精氨酸酶與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

丁建麗 李國(guó)晨 陳 寧

1. 內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院研究生院，內(nèi)蒙古包頭 014040；2. 內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，內(nèi)蒙古包頭 014040

隨著社會(huì)的進(jìn)步、經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，尤其是生活方式的改變，人類(lèi)疾病譜的變化以及人口老齡化的加快，我國(guó)心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）發(fā)病率逐年上升，且呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。心血管病死率很高，統(tǒng)計(jì)占居民疾病死亡組成的40% 以上，特別是近幾年來(lái)農(nóng)村CVD 死亡率連續(xù)高于城市，由此可見(jiàn)CVD 是危害人類(lèi)健康的最重要的疾病之一[1]。許多CVD 的共同病生基礎(chǔ)是血管內(nèi)皮功能障礙，其主要特征為內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能障礙，主要由舒張因子一氧化氮（nitric oxide，NO）減少及氧自由基增多所致，其中精氨酸酶（Arginase）可以調(diào)節(jié)具有生物活性的NO，參與CVD 的病理過(guò)程[2]。本文綜述精氨酸酶與血管功能紊亂及由此發(fā)生的心血管疾病的研究進(jìn)展。

1 精氨酸酶的概述

精氨酸酶是一種雙核含錳金屬酶，以?xún)煞N同工酶的形式存在于人體內(nèi)，在生理和病理?xiàng)l件下參與多個(gè)代謝途徑。精氨酸酶Ⅰ作為一種胞質(zhì)酶，該酶在肝臟中含量最多，其次也在心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及紅細(xì)胞中；精氨酸酶Ⅱ分布比較廣泛，多在胃腸道、腎臟、血管以及巨噬細(xì)胞等組織中，位于線粒體上。這些同工酶具有不同的組織分布、亞細(xì)胞定位和分子調(diào)控，且它們由不同的基因編碼，具有大約60% 的氨基酸序列同源性[3]。有研究發(fā)現(xiàn)精氨酸酶的表達(dá)存在于許多血管內(nèi)皮中，如平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等。同時(shí)大量觸發(fā)內(nèi)皮功能失調(diào)的因素能夠刺激內(nèi)皮精氨酸酶的活性和（或）表達(dá)，如多種促炎因子（脂多糖、TNF-a、IL-4等）、氧化低密度脂蛋白、缺氧、葡萄糖、凝血酶、血管緊張素均可以誘導(dǎo)精氨酸酶的表達(dá)[4]。

對(duì)精氨酸代謝有影響的一種重要酶是一氧化氮合酶（NOS），以 L- 精氨酸（L-Arg）為底物生成NO；另一種是精氨酸酶，催化它生成為尿素和鳥(niǎo)氨酸。雖然NOS 對(duì)精氨酸的親和力約為精氨酸酶的1000 倍，但精氨酸酶的最大反應(yīng)速度（Vmax）約為NOS 的1000 倍，這就表示著它們具有相同的底物利用率[5]。因此，精氨酸酶可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制NO的生成。生理?xiàng)l件下，體內(nèi)的這兩種酶處于動(dòng)態(tài)平衡，而在病理狀態(tài)下，以血管功能障礙為特征的精氨酸酶表達(dá)水平上升，打破了二者的平衡狀態(tài)，使得NO 合成減少，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂。有研究表明活性增高的精氨酸酶不僅抑制NO 的合成，同時(shí)也可以促進(jìn)NOS 合成超氧化物[6]。另外，精氨酸酶過(guò)度表達(dá)可以促進(jìn)鳥(niǎo)氨酸合成多胺類(lèi)物質(zhì)（如精胺等），它們是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)的重要物質(zhì)，可以刺激平滑肌細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積，參與血管壁結(jié)構(gòu)的重塑，同時(shí)也可以使精氨酸酶介導(dǎo)的NO 抑制進(jìn)一步增強(qiáng)[7]。因此，精氨酸酶的活性增加導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和血管壁重塑參與了心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。

