中心性漿液性脈絡膜視網膜病變治療研究進展

林曉珊 綜述 秦波 審校

暨南大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510632

中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)是臨床常見的視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)功能障礙引起視網膜神經上皮層局限性漿液性脫離的脈絡膜視網膜病變,其發(fā)病機制目前尚未明確，有研究認為病變與PRE細胞屏障功能受損及脈絡膜血管通透性增加及血管調節(jié)能力下降有關[1-2]，按照病程可分為急性型、恢復型、遷延型和復發(fā)型，臨床上將遷延型和復發(fā)型統稱為慢性CSC[3]。急性CSC 病程通常具有自限性，常在3～4個月內自行消退且沒有明顯的視力損害；慢性CSC病程≥6 個月，伴RPE 功能障礙及SRF，出現視力下降、中央暗點、視物變形等視功能障礙，可繼發(fā)脈絡膜新生血管，遺留永久性的視力損害。對于持續(xù)黃斑區(qū)視網膜下積液(subretinal fluid，SRF)、視力下降、病程遷延、復發(fā)的患者應考慮積極干預[3-4]，另外，早期治療的適應證還包括未經治療的CSC 合并對側眼視力差的病例以及由于職業(yè)要求或其他原因需要快速康復的病例[5-6]。然而，目前對于CSC 的治療仍然未達到共識，目前治療方式主要包括激光、光動力療法、玻璃體腔注射抗新生血管藥物，許多口服藥物也正在研究中。本文就CSC 的臨床治療研究進展做一綜述。

1 觀察并消除危險因素

絕大多數CSC存在自限性，在SRF自發(fā)消退的情況下，提倡3 個月內觀察隨訪，而不進行任何主動干預。在每次隨訪中進行光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢 查 以 比 較SRF 的 情況。SRF逐漸吸收表明滲漏自發(fā)閉合，這種情況可以繼續(xù)觀察。然而，在觀察期間，糾正危險因素成為對CSC初始保守治療的重要部分。研究發(fā)現，常見的相關危險因素包括皮質類固醇激素、A 型人格、高血壓，除外，還包括幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori,HP)感染及精神類藥物使用等因素[7]。

皮質類固醇的使用是最常見的可改變的危險因素，任何形式的皮質類固醇攝入，無論是全身(口服或靜脈注射)還是局部(例如護膚霜、鼻腔噴霧劑、關節(jié)腔內注射)都應在咨詢專科醫(yī)生后停止使用或逐漸減少用量[6]；由于A型人格與CSC發(fā)病率有較高相關性，應建議患者參與任何可降低總體壓力水平的活動甚至抗焦慮治療；另外，其他可改變危險因素都應予以糾正或治療[6]。

2 光動力療法(photodynamic therapy，PDT)

PDT 是一種治療CSC 較有效的方法。親脂光敏劑易附于低密度脂蛋白受體(LDLR)上而在組織中形成差異性積聚是PDT 的作用基礎。血管內皮細胞高表達LDLR，光敏劑易附于其上，從而對新生血管造成一系列光化學毒性效應，生成自由基等活性氧成分，與相應靶組織結合，實現選擇性損傷[8]。PDT 過程中受損的內皮細胞可產生釋放促凝因子和血管活性因子等因子，促使血管收縮和新生血管閉合，而對病灶周圍組織不造成損害，能重塑脈絡膜血管而使脈絡膜的灌注及滲透性減少，促進SRF 的吸收，其有效率可達60%～100%[9]。PDT 的光敏物質多為維替泊芬(Verteporfin，商品名：Visudyne/維速達爾)，PDT 通過維替泊芬用量和激光能量分類，臨床中普遍應用改良的半能量PDT 和半劑量PDT[10]。2018 年一項回顧性研究包含了43 例(48 眼)慢性CSC 的患者，且均存在SPF，平均年齡為(50±9.8)歲。按標準PDT治療方案進行治療，隨訪時間12 個月，結果顯示治療后BCVA 明顯提高，SPF在治療后的3個月、6個月、12個月逐漸吸收，視網膜中央厚度(CRT)、外核層(ONL)厚度、橢圓體帶均無明顯改變[11]。也有研究發(fā)現，標準PDT治療方案可帶來一些不良影響，包括脈絡膜毛細血管層低灌注、脈絡膜梗死、繼發(fā)性CNV等[12]，因此臨床上一直在探討PDT 的治療參數以達到治療效果同時提高安全性。在有足夠隨訪時間的大型回顧性研究中，降低維替泊芬的劑量或者能量這兩種策略均被證明是安全有效的[13]。一項多中心回顧性研究分析了60例患者，其中29 例患者(34 只眼)接受了半能量PDT 治療，31例患者(33 只眼)接受了標準PDT 治療，結果兩種治療方案治療后無復發(fā)，均提高最佳矯正視力，但相比之下，半能量PDT 治療能減少對脈絡膜毛細血管灌注和視網膜厚度的有害影響[14]。多項研究均發(fā)現半能量PDT 比全能量PDT 副作用少、效果好[15-16]。ZHAO等[17]研究表明30%為治療慢性CSC的最低有效劑量，低于此劑量的PDT 會明顯降低治療有效性，且半劑量PDT 療優(yōu)于30%劑量PDT 治療。2015 年一項回顧性研究結果顯示對比全劑量PDT，半劑量PDT 較全劑量PDT 安全性更好，但仍存在RPE 的萎縮、導致CNV 等并發(fā)癥[18]。

