治已病治未病”思想干預(yù)慢血流甚至冠心病，旨在未病先防、既病防變[26]。慢血流或冠心病的病人在早期癥狀不明顯的時候，血脂、血壓、心電圖、炎癥等指標(biāo)部分出現(xiàn)異常，此時病邪侵犯入里，但猶如伏兵未暴發(fā)而已。對此的治療遵循3個治療原則，扶正、醒脾、祛邪；益腎健脾、活血化瘀、寧心安神等方法進行早期防治，降脂降壓，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂，提高心肌的耐缺氧能力，減輕甚至避免由慢血流帶來的對心肌的損傷。這是伏邪理論治未病的最佳體現(xiàn)。

扶正：通過補益脾腎、活血化瘀、祛痰化濁的方劑[27]，扶正以助祛邪，不僅可以使機體的各項機能得到改善或阻止進一步的惡化，甚至可以修復(fù)部分受損的血管內(nèi)皮功能，以達到抗氧化、耐缺氧，抑制炎癥反應(yīng)、維護血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊的目的，從而達到防治慢血流甚至冠心病的目的。

祛邪：目前關(guān)于血管內(nèi)皮功能受損的中醫(yī)學(xué)理論中有一類名為邪毒，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的炎癥反應(yīng)機制，基于此，諸多中醫(yī)大家提出祛邪在心血管方面的應(yīng)用，如滋陰清熱，或溫陽散寒，活血通絡(luò)止痛，化痰祛瘀 。瘀毒是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能受損的重要病機，瘀毒又可辨為寒、痰、熱、血；研究證明，針對偏熱或寒象不明顯的具有滋陰解毒作用的四妙勇安湯[28]，可以在一定程度上抑制動脈粥樣硬化血管內(nèi)的炎癥反應(yīng)，從而穩(wěn)定斑塊。達到治療冠心病、慢血流的效果。

醒脾：調(diào)脾護心法[29]是國醫(yī)大師鄧鐵濤通過“臟腑理論”治療心血管疾病的經(jīng)驗總結(jié)，以補氣活血、祛瘀化痰功效之冠心方為基本方加減，臨床上取得了明顯效果。在對介入術(shù)后病人的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，常規(guī)西藥治療輔佐醒脾方藥，可以明顯降低病人再發(fā)胸痛次數(shù)，并可以有效改善長期服用阿司匹林引起的胃腸副作用，改善了病人生活質(zhì)量。

3 結(jié)語與展望

冠心病介入治療改善了急性心肌梗死的死亡率，但與此同時，慢血流的出現(xiàn)是一個新難題。對于該類疾病的診治，單用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)或中醫(yī)學(xué)效果皆不理想，要積極探索中西醫(yī)聯(lián)用的治療方法，以期盡早為病人去除病邪，提高病人的生活質(zhì)量。