2 精氨酸酶與心血管疾病

2.1 精氨酸酶與高血壓

高血壓是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素，以體循環(huán)動(dòng)脈血壓持續(xù)性增高為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。目前高血壓患病率顯著升高，關(guān)于高血壓發(fā)病機(jī)制的探索仍在不斷深入，有報(bào)道表明，與L- 精氨酸- 尿素循環(huán)相關(guān)的精氨酸酶可能是高血壓增加的一個(gè)重要因素。國(guó)外學(xué)者[8]認(rèn)為精氨酸酶與原發(fā)性高血壓形成過(guò)程中的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，同時(shí)在大鼠動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)精氨酸酶參與血管內(nèi)皮功能損傷及高血壓的形成。在動(dòng)物模型中表明血管內(nèi)皮精氨酸酶的活性增高和表達(dá)上調(diào)可以使血壓的升高，而血壓升高又可使精氨酸酶表達(dá)失調(diào)，二者相互聯(lián)系，促進(jìn)內(nèi)皮功能的紊亂，這可能加速了高血壓的發(fā)展[9]。Takashima M 等[10]通過(guò)檢測(cè)瘦大鼠與肥胖大鼠的精氨酸酶發(fā)現(xiàn)，從8 周齡開(kāi)始，肥胖大鼠血管和血漿精氨酸酶活性明顯升高，并認(rèn)為這與精氨酸和NO 循環(huán)水平降低有關(guān)。用精氨酸酶抑制劑或L-Arg 治療肥胖動(dòng)物4 周，可防止高血壓的發(fā)生，提高血漿精氨酸和NO 的濃度。還有研究顯示主動(dòng)脈內(nèi)皮功能失調(diào)可能與舒血管物質(zhì)NO 生成減少有關(guān)，補(bǔ)充L-Arg 可通過(guò)增加NO 的生成使主動(dòng)脈舒張，從而改善其內(nèi)皮功能[11]。馬玲等[12]發(fā)現(xiàn)在自發(fā)性成年高血壓模型大鼠中，精氨酸酶抑制劑可通過(guò)降低精氨酸酶的而降低血壓，改善血管阻力的反應(yīng)性，而且對(duì)胸動(dòng)脈血管重構(gòu)有一定的逆轉(zhuǎn)作用?？傊种凭彼崦缚勺鳛橐环N新的治療高血壓的策略。

2.2 精氨酸酶與冠心病、再灌注損傷

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ê?jiǎn)稱(chēng)冠心病）是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見(jiàn)類(lèi)型， 也是嚴(yán)重危害著人類(lèi)的健康的常見(jiàn)病。其病理基礎(chǔ)是脂質(zhì)在受損的內(nèi)皮下沉積逐漸形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，隨著“內(nèi)皮損傷反應(yīng)”學(xué)說(shuō)的提出，對(duì)冠心病發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)逐漸深入，現(xiàn)大多學(xué)者認(rèn)可冠心病形成是由于各種損傷因素作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)，并進(jìn)一步合成和分泌各種活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子及黏附分子等共同參與慢性炎癥的過(guò)程，可見(jiàn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵始動(dòng)環(huán)節(jié)[13]。由于內(nèi)皮功能受損和NO 釋放在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，精氨酸酶引起內(nèi)皮功能障礙的能力非常重要。有學(xué)者研究表明[14-15]，在缺乏載脂蛋白E（ApoE）的高膽固醇血癥小鼠或在不增加精氨酸酶Ⅱ表達(dá)的情況下，喂食高膽固醇飲食的野生型動(dòng)物的內(nèi)皮精氨酸酶Ⅱ活性顯著增加。在動(dòng)脈粥樣硬化易發(fā)的ApoE 中，當(dāng)精氨酸酶Ⅱ活性通過(guò)抑制或基因缺失而降低時(shí)，NO 的生物利用度增加，ROS 的產(chǎn)生減少，從而改善內(nèi)皮功能，降低血管硬度。還表明，使用精氨酸酶抑制劑可減少斑塊面積、動(dòng)脈壁厚度和泡沫細(xì)胞。另外[16]精氨酸酶Ⅱ還可能通過(guò)增強(qiáng)白細(xì)胞的炎癥反應(yīng)來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、發(fā)展和破裂中起著重要作用。因此，精氨酸酶Ⅱ可能通過(guò)促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的內(nèi)皮功能障礙和促炎潛能而加重動(dòng)脈病變的形成。劉洋[17]將115 例急性冠脈綜合征患者分為UAP 組、AMI 組，同時(shí)設(shè)立對(duì)照組，通過(guò)檢測(cè)精氨酸酶濃度水平，結(jié)果提示AMI 組與UAP 組高于對(duì)照組，UAP 組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步對(duì)精氨酸酶的水平與Gensini 積分作Pearson積差相關(guān)系數(shù)分析得出精氨酸酶與冠脈狹窄程度呈正相關(guān)（r=0.585），說(shuō)明精氨酸酶可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，對(duì)冠脈狹窄程度具有指導(dǎo)意義。因此精氨酸酶可能對(duì)于冠心病具有一定的診斷價(jià)值。