3 激光治療

3.1 激光光凝術(laser photocoagulation，LP) LP一般選用氬激光，氬激光由藍光和綠光組成，易被RPE 吸收，視網膜對氬激光的吸收具有選擇性，表現為黃斑部葉黃素吸收較少，因此減少對黃斑部的不良影響[19]。LP可以一定程度提高BCVA、促進SRF吸收，但可引起視網膜疤痕及中心暗點，也可引起對比敏感度下降、黃斑損傷及脈絡膜新生血管等副作用，因此LP不適用于中心凹下或中心凹旁的滲漏，不作為CSC的首選治療選擇[20]。

3.2 閾下微脈沖激光(subthreshold micropulse laser，SML) SML 使用一系列重復的、低能量脈沖來輸送治療所需的能量,在RPE細胞內黑素體周圍產生光熱效應，導致RPE細胞膜溶解而損傷，但避免對感光細胞造成任何損傷，防止瘢痕形成。與LP相比，SML可以產生與LP 相同的生物學效應且副作用較少[21-22]。577 nm SML 的優(yōu)點是葉黃素吸收最少，因此對中央凹附近的治療相對安全[23]；SML 能降低CMT，促進SRF 完全吸收，提高視力，并且副作用少[24-26]。ZHOU等[10]研究發(fā)現，對于急性CSC，閾值功率為50%的SML可能比閾值功率為25%的SML更有效。與SML治療相比，半劑量PDT 治療后SRF 治愈率更高，且盡管兩種治療在視力相關生活質量改善方面相似，但與PDT相比，因SML的療效有限，這是由于SML在減少脈絡膜厚度方面的作用有限[27]。根據PACORES 組織的研究，SML 更便宜，在沒有PDT 的情況下，SML 可作為是一種有效的選擇[28]。

3.3 經瞳孔溫熱療法(transpupillary thermal therapy，TTT) TTT 是一種運用810 nm 紅外激光將長脈沖的熱能通過瞳孔輸送到脈絡膜和RPE 的治療方法，其特點是：低強度的放射，大光斑、暴露時間較長。多項研究結果提示TTT 對慢性CSC 治療有效，SRF 的治愈率達到78.6%～96%，52.7%～92%的患者BCVA 明顯提高[29]。一項非隨機前瞻性研究中，20 例慢性CSC 患者接受半能量PDT 治療，另外22 例接受TTT治療，在6個月的隨訪中兩組患者的CMT均顯著降低，BCVA 改善程度相近，然而，TTT 組的患者SRF吸收時間更長[30]。因此，TTT在慢性CSC治療中可能是一種有效且經濟的替代方案，但需要更大規(guī)模的隨機對照試驗來解決有關TTT參數、長期療效和安全性的問題。

4 抗血管內皮生長因子藥(Anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF)

在CSC 中，玻璃體注射抗VEGF 藥物在減少脈絡膜血管的高滲透性和充血上可能具有潛在的治療作用[31]。最近的一項Meta 分析研究了抗VEGF 藥物治療的作用，與對照組相比，隨訪1、6 和12 個月時CMT顯著降低，但BCVA沒有改善[32]。研究發(fā)現4%～8%的慢性CSC患者出現CNV并發(fā)癥，抗VEGF藥物在治療慢性CSC 繼發(fā)性CNV 中發(fā)揮重要作用[31]?？筕EGF藥物在CSC病例中的確切作用仍然不明確，在臨床應用這種治療方法之前，還需要更大規(guī)模的長期隨機對照研究[33]。

5 口服藥物治療

CSC的治療包括大量新藥，全身用藥可能在CSC的雙眼患病或慢性病例中更有益，因為治療的目標是整個視網膜而不是特定區(qū)域。但是，有必要進行長期隨機對照試驗，以確定以下藥物的安全性和有效性。

5.1 鹽皮質激素受體拮抗劑 研究發(fā)現鹽皮質激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)存在于視網膜和脈絡膜中，MR 通路激活引起脈絡膜血管舒張和滲漏被認為是CSC發(fā)生的病理機制之一，這是由于脈絡膜血管系統中鉀通道上調及激活，平滑肌細胞松弛，從而血管舒張[34-35]，此結論也與原發(fā)性醛固酮增多癥患者眼科檢查結果相符[36]。因此，用MR 拮抗劑治療CSC 可能有潛在的作用，但臨床結果存在爭議。GHADIALI 等[37]用螺內酯或依普利酮治療慢性CSC的23 眼，治療12 個月后BCVA 有所改善，但CMT 和SRF 沒有明顯降低。SCHWARTZ 等[38]最近的一項前瞻性隨機研究結果為依普利酮治療組并不比安慰劑優(yōu)越。相反，RAHIMY等[31]進行的另一項前瞻性隨機研究顯示，與安慰劑組相比，依普利酮治療組的BCVA顯著改善，CMT 顯著降低。綜上所述，MR 拮抗劑在CSC 治療中的作用的臨床研究報道了不同的結果。VAN DIJK 等[39]最近的一項基因研究可能部分解釋了這些差異：不同MR 單倍型的攜帶者對MR 拮抗劑的反應可能不同，因此需要進一步的臨床研究根據患者的MR 單倍型分為不同的亞組，以顯示不同的療效結果并制定的治療方法。

