1 例磷酸氯喹治療重型新型冠狀病毒肺炎的實(shí)踐與藥學(xué)監(jiān)護(hù)*

蘭 艷，劉少華，張 松，王雨來(lái)，盧 振

（鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院·湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 黃石 435000）

2019年12 月，新型冠狀病毒肺炎（COVID－19）疫情暴發(fā)并在全球蔓延。我國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，新型冠狀病毒（SARS－CoV－2）具有高度傳染性，雖COVID－19 患者多表現(xiàn)為輕癥，病死率低，但嚴(yán)重威脅著人類的生活和生命健康[1]。2020年2月18日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》首次將磷酸氯喹作為抗病毒治療方案之一[2]。在此，探討了1 例磷酸氯喹用于COVID－19 治療的臨床實(shí)踐與藥學(xué)監(jiān)護(hù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 患者情況及治療經(jīng)過(guò)

患者，男，46 歲，55 kg，主訴“發(fā)熱12 天”。12 d 前，患者自覺(jué)發(fā)熱，伴咳嗽，于某院就診，診斷為COVID－19，予抗感染、抗病毒等治療?；颊叻磸?fù)發(fā)熱，持續(xù)9 d，體溫最高達(dá)39.7 ℃，伴乏力；腹瀉，稀水樣大便，持續(xù)5 d；近4 d，咳嗽，咳白黏痰，痰中帶血，暗紅色。2020年2月17日轉(zhuǎn)入我院重癥醫(yī)學(xué)科繼續(xù)治療，無(wú)藥品不良反應(yīng)史，無(wú)家庭遺傳病史。入院體格檢查示神志清楚，體溫36.2℃，脈搏77 次／分，呼吸35 次／分，血壓145／85mmHg，血氧飽和度96%，雙肺可聞及濕羅音，心律齊，未聞及雜音，腹軟，雙下肢無(wú)浮腫。輔助檢查，血細(xì)胞分析示白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.89×109／L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)92.8%，淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)4.4%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.35×109／L；核酸檢測(cè)示，SARS－CoV－2 ORF1ab（＋），N（＋）；肺部CT 示雙肺見(jiàn)多發(fā)磨玻璃影。入院診斷為COVID －19（重型），呼吸衰竭。給予鹽酸阿比多爾分散片0.2 g（每日3次）口服，重組人干擾素α －1b 注射液30 mg ＋0.9%氯化鈉注射液10 mL（每日2 次）氧氣霧化，利巴韋林注射液500 mg ＋0.9%氯化鈉注射液250 mL（每12 h 1次）抗病毒治療，給予鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液0.4 g（每日1 次）抗細(xì)菌感染治療。

2月18日，訴活動(dòng)后氣促。神志清楚，體溫36.2 ℃，脈搏78 次／分，呼吸33 次／分，血壓140／80 mmHg，鼻吸氧3 L／min，血氧飽和度97%；血細(xì)胞分析示超敏C反應(yīng)蛋白＞5.00 mg／L，C 反應(yīng)蛋白19.16 mg／L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.48×109／L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)88.5%，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)6.1%，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.52×109／L；血?dú)夥治鍪緋H 校正值7.50，二氧化碳分壓校正值29.20 kPa；血生化示天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶41 U ／ L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶97 U ／ L；余正常。給予異甘草酸鎂注射液150 mg ＋5%葡萄糖注射液250 mL（每日1 次）護(hù)肝治療。

2月20日，訴活動(dòng)后仍氣促，咳嗽。體溫36.5 ℃；鼻導(dǎo)管吸氧，血氧飽和度98%；CT 示雙肺見(jiàn)多發(fā)條索影及散在磨玻璃影（較前加重），余同前。加用磷酸氯喹片500 mg （每日2 次）抗病毒治療，停用鹽酸阿比多爾分散片、利巴韋林注射液。

2月23日，訴睡眠差，無(wú)咳嗽、胸悶氣促。體溫36.6 ℃；血生化示天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶33 U／L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶65 U／L；血細(xì)胞分析示白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.77×109／L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)74.2%，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)12.1%；CT 示雙肺仍存在散在磨玻璃影（較前好轉(zhuǎn)）；咽拭子示SARS－CoV－2 抗體IgG 44.49 AU／mL，IgM 69.67 AU／mL；余同前。停用莫西沙星氯化鈉注射液、異甘草酸鎂注射液。

