紫杉醇腹腔灌注聯合替吉奧治療晚期胃癌腹膜轉移的研究進展

郭 健 鄭龍志 林 偉

莆田學院附屬醫(yī)院胃腸外一科，福建莆田 351100

胃癌是我國最常見的惡性腫瘤之一, 在2012年全球腫瘤統(tǒng)計數據中，胃癌的的發(fā)病率在所有的惡性腫瘤中居第5 位，死亡率居第3 位，而同期中國的胃癌發(fā)病例數占全球胃癌發(fā)病例數的42.6%，死亡例數占全球的45%，在全球眾多國家排名中，中國的胃癌發(fā)病率居第5 位，死亡率居第6 位[1]。在2015 年陳萬青等最新的癌癥數據報告中，我國的胃癌新發(fā)病例約為67.9 萬例，死亡病例約為49.8萬例，其發(fā)病率和死亡率在我國的所有惡性腫瘤中皆高居第二位，中國是名副其實的胃癌大國[2]。而胃癌的預后又整體偏差，胃癌的預后同腫瘤的分期密切相關，但中國早期胃癌的診斷率仍低于10%，大多數胃癌發(fā)現時已是進展期，中國2003 ～2005年胃癌人群的5 年相對生存率為27.4%，遠低于韓國57.9% 和日本54% 的水平，所以胃癌是我國癌癥防治的重點和難點。

1 胃癌流行病學及晚期胃癌腹膜轉移現狀

以手術為中心的綜合治療是目前胃癌的主要治療手段，但晚期胃癌的患者卻往往失去了手術的機會。晚期胃癌是指初始預估不可切除或者術后再次復發(fā)的胃癌，常并有腹腔廣泛轉移或者術后腹腔復發(fā)。腹腔內游離的癌細胞和微小癌灶是導致胃癌術后復發(fā)及腹腔種植轉移的主要原因，“種子- 土壤”學說可能是其發(fā)生的主要機制[3]。在初診胃癌患者中，大約14% 伴有腹膜轉移，而在晚期胃癌患者中腹膜轉移比例高達39%～43%，胃癌術后復發(fā)的患者中更高達45%[4]，國外Yoo 等[5]的研究發(fā)現胃癌術后的中位復發(fā)時間為21.8 個月，其中腹膜復發(fā)和轉移最為常見（約占45.9%）。胃癌術后腹膜復發(fā)轉移的主要原因是術前或術中癌細胞脫落入腹腔，而腹腔又因手術的機械性干擾，破壞了腹腔原有的解剖結構和穩(wěn)態(tài)，導致了癌細胞的種植和增殖。癌細胞脫落入腹腔內的途徑可能有：（1）癌細胞浸潤出胃的臟層腹膜，直接脫落種植于腹腔，如胃癌卵巢轉移的Krukenburg 瘤；（2）在手術中淋巴管及血管內的癌細胞可能會通過淋巴回流及血液回流入腹腔，導致了腹膜轉移[6]。胃癌伴腹膜轉移的患者預后極差，中位生存時間大約只有4 ～6 個月，腹膜轉移常伴有大量的惡性腹水，并發(fā)腹脹、腹痛、納差及胃腸功能紊亂等各種癥狀，大量惡性腹水的患者中位生存期只有2 ～3 個月，它嚴重影響了患者的生活質量和生存期[7]。所以治療胃癌晚期腹膜轉移是胃癌診治中的一個重要環(huán)節(jié)，而化療則成為了唯一手段。但由于腹膜- 血漿屏障[8]的存在，常規(guī)的靜脈路化療藥物在腹腔內濃度往往較低，無法達到有效的藥用濃度，因而全身的靜脈化療方案對胃癌晚期惡性腹水的療效欠佳。

2 腹腔灌注化療的現狀

腹膜- 血漿屏障是一種由血管內皮細胞、網膜間皮細胞、血管內成分、間質組織和腹腔內液體組成的半透膜，它限制了藥物從腹腔吸收到血液中[8]。溶質和水可以通過腹膜- 血漿屏障，但化療藥物則難以通過。國內外的藥代動力學實驗證明，因為腹膜的滲透性比血漿的清除率更低，在進行腹腔灌注化療藥物后，腹膜腔內的藥物濃度會比外周血中的顯著升高[9]。

