與阿爾茨海默病相關(guān)的激越行為治療研究進(jìn)展

歐陽元嬌綜述，張雪梅審校

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，是最常見的一種癡呆類型，其典型臨床特征為認(rèn)知功能和執(zhí)行能力的進(jìn)行性下降，以及伴隨在整個(gè)疾病過程中的一系列神經(jīng)精神癥狀(neuropsychiatric symptoms,NPS)。AD相關(guān)的NPS廣泛存在并致殘，從第1例AD患者Frau Auguste D夫人在出現(xiàn)情緒障礙、不忠和嫉妒妄想之后才出現(xiàn)記憶力減退，人們就認(rèn)識(shí)到了這一點(diǎn)，但至今沒有安全有效的治療方法[1]。常見的NPS癥狀有抑郁、淡漠、睡眠障礙、激越(agitation)、精神異常等，在所有出現(xiàn)的NPS中，淡漠和抑郁癥狀是最常見的，也受到了人們的廣泛關(guān)注，但激越行為卻是傷害最大最困擾患者及家庭的行為之一，患者常常是由于嚴(yán)重的激越或攻擊行為而尋求治療，患者的傷害行為給家庭和照顧者帶來了很大的痛苦，增加了照顧者的負(fù)擔(dān)，住院風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高，加重了整個(gè)社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。直到2015年，才有國(guó)際老年心理學(xué)會(huì)正式定義了癡呆相關(guān)的激越行為，其廣義定義是：(1)發(fā)生在有認(rèn)知障礙或癡呆綜合征的患者身上；(2)表現(xiàn)出與心理困擾一致的行為；(3)表現(xiàn)出過度的動(dòng)作，言語攻擊或身體攻擊；(4)表現(xiàn)出導(dǎo)致過度殘疾的行為，并且這種行為不能完全歸因于另一種疾病(精神、醫(yī)學(xué)或與物質(zhì)有關(guān)的疾病)[3]。

目前并沒有能完全治療AD的方式，雖然僅針對(duì)癡呆的行為和神經(jīng)精神癥狀的治療方案并不能阻止或逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程，但它們?nèi)匀皇怯杏玫?，能減輕患者的一些行為和精神障礙、提高生活質(zhì)量，并減輕照顧者的負(fù)擔(dān)。目前對(duì)于AD相關(guān)的任何行為癥狀的一線治療都是非藥物治療，往往在非藥物治療仍無明顯改善的情況下，還需要藥物對(duì)癥治療[4]。本文就目前針對(duì)AD相關(guān)的激越行為研究較多的治療方式進(jìn)行了綜述。

1 非藥物治療

1.1 電抽搐治療(electroconvulsive therapy,ECT) ECT治療常被用于伴有嚴(yán)重激越行為的AD患者。多個(gè)中心研究表明了ECT治療嚴(yán)重激越行為的有效性和安全性，ECT治療起效迅速，能減少激越行為，減少抗精神病藥物的使用，副作用小。然而，盡管臨床醫(yī)生一直在利用ECT進(jìn)行治療，但是并沒有直接證據(jù)來指導(dǎo)ECT的設(shè)置和治療時(shí)間，以及評(píng)估認(rèn)知功能下降和發(fā)生譫妄的風(fēng)險(xiǎn)，這需要有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生來操作[5]。NPS與神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)炎癥有關(guān)，ECT可能通過影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)和下調(diào)神經(jīng)免疫功能而抑制激越行為。

1.2 光照療法 光照療法可以通過控制晝夜節(jié)律、改善睡眠來降低科恩-曼斯菲爾德激動(dòng)量表(Cohen-Mansfield Agitation Inventory,CMAI)評(píng)分，減少患者激越行為[6]。AD相關(guān)的認(rèn)知、情緒和行為異常被認(rèn)為與睡眠覺醒周期異常有關(guān)。AD中的β-淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)能干擾慢波睡眠，而睡眠減少也會(huì)抑制Aβ清除，而加重AD[7]。人們的睡眠-覺醒狀態(tài)需要皮質(zhì)下促醒神經(jīng)元(wake-promoting neurons,WPNs)和促睡神經(jīng)元(sleep-promoting neurons,SPNs)相互抑制來完成，在清醒狀態(tài)下，WPNs表現(xiàn)出較高的神經(jīng)元放電率和抑制SPNs，而在睡眠狀態(tài)下，WPNs被SPNs抑制[8,9]。WPNs包括去甲腎上腺素能藍(lán)斑神經(jīng)元、下丘腦外側(cè)區(qū)產(chǎn)生食欲素/下視丘素的神經(jīng)元以及下丘腦結(jié)節(jié)核的組胺能神經(jīng)元。許多WPNs將興奮性投射發(fā)送到大腦皮質(zhì)，以刺激皮質(zhì)激活和行為覺醒[10]。同時(shí)，也有其它研究顯示NPS與光線有關(guān)，AD患者在黃昏時(shí)會(huì)出現(xiàn)一系列情緒和認(rèn)知功能障礙，被稱為“日落綜合征”，患者對(duì)周圍環(huán)境識(shí)別能力差，光線的改變會(huì)對(duì)患者造成刺激，而步行增加光照有益于改善患者的日落綜合征，減少CMAI評(píng)分[11]。