5.2 抗雄激素藥物 研究發(fā)現睪酮水平的升高可能參與了CSC 的發(fā)病機制，因此抗雄激素藥物，如非那雄胺，可能具有潛在的治療作用，這種藥物可以防止睪酮轉變?yōu)殡p氫睪酮，而雙氫睪酮與雄激素受體的結合具有更強的親和力[40]。FOROOGHIAN 等[41]研究5 例SRF 持續(xù)至少3 個月或在過去3 個月復發(fā)的男性患者，每天服用5 mg非那雄胺治療3個月，并進行3個月的隨訪，結果顯示患者BCVA 保持穩(wěn)定，SRF 和CMT 在停藥前呈下降趨勢，停藥后呈上升趨勢，但在停藥6個月時，SPR、CMT低于服藥前，在研究結束時，只有一例患者的SRF完全恢復。CONWAY等[40]關于3例接受外源性睪酮治療的慢性CSR 絕經婦女病例報道，平均年齡54.7 歲(53～56 歲)，平均外源性雄激素使用時間61個月(36～87個月)，平均隨訪19.7個月，結果均有SRF 吸收及視力提高。有研究人員提出了一個治療建議：非那雄胺作為一線治療慢性CSC 形式為3個月，如果成功隨訪患者，治療復發(fā)患者以非那雄胺或PDT，相反如果失敗了他們建議立即切換到PDT或其他替代治療[42]。

5.3 甲氨喋呤(Methotrexate，MTX) MTX 是一種具有免疫抑制作用的抗代謝藥物，用于治療各種炎癥性疾病。除此之外，它還是一種抗血管生成藥物，因此它可能具有潛在的治療作用[43-44]。KURUP等[45]對9 例SRF 平均持續(xù)時間為2 年的CSC 患者進行了治療，每周服用7.5 mg 的MTX，持續(xù)12 周，在83%的患者中，他們取得了顯著的BCVA 改善和CMT 降低，沒有任何毒性作用。為了更好地理解這種治療方式在慢性CSC治療方法中的作用，還需要進一步的研究。

5.4 利福平 利福平是一種用于治療結核病和麻風病的抗生素，但最近有報道稱其具有抗血管生成、抗氧化作用和抗糖皮質激素作用。迄今為止，文獻中唯一的前瞻性研究治療：CSC患者14眼，每天兩次使用300 mg利福平，持續(xù)3個月，進行6個月的隨訪，結果提示BCVA、CMT及SRF均有不同程度改善[46]。但需要更大規(guī)模、更長期的研究來證明利福平在CSC治療中的有效性和安全性。

5.5 褪黑素 褪黑激素不僅參與調節(jié)晝夜節(jié)律而且在眼病中具有保護作用，還可降低VEGF水平、清除自由基、抑制糖皮質激素的作用[47]，GRAMAJO等[48]用褪黑素治療慢性CSC 患者13 例，安慰劑治療5 例。除一人外，所有患者均已對其他治療方式無反應。在安慰劑組，BCVA和CMT保持穩(wěn)定。而褪黑素治療組在隨訪1個月時BCVA明顯改善，CMT明顯降低；特別地，3例患者SRF完全吸收，隨訪1年，僅有1例CSC復發(fā)，未見不良反應。褪黑素似乎是治療慢性可控性視網膜病變的一種經濟實惠的替代療法，但在目前的實踐中使用褪黑素之前，還需要進行更深入、更大規(guī)模的前瞻性研究。

6 結論

盡管大部分CSC患者存在自限性病程，但對于持續(xù)SRF、視力下降、病程遷延、復發(fā)的患者應考慮積極干預。CSC 的多因素病因學促進多種治療方式出現,包括消除危險因素、PDT、SML、TTT、玻璃體腔注射抗VEGF藥物、口服藥物治療等。在CSC的臨床實踐中，最廣泛使用的治療方法是半劑量PDT 和半能量PDT和SML；TTT在慢性CSC治療中可能是一種有效且經濟的替代方案，但需要更大規(guī)模的隨機對照試驗來解決有關TTT 參數、長期療效和安全性的問題；對于玻璃體腔注射抗VEGF藥物，費用是昂貴的，可用于慢性CSC繼發(fā)性CNV的治療；最后，口服藥物治療，如MR拮抗劑、抗雄激素藥物、MTX、利福平和褪黑激素等，由于缺乏大的前瞻性和對照研究，目前并未成為CSC的治療選擇，需要進一步深入研究。