2月25日，訴失眠、興奮，無(wú)咳嗽、胸悶氣促。體溫36.1 ℃；CT 示雙肺少量磨玻璃影。

2月26日，訴仍失眠。一般情況穩(wěn)定，停用磷酸氯喹片。

2月28日，失眠癥狀改善，無(wú)咳嗽、胸悶氣促，無(wú)發(fā)熱。CT 示雙肺癥狀明顯好轉(zhuǎn)；咽拭子示SARS－CoV－2抗體IgG 33.21 AU／mL，IgM 39.11 AU／mL。病情由重癥轉(zhuǎn)化為輕癥，因咽拭子結(jié)果未轉(zhuǎn)陰，停用所有藥物，轉(zhuǎn)入某醫(yī)院繼續(xù)治療。

2 用藥分析

2.1 不良反應(yīng)

患者入院第4 天，臨床癥狀及體征有所改善，但肺部CT 結(jié)果顯示較前加重，醫(yī)師停用阿比多爾及利巴韋林，加用磷酸氯喹片抗病毒治療。2月23日、25日及26日分別訴睡眠差、失眠興奮及失眠，其間使用的藥物包括莫西沙星、異甘草酸鎂、磷酸氯喹及重組人干擾素。

通過(guò)查閱藥品說(shuō)明書(shū)及檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、Pumbed 及Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)等，尚未檢索到重組人干擾素及異甘草酸鎂致失眠興奮等神經(jīng)系統(tǒng)毒性的文獻(xiàn)報(bào)道。

莫西沙星為氟喹諾酮類藥物，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括神經(jīng)毒性反應(yīng)，但根據(jù)一項(xiàng)莫西沙星的文獻(xiàn)分析顯示，該藥致神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生時(shí)間60%以上是在用藥后的1 ～3 d[3]，且患者停用莫西沙星后失眠興奮癥狀并未改善，從時(shí)間相關(guān)性及停藥后改善情況判斷，該失眠癥狀由莫西沙星引起的可能性較小。

神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)是磷酸氯喹引起的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一?；颊呤褂昧姿崧揉? d 后出現(xiàn)睡眠差，且癥狀隨使用時(shí)間的延長(zhǎng)而加重，停藥后癥狀改善。根據(jù)藥品不良反應(yīng)／事件可能性分析Naranjo 概率評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]，該患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀由磷酸氯喹片引起的概率等級(jí)為“很可能”。并且，該患者在使用磷酸氯喹的同時(shí)使用了莫西沙星，不排除增加了發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)的幾率。

2.2 臨床有效性

患者入院后使用利巴韋林、阿比多爾及重組人干擾素4 d 后療效不明顯，停用利巴韋林及阿比多爾，聯(lián)合給予重組人干擾素和磷酸氯喹片6 d 后，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，且CT 結(jié)果顯示較前改善，提示磷酸氯喹聯(lián)合應(yīng)用干擾素對(duì)重型COVID－19 患者有一定的抗病毒作用。一項(xiàng)氯喹治療COVID－19 有效性及安全性的系統(tǒng)性回顧分析顯示，氯喹可有效抑制COVID－19 的體外復(fù)制[5]。但是否存在臨床效應(yīng)，還需要進(jìn)一步研究。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗病毒潛力

氯喹是廣泛用于治療瘧疾和自身免疫性疾病的藥物，也是世界衛(wèi)生組織藥品清單中的基本藥物之一，因其經(jīng)濟(jì)性和安全性而被臨床廣泛應(yīng)用[6]。2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）暴發(fā)期間，發(fā)現(xiàn)氯喹可有效預(yù)防和阻滯SARS 病毒在細(xì)胞中的復(fù)制[7]。2013年暴發(fā)的急性中東呼吸綜合征（MERS）疫情期間，發(fā)現(xiàn)氯喹在低濃度下可抑制MERS 病毒的復(fù)制[7]，具有潛在的抗病毒作用。