1.3 其它 其它的非藥物治療還有如個(gè)性化音樂療法[12,13]、動(dòng)物互動(dòng)輔助干預(yù)[14]等，能有效降低患者神經(jīng)精神病學(xué)量表(Neuropsychiatric Inventory,NPI)評(píng)分。

2 藥物治療

AD患者的激越行為可能源于自上而下的皮質(zhì)對(duì)沖動(dòng)行為的控制受損，從邊緣區(qū)域的不規(guī)則自下而上的驅(qū)動(dòng)，或者是精神病的結(jié)果。神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、5-羥色胺(serotonin,5-HT)、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)和可能的sigma受體都被認(rèn)為與激越患者的攻擊性或激動(dòng)行為有關(guān)[4]。

2.1 大麻素 包括四氫大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol,THC)和大麻二醇(cannabidiol,CBD)在內(nèi)的大麻素類藥物治療AD的NPS的潛力越來越受到人們的關(guān)注。THC和CBD是大麻的主要生化成分，THC用于厭食和惡心，CBD用于Dravet和Lennox-Gastaut綜合征。大腦有兩個(gè)主要的大麻素受體：大麻素受體1型(cannabinoid receptors-1,CB1)，可能負(fù)責(zé)緩解焦慮和抑郁情緒；大麻素受體2型(CB2)，可能具有免疫抑制的作用。THC在兩個(gè)受體上都是中樞活躍的。突觸前CB1受體激活的主要結(jié)果之一是抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，通過這一機(jī)制，內(nèi)源性大麻素能降低突觸前神經(jīng)元的興奮性，從而抑制激越和攻擊行為。激活的CB2受體能抑制氧化應(yīng)激、抗炎，可能有神經(jīng)保護(hù)作用[15]。

大麻隆(nabilone)是一種合成的THC類似物，具有獨(dú)特的藥理學(xué)特征，治療中重度AD患者的激越行為安全有效，提高患者生活質(zhì)量，減輕照顧者負(fù)擔(dān)，減少了醫(yī)療費(fèi)用[16,17]。有研究顯示大麻類藥物鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，對(duì)于患者激越和攻擊行為的治療可能是由于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用引起的，但對(duì)患者的認(rèn)知損害較大[18]。老年人疼痛患病率高，但由于癡呆患者的認(rèn)知缺陷，對(duì)疼痛的評(píng)估造成了困難，而當(dāng)疼痛有效解決后，患者的激越和攻擊行為就減少了[19]。

2.2 抗抑郁藥 西酞普蘭、舍曲林等抗抑郁藥在AD相關(guān)的激越行為中研究較多，它們都屬于5-羥色胺再攝取抑制劑(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor,SSRI)，而艾司西酞普蘭較西酞普蘭具有更好的安全性，對(duì)老年神經(jīng)退行性疾病患者具有良好的耐受性[20]。SSRI類對(duì)于AD伴發(fā)的抑郁癥狀無改善作用，但可以改善激越和攻擊行為，但是副作用較多，需慎用。5-HT是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中研究最廣泛的神經(jīng)遞質(zhì)之一，作為一種組織激素、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，調(diào)節(jié)多種生理功能。產(chǎn)生5-HT的中縫核團(tuán)的投射廣泛分布在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括上到大腦皮質(zhì)、丘腦、下丘腦和基底神經(jīng)節(jié)；下到腦干和脊髓。5-HT回路牽涉到一些基礎(chǔ)和更高級(jí)的大腦功能，與認(rèn)知能力下降和其他多個(gè)NPS結(jié)構(gòu)域聯(lián)系在一起[21]。而且有關(guān)5-HT功能的遺傳學(xué)研究表明已有4種類型的5-HT遺傳標(biāo)記與阿爾茨海默病的激越/攻擊行為相關(guān)，這些基因包括：(1)色氨酸羥化酶，一種負(fù)責(zé)合成5-HT的酶；(2)5-HT促進(jìn)劑基因；(3)5-HT受體基因；(4)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因[22]。