腹腔灌注化療在臨床上已應用10 余年，它可以讓腹腔內高濃度的細胞毒藥物和散在腫瘤組織及游離的腫瘤細胞充分接觸，從而殺滅微小轉移結節(jié)，控制癌性腹水，緩解腹脹腹痛等癥狀。腹腔灌注化療的另一個優(yōu)勢在于藥物持續(xù)作用時間久，因化療藥物透過腹膜血漿屏障緩慢，故藥物清除速度較慢，同時腹腔灌注的化療藥物是經門靜脈系統(tǒng)循環(huán)入肝，有利于殺滅門靜脈系統(tǒng)及肝內的癌細胞，防治肝轉移[10]。日本的Canbay 等[11]研究表明對于漿膜受侵的進展期胃癌，術前腹腔化療可有效防治腹膜轉移。腹腔化療目前多采取溫熱、低滲的循環(huán)灌注化療方案，在國內外胃癌術后腹腔灌注化療已作為常規(guī)項目推廣。

3 紫杉醇在晚期胃癌腹腔化療中的應用

近年來國內外正逐步開始研究紫杉醇腹腔灌注化療對晚期胃癌腹膜轉移的作用。紫杉醇作為一種新型的抗癌藥物，具有廣泛的抗癌活性，它最早是由Wanid 等于1971 年從紅豆杉的樹皮中提取而來[12]。研究表明[13]紫杉醇具有脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）樣作用，使免疫細胞對脂多糖產生低應答，通過免疫調節(jié)來誘導細胞死亡，同時紫杉醇可作用于細胞凋亡受體途徑的Fas /FasL通路，能夠反向調節(jié)核因子KappaB 的活性，誘導細胞凋亡[14]。因此，認為紫杉醇是通過多種途徑共同發(fā)揮抗腫瘤作用的，試驗研究表明其對順鉑、阿霉素耐藥的腫瘤細胞也有效果。

紫杉醇最早用于卵巢癌的治療，后逐漸應用于乳腺癌，目前臨床上廣泛用于治療胃癌、晚期非小細胞肺癌、頭頸癌、前列腺癌、子宮頸癌等惡性腫瘤[15]。用紫杉醇單藥治療晚期胃癌的單藥有效率為17% ～23%，聯合用藥有效率為26% ～68%，并且紫杉醇能夠明顯的緩解晚期胃癌患者疼痛的癥狀[16]。目前以紫杉醇為主的聯合化療方案在晚期胃癌的化療中應用越來越廣泛，包括紫杉醇單藥、紫杉醇 + 卡鉑、紫杉醇 +5- 氟尿嘧啶（5-Fu）、紫杉醇+ 卡培他濱或替吉奧已得到中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南（2019）的正式推薦。同時因為紫杉醇為較難滲入血管的大分子藥物，其在腹腔內吸收較慢，并且紫杉醇具有較強的抗增殖活性，腹腔內灌注較少引起腹腔內的化學性粘連，可以反復多次行腹腔內灌注，所以紫杉醇在腹腔灌注化療中有較好的療效。目前腹腔灌注紫杉醇在晚期卵巢癌的治療中已被證實有良好的效果，在美國已被推薦為一線的化療方案，并被列入美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南中。Markman 等[17]的研究已證實，紫杉醇分子量大，腹腔內給藥后可以延緩腹膜的吸收，延長局部作用時間，對存在微小殘留灶的腹腔惡性腫瘤患者在局部治療上具有不可比擬的優(yōu)勢。紫杉醇腹腔灌注化療克服了腹膜- 血漿屏障，顯著地提高了局部藥物濃度，能夠直接作用于腫瘤組織。多項研究[18-19]也表明紫杉醇腹腔灌注化療因其局部較高的藥物濃度等優(yōu)點，能顯著地抑制胃癌晚期癌性腹水并控制其局部復發(fā)，并且對患者的全身不良反應較小，是種安全可靠的治療手段。隨著近年來腹腔熱灌注化療（HIPEC）的興起，腹腔熱灌注紫杉醇化療在卵巢癌、胃癌等腫瘤中的應用也逐漸增多，腹腔熱灌注紫杉醇可以明顯地控制腹水、甚至消滅肉眼可見的轉移病灶，延長患者總體生存期，但因為腹腔熱灌注化療需預先行全麻手術下腹腔置管，并需要專門的熱灌注設備及多次熱灌注治療，對患者也造成了較大的心理負擔和經濟負擔，目前在國內還并不是十分的普及。