通常缺血性心臟病和心肌梗死被認(rèn)為是心外膜大血管的疾病。其中急性心肌梗死的治療方法主要是通過(guò)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療和恢復(fù)足夠的冠狀動(dòng)脈血流循環(huán)。然而，快速恢復(fù)到缺血組織本身的血流可能會(huì)對(duì)心肌和冠狀動(dòng)脈血管造成額外的損害，即再灌注損傷[18]。再灌注損傷的機(jī)制是復(fù)雜的，包括氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載、炎癥和線粒體離子通道的開(kāi)放[19]。研究表明[20]，內(nèi)皮功能障礙是以NO 生物利用度降低為特征的，在再灌注損傷的發(fā)展中起著重要的作用，同時(shí)NO 生物利用度的恢復(fù)可以通過(guò)抗炎作用、清除活性氧和保護(hù)線粒體功能等機(jī)制來(lái)減輕再灌注損傷的程度。Adrian等[21]發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注后，精氨酸酶的表達(dá)迅速上升，導(dǎo)致NO 的產(chǎn)生減少。麻醉豬冠狀動(dòng)脈結(jié)扎40min 再灌注4h 后，精氨酸酶活性明顯上調(diào)，而蛋白表達(dá)無(wú)明顯增多。更重要的是，局部精氨酸酶抑制在早期可使豬心肌缺血再灌注模型的梗死面積減少約50%，這依賴(lài)于增加生物利用度的NO。Engel等[22]在缺血前通過(guò)外源性補(bǔ)充N(xiāo)OS和L-Arg，發(fā)現(xiàn)可以增強(qiáng)NO 的生物利用度，以減輕缺血再灌注誘導(dǎo)的微血管的改變，并使血流動(dòng)力學(xué)的不良影響最小。總之，精氨酸酶在缺血再灌注過(guò)程中具有重要的病理生理意義，抑制精氨酸酶活性將阻止冠心病患者缺血再灌注損傷的發(fā)展，為心血管疾病患者內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)提供了進(jìn)一步的證據(jù)。

2.3 精氨酸酶與心力衰竭

心力衰竭（HF）是由于各種原因的初始心肌損害導(dǎo)致心室充盈和（或）射血功能受損，導(dǎo)致心室泵血功能降低的一種臨床綜合征。它是一種進(jìn)展性疾病，是心血管疾病最嚴(yán)重階段，死亡率高，預(yù)后不良[13]。近年來(lái)，隨著病理生理機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷與HF 病變的發(fā)展有著密切的關(guān)系。HF 患者心輸出量的減少會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮剪應(yīng)力，從而刺激NOS 的表達(dá)，一旦NOS 在HF 中的表達(dá)被下調(diào)，NO 的產(chǎn)生就會(huì)減少，導(dǎo)致血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張（FMD）的減少，使其伴隨的血管收縮。此外，血管收縮因子（主要是內(nèi)皮素1）的產(chǎn)生會(huì)使血管阻力、平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)和基質(zhì)產(chǎn)生惡化，導(dǎo)致血管重塑、內(nèi)皮功能障礙和HF 進(jìn)展。使用增加NO 或反對(duì)內(nèi)皮素作用的藥物，可能改善HF 患者肺血管的結(jié)構(gòu)和功能[23]。Toya 等[24]在研究阿霉素誘導(dǎo)的HF 小鼠模型中發(fā)現(xiàn)肺、主動(dòng)脈和肝臟精氨酸酶的表達(dá)和活性增加，同時(shí)精氨酸酶抑制升高了血清、肺和主動(dòng)脈中的NO 濃度，促進(jìn)了NO 介導(dǎo)的左心室后負(fù)荷的降低，并促進(jìn)了左心室收縮功能，可以逆轉(zhuǎn)阿霉素引起的射血分?jǐn)?shù)下降。但是，確切的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。另外，L-Arg 是合成NO 時(shí)所需要的重要底物，而NO 作為體內(nèi)主要的舒血管物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血管張力和局部血流等方面起著重要作用。HF 與血漿精氨酸水平下降有關(guān)。有學(xué)者[25]表明在CHF 中發(fā)現(xiàn)L-Arg 可降低心率，動(dòng)脈壓力，全身血管阻力，增加心輸出量，同時(shí)可通過(guò)逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能不影響左心室收縮功能而改善心功能，故這個(gè)途徑可能是改善CF 患者不良結(jié)局的潛在靶點(diǎn)。

3 展望

最新報(bào)告顯示[1]，目前中國(guó)CVD 的患病人數(shù)已達(dá)2.9億，2018年CVD患病率及死亡率仍居高不下，其嚴(yán)重危害著人們的健康。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者都旨在為心血管病的防治尋找新的措施。精氨酸酶作為一種調(diào)節(jié)NO 的含量影響血管內(nèi)皮的化學(xué)酶，參與了許多CVD 的病理過(guò)程，在疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而且抑制精氨酸酶可通過(guò)增加NO 的生物利用度，降低超氧化物的產(chǎn)生，而改善內(nèi)皮功能。這可能是心血管病防治中一個(gè)強(qiáng)有力的靶點(diǎn)。目前相關(guān)的藥物研發(fā)不多，相信隨著研究的深入，將會(huì)為心血管疾病的診療帶來(lái)新的策略。