2.3 抗精神病藥 第一代抗精神病藥物(如氟哌啶醇)和非典型的第二代抗精神病藥物特別是利培酮、奧氮平、阿立哌唑、喹硫平已經(jīng)在多項(xiàng)研究中進(jìn)行了評(píng)估，并顯示對(duì)于AD患者的嚴(yán)重激越、攻擊性和精神障礙(如妄想、幻覺)有所改善[23]。利培酮是一種DA、5-HT和NE受體拮抗劑，在歐洲獲得了短期(最多不超過12 w)治療攻擊行為的許可[24]，但沒有獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，也是澳大利亞唯一批準(zhǔn)的用于治療NPS的抗精神病藥，而一項(xiàng)澳大利亞數(shù)據(jù)顯示隨著指南的更新改變，利培酮在NPS的使用也呈下降趨勢(shì)[25]。這些藥物可能對(duì)疾病的療效有限，并伴隨著大量的副作用風(fēng)險(xiǎn)，最常見的包括嗜睡、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森樣癥狀、體重增加、水腫、靜脈血栓形成和心臟疾病等問題。在老年癡呆癥患者中使用抗精神病藥物與增加死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，美國(guó)FDA對(duì)在這一人群中使用抗精神病藥物發(fā)出了黑匣子警告。因此，在開始治療之前仔細(xì)評(píng)估治療的益處和風(fēng)險(xiǎn)是很重要的。由于這些原因，建議目前的抗精神病藥物僅在精神行為嚴(yán)重、潛在危險(xiǎn)的情況下使用，并且在可行的最短時(shí)間內(nèi)以盡可能低的劑量使用，并監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)的發(fā)生[23]。

在動(dòng)物模型研究已經(jīng)報(bào)道，多巴胺能分泌的增加與攻擊性相互作用的預(yù)期相關(guān)。然而，在臨床人群中，多巴胺及其受體在興奮/攻擊的調(diào)節(jié)和表達(dá)中的具體作用尚不清楚。到目前為止，非典型抗精神病藥物在治療阿爾茨海默病的激越/攻擊行為方面表現(xiàn)出一致的、盡管不是很有效的效果，它通過多巴胺能途徑誘導(dǎo)它們的治療作用[22]。新型的抗精神病藥依匹哌唑(brexpiprazole)是一種5-羥色胺1A 和多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑，研究顯示依匹哌唑治療AD相關(guān)的激越行為是有效的，在安全性方面，出現(xiàn)的不良反應(yīng)頭痛、失眠、頭暈、尿路感染都是輕中度可控的。因?yàn)樗憩F(xiàn)出D2特性，所以被歸類為抗精神病藥，但可能是由于這種藥物的非D2結(jié)合特性，而且對(duì)于心血管、代謝和運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)的安全指標(biāo)可能比其他的抗精神病藥物更容易接受[26]。

2.4 右美沙芬-奎尼丁 右美沙芬和奎尼丁聯(lián)合療法已被建議作為治療阿爾茨海默病患者激越行為的候選藥物，該療法已被美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)用于治療假性延髓效應(yīng)，即繼發(fā)于神經(jīng)性疾病或腦損傷的非自愿或無法控制的發(fā)作性哭鬧和/或大笑的發(fā)作。右美沙芬-奎尼丁有幾個(gè)可能與治療激越有關(guān)的作用機(jī)制，右美沙芬是一種Sigma-1和阿片受體激動(dòng)劑，具有拮抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)和煙堿型α3β4受體的特性，并能抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。右美沙芬與奎尼丁聯(lián)合可抑制代謝右美沙芬的細(xì)胞色素P450 2D6(CYP2D6)酶，新出現(xiàn)的證據(jù)也表明其具有鎮(zhèn)痛作用，這可能直接影響激越行為[27]。一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了右美沙芬-奎尼丁治療阿爾茨海默病相關(guān)激越的療效、安全性和耐受性，使用右美沙芬-奎尼丁的NPI激越/攻擊性評(píng)分降低，不良事件包括跌倒、腹瀉和尿路感染。右美沙芬-奎尼定與認(rèn)知損害、鎮(zhèn)靜或臨床上顯著的QTc延長(zhǎng)無關(guān)，總體耐受性良好[28]。此外，雖然患者可能受益于右美沙芬-奎尼丁，但由于費(fèi)用較高，其高昂的價(jià)位可能會(huì)限制其使用。

2.5 其它 對(duì)于癡呆患者，無論是否伴有NPS，膽堿酯酶抑制劑或NMDA受體拮抗劑都應(yīng)作為基礎(chǔ)治療來使用，使用膽堿酯酶抑制劑可能會(huì)對(duì)某種程度上通過多巴胺能系統(tǒng)介導(dǎo)的精神病或妄想行為產(chǎn)生好處，或者對(duì)廣泛的行為障礙有潛在的好處。如果患者正在使用膽堿酯酶抑制劑，但又出現(xiàn)了新的激越行為，應(yīng)該使用非藥物方法。如果在此之后，患者仍有精神行為異常，那么患者可能需要增加膽堿酯酶抑制劑的劑量或額外的藥物[29]。

3 小 結(jié)

本文中提到的不管是非藥物治療還是藥物治療，都是在心理治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，所有對(duì)于AD患者的激越行為，首先應(yīng)有社會(huì)心理治療和良好的護(hù)理質(zhì)量。由于仍然沒有FDA批準(zhǔn)的藥物來治療癡呆患者的激越和攻擊行為，未來的研究還需要觀察關(guān)于這些常用藥物的有效性和毒副作用。鑒于NPS對(duì)患者和照顧者的安全以及生活質(zhì)量的挑戰(zhàn)，這一領(lǐng)域的研究需要有效解決NPS的治療方式，并提高患者及其照顧者的生活質(zhì)量。