4 替吉奧在胃癌化療中的應用

替吉奧（S-1）為一種口服的氟尿嘧啶類藥物，最早由日本大鵬藥品工業(yè)株式會社開發(fā)，于1999年3 月上市[20]。替吉奧是以替加氟為主體，因其成分中含有吉美嘧啶，可抑制二氫嘧啶脫氫酶（DPD）對5- 氟尿嘧啶（5-Fu）的降解，可延長5-Fu 的藥效時間，同時替吉奧還含有奧替拉西鉀，它阻斷了5-Fu 的磷酸化，減少了藥物的消化道反應。替加氟是5-FU 的前藥，當替加氟進入人體后，可在肝臟CYP2A6 酶系的作用下轉換為5-Fu。在日本最新的第15 版胃癌處理規(guī)約和第5 版胃癌治療指南中，替吉奧的單藥治療已被列為一種標準的化療方案，在諸如ACTSGC 等多個Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗研究中，替吉奧單藥治療晚期胃癌的總有效率可達44.6%，甚至可以達到靜脈聯合化療的效果[21]。但因為東西方人群對S-1 耐受性不同等原因，替吉奧還未寫入美國的NCCN 的指南，但它已被寫入中國CSCO的胃癌診療指南，在胃癌的術后輔助化療方案中，替吉奧單藥同XELOX 一起并列為1A 類的推薦。Mori 等[22]的研究表明，替吉奧在腫瘤中的藥物濃度是5-Fu 4 倍，而在腹腔中更高達5.5 倍，故而替吉奧針對腹膜轉移具有一定的療效，文獻研究[21，23]也分別證實了替吉奧可明顯改善胃癌患者腹腔內游離癌細胞陽性的預后，并可以顯著降低Ⅱ、Ⅲ期胃癌術后腹膜轉移復發(fā)率。

5 腹腔灌注紫杉醇聯合替吉奧在晚期胃癌中的應用

在以往的研究中，已經證實了靜脈用紫杉醇聯合口服的替吉奧對中晚期胃癌的確切療效，日本及韓國多中心的臨床研究數據表明：紫杉醇聯用替吉奧在一線治療進展期胃癌患者中，總的緩解率約40% ～65%，總體中位生存時間可達11.7 ～13.5 個月，在腫瘤控制、無疾病進展生存期、總生存期及生存率方面均較單藥紫杉醇或者單藥替吉奧更有優(yōu)勢[24]。隨著聯合方案的推廣，逐漸有醫(yī)生開始嘗試用腹腔灌注紫杉醇聯合口服替吉奧來治療晚期胃癌，部分患者在經聯合方案化療后，腹腔轉移病灶可以完全消失，最終再行D2 站淋巴結清掃的胃癌根治性切除，并獲得了較好的預后。日本的Ishigami 團隊較早開始選用腹腔+靜脈紫杉醇聯合口服替吉奧來治療晚期胃癌腹膜轉移的患者，并進行了多個臨床試驗研究。首先Ishigami 等選取了9 例胃癌合并腹膜轉移的患者，進行了Ⅰ期的紫杉醇的藥代動力學研究[25]，分別在第1 天和第8 天靜脈和腹腔注射紫杉醇，腹腔內初始劑量為20mg/m2，并逐漸增加至30mg/m2或40mg/m2。S-1 以 80mg/（m2·d）的統(tǒng)一劑量連續(xù)用藥14d，然后休息7d，結果發(fā)現患者最大耐受劑量（MTD）測定為30mg/m2，最終推薦劑量（RD）被確定為20mg/m2。其中腹腔和血清紫杉醇的濃度分別維持72h 和48h 以上。隨后他們又納入40 例胃癌合并腹膜轉移患者[26]，其中包括了21 例初始發(fā)現胃癌合并腹膜轉移患者、13例胃癌術后腹膜復發(fā)轉移還有6 例只有腹膜細胞學檢查陽性的患者，在第1 天和第8 天，分別予以50mg/m2紫杉醇靜脈注射和20mg/m2紫杉醇腹腔注射。S-1 連續(xù) 14d 以 80mg/（m2·d）劑量給藥，休息7d。最終1 年的OS 率為78%。2 年的 OS 率為 46%，中位生存時間（MST）為22.5 個月。18 個存在目標病灶的患者的總有效率為56%。21 例（62%）患者中有13 例惡性腹水消失或減少。之后在首個專門針對胃癌腹膜轉移的大型Ⅲ期隨機對照臨床研究PHOENIXGC 中[27]，Ishigami 等將 183 例還未接受或只接受短期（2 個月）化療的胃癌腹膜轉移患者隨機分配至IP 組（腹腔內和靜脈注射紫杉醇+S-1 口服化療）和 SP 組（順鉑加 S-1 口服化療），結果顯示IP 組和SP 組患者的中位OS 分別為17.7和15.2 個月。研究結果提示腹水量是影響預后的重要因素。IP 組中39% 的患者在接受治療后腹水消失。將基線腹水因素進行校正后顯示，IP組患者的生存獲益顯著（17.7 個月︰ 14.3 個月，P=0.023），特別是在中量腹水（腹水位于盆腔以上）的患者中，兩組的差異明顯（13.0 個月︰ 6.8個月），因此腹腔內灌注紫杉醇治療晚期胃癌合并腹膜轉移有明確的臨床療效。