3.2 抗病毒機(jī)制

SAVARINO 等[8]、VINCENT 等[9]將氯喹可能的抗病毒機(jī)制分析概括為以下幾點(diǎn)：一是可通過(guò)提高病毒／細(xì)胞融合所需的細(xì)胞內(nèi)pH 而抑制病毒入侵的G 蛋白融合、組織蛋白酶B 和L 的低pH 依賴靶點(diǎn)；二是可抑制SARS－CoV－2 感染中后期產(chǎn)生的腫瘤壞死因子－α（TNF－α）、白細(xì)胞介素－6（IL－6）的產(chǎn)生和釋放，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用以緩解自身的過(guò)度免疫效應(yīng)，減少免疫性病理性損傷；三是可干擾與冠狀病毒結(jié)合的人細(xì)胞表面血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的糖基化，從而干擾細(xì)胞與病毒受體結(jié)合，抑制感染。但氯喹的抗病毒機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究與探討。

3.3 臨床應(yīng)用

藥代動(dòng)力學(xué)：健康人單次口服氯喹150 ～600 mg后，呈非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征?？诜笱杆傥涨彝耆?，生物利用度達(dá)78% ～89%，服藥后2 ～5 h 達(dá)峰濃度（Cmax）。血漿蛋白結(jié)合率約55%，血藥濃度維持較久，消除半衰期達(dá)2.5 ～10 d。在動(dòng)物組織分布中，廣泛分布于肝臟、腎臟、脾臟等器官，組織濃度是血漿濃度的200 ～700 倍。主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物為去乙基氯喹、雙脫乙基氯喹和7－氯－4－氨基喹啉，并且氯喹原形和去乙基氯喹均能發(fā)揮藥理活性。氯喹約50%以原形經(jīng)腎臟排泄，并且排泄速率可隨尿液的酸化而加快[10]。

用法用量：根據(jù)武漢病毒研究所對(duì)COVID－19 的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氯喹對(duì)COVID－19 的抗病毒EC50和抗病 毒EC90分 別為1.13 μmol ／ L 和6.90 μmol ／ L，與氯喹用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（500 mg ／ d）的血漿濃度接近，推薦用于抗COVID － 19 的有效劑量可能為500 mg／d[11]。該患者46 歲，體質(zhì)量55 kg，故使用的磷酸氯喹用量為診療方案[2]推薦用量500 mg，每日2 次。

3.4 用藥監(jiān)護(hù)

氯喹是已在臨床使用了76年的“老藥”，處方劑量下的耐受性和安全性良好。但韓國(guó)用于預(yù)防流感的臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，磷酸氯喹500 mg／d、使用1 周，此后11周以每周500 mg 的用量維持預(yù)防，可引起較多的藥品不良反應(yīng)[12]，提醒臨床使用該藥品時(shí)需關(guān)注其不良反應(yīng)。氯喹的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括心律失常、胃腸道反應(yīng)、血細(xì)胞下降、皮疹及視力受損等。近期，羅敏等[13]基于FAERS 對(duì)氯喹不良反應(yīng)的統(tǒng)計(jì)和分析顯示，報(bào)告的藥品不良反應(yīng)心臟器官類疾病最多（20.36%），其次是神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病類。為減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)避免氯喹與肝素、洋地黃類藥物、強(qiáng)的松龍、左氧氟沙星、莫西沙星等聯(lián)用。該患者在使用磷酸氯喹期間出現(xiàn)了失眠興奮癥狀，且與莫西沙星聯(lián)用，是臨床需密切關(guān)注的因素。

僅以介紹我院1 例重型COVID－19 患者使用磷酸氯喹個(gè)案為例，闡述其臨床應(yīng)用需關(guān)注的安全要點(diǎn)及可能的有效性，并非說(shuō)明磷酸氯喹是治療COVID－19 的確切有效藥物。截至2020年3月22日，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)、以氯喹治療COVID－19 的各類研究項(xiàng)目共計(jì)23 項(xiàng)。該藥在COVID－19 治療中的有效性還需上述各類臨床研究試驗(yàn)證實(shí)。