日本的Yamaguchi 團隊也進行了類似的臨床試驗[28]，他們選取了35 例肉眼可見的晚期胃癌合并腹膜轉移的患者，給予每周腹腔內注射及靜脈注射紫杉醇聯合口服替吉奧的方案，研究發(fā)現1 年OS率為77.1%。7 例有目標病灶的患者的總有效率為71%。22 例（68%）患者中有15 例惡性腹水消失或減少。而Shinkai 的團隊則進行單次腹腔注射紫杉醇的Ⅱ期臨床試驗[29]，研究紫杉醇、順鉑、S-1（PCS）聯合化療治療晚期胃癌腹膜轉移的療效。在17 例胃癌腹膜轉移患者中，總有效率為70.5%（12/17），11 例患者經化療證實腹膜轉移消失，最終，這11 名患者接受了胃癌根治手術。整個試驗組的1 年OS 發(fā)生率為82.4%，中位生存時間為23.9 個月。另外一個Pengd 的研究團隊也進行了一個腹腔灌注紫杉醇的Ⅱ期臨床試驗研究[30]，招募37例胃癌合并腹膜轉移的患者，治療完成率為67.6%，目標病灶14 例；其中10 例出現部分反應（71.4%），3 例病情穩(wěn)定（21.4%），1 例病情進展（7.2%）。有效率為71.4%（10/14），所有患者均行包含D2 站淋巴結清掃的胃癌根治術。3 年和5 年的OS 分別為78.0% 和74.9%。Imano 的研究團隊也進行了一個全身系統(tǒng)化療后序貫單獨腹腔灌注紫杉醇化療的Ⅱ期臨床研究[31]，選取了35 例晚期胃癌合并腹膜轉移患者。所有患者均經腹腔鏡分期確認為腹膜轉移，予以腹腔灌注紫杉醇+ 口服替吉奧及靜脈紫杉醇的化療方案，最后試驗中對22 例患者進行包含D2 站淋巴結清掃的胃癌根治術。整組患者中位生存期為21.3 個月，其中手術后的中位生存期為29.8 個月?；煹目傮w反應率為65.7%?？傮w的1、2、5 年總體存活率分別為 68.6%、45.7% 和 13.7%。在接受手術的患者中，1、2、5 年 OS 利率為 77.3%、63.6% 和21.8%，獲得了較好的預后。因此在2019版的中國CSCO 胃癌診療指南中，也提到了在胃癌晚期合并惡性腹水的患者中，進行紫杉醇的腹腔灌注化療，可以有效減少腹水量，改善患者生存并顯著提高晚期的生活質量。

6 討論

腹膜轉移是影響晚期胃癌患者生活質量及生存時間的主要因素，既往的研究已證實紫杉醇和替吉奧在晚期胃癌的治療中有確切的治療效果，近幾年國內外尤其是日本更有大量的臨床試驗研究表明，腹腔灌注紫杉醇聯合替吉奧口服化療對腹膜轉移有明確的效果，并且副作用比較小，是安全、可行并有效的，隨著此類其他臨床試驗的開展，相信腹腔灌注紫杉醇和替吉奧聯合化療在晚期胃癌的治療中將會有更大的運用前景。