安羅替尼聯(lián)合化療治療晚期進展性左肩尤文氏肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)一例

許娟，李玉嬋，張緒慧，李曉琴，蔡長青

1.廣東省第二人民醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510317；

2.廣東醫(yī)科大學研究生院，廣東 湛江 524023

尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)是一種起源于神經(jīng)外胚層細胞的惡性小圓細胞腫瘤，最早是在1969年由Tefft描述的，并于1975年由Angervall命名，現(xiàn)將本院診治的1例晚期左肩部尤文氏肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)報道如下：

1 病例簡介

患者，女，40 歲。2016 年11 月因左肩部腫物于廣州醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院住院，于2016年12月5日行左肩腫瘤擴大切除術(shù)+射頻消融術(shù)，術(shù)后病理提示左肩尤文氏肉瘤。術(shù)后行同步放化療治療。后2018年3月27日轉(zhuǎn)我院繼續(xù)治療，患者無咳嗽咳痰，無發(fā)熱寒戰(zhàn)，無胸悶胸痛，精神、睡眠欠佳，二便正常。入院查體：左肩部可見一長10 cm手術(shù)疤痕以及大小約6 cm×7 cm腫物，皮溫稍高，無破潰及滲出，無酸痛感，心肺腹查體未見明顯特殊，生命體征平穩(wěn)。輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、血生化、凝血功能及腫瘤標記物均未見明顯異常。2018 年3 月31 日于我院(頸部+左肩關(guān)節(jié))MRI提示：左肩關(guān)節(jié)周圍肌間隙內(nèi)見數(shù)個結(jié)節(jié)狀等T1稍長T2信號腫塊影，增強掃描可見強化，強化欠均勻；大者大小約66 mm×46 mm×62 mm，形態(tài)欠規(guī)則。入院后2018年4月5日于我院行疑難病理會診：(左肩背部)軟組織腫瘤，瘤細胞大小較一致，假菊形團結(jié)構(gòu)易見，免疫組化結(jié)果：CK/pan (-)，Desmin (-)，CD99 (+)，F(xiàn)LI-1(弱+)，NSE(-)，結(jié)合HE 形態(tài)，考慮骨外Ewing肉瘤(圖1)，EWSR1-FLI1 融合基因檢測結(jié)果陽性；結(jié)論：檢測到EWSR1-FLI1 融合基因，分析200 個間期細胞，各信號模式分別如下：2G2R1F 21%，2G1R1F 8.0%，1G2RF 3.0%，1G1R1F 8.0%，1GR2F 5.0%，3G3R 12.0%，2G2R 6.0%，3G2R 17.0%，2G3R 13.0%，2G1R 7.0%。結(jié)合病史、體征、病理及影像學檢查，患者明確診斷為：(1)“左肩尤文氏肉瘤”，根據(jù)患者病情，排除放化療禁忌證，于2018年4月12日、2018年5月3日、2018年5月24日行化療方案(伊立替康90 mg d1+替莫唑胺200 mg d1～5)/D21，并同時服用帕唑帕尼靶向藥，劑量為800 mg/次，1 次/d，治療后2018 年5 月26 日復(fù)查MRI 檢查提示：左肩背部尤文氏肉瘤切除術(shù)后，左后下頸部及肩關(guān)節(jié)周圍巨大腫塊，病灶較前明顯增大并周圍軟組織侵犯，大者大小約90 mm×52 mm×73 mm；(2)左側(cè)鎖骨遠端、肱骨、肩胛骨異常信號，考慮受侵。胸部CT提示：左肩背部尤文氏肉瘤切除術(shù)后改變，左后下頸部及肩關(guān)節(jié)周圍巨大腫塊，考慮尤文氏肉瘤復(fù)發(fā)；左側(cè)肩胛骨骨質(zhì)受侵；左鎖骨上窩、病灶內(nèi)側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

圖1 病理學檢查

2018年6月13日至2018年6月20日第4次返院，患者抽血檢查未見明顯特殊，向患者及其家屬交代目前病情、診療計劃及風險，建議行介入栓塞化療治療，但患者堅決拒絕進一步行介入治療，并繼續(xù)原治療方案。2018年9月6日此次患者訴全身乏力，腰部鈍痛，咳嗽，咳少量黃色樣黏痰，返院治療前(在家)左肩巨大腫塊表面破潰，可見滲血滲液及壞死，并且腫塊較前明顯增大，查體：肺部聽診有少量濕啰音，心腹查體未見明顯特殊。入院后予患者完善全身骨掃描、胸部CT及顱腦+頸部+左肩關(guān)節(jié)MRI 檢查(2018 年9 月13 日)提示病情進展，左后下頸部及肩關(guān)節(jié)周圍巨大腫塊較前增大，大者大小約161 mm×118 mm×83 mm(圖2)；全身多發(fā)轉(zhuǎn)移(腦、骨)。病情較前進一步進展，針對骨轉(zhuǎn)移2018 年10 月10 日行放射治療，放射劑量30 Gy/10Fx，2018 年9 月18 日、2018 年10 月2 日、2018 年10月16 日、2018 年11 月1 日予患者行化療方案(替莫唑胺250 mg D1～5)/14 d，并加服用安羅替尼靶向藥同步治療，劑量為12 mg/粒，1 次/d，連服兩周停一周，經(jīng)過兩個周期治療后2018年10月26日復(fù)查胸部CT、顱腦及頸部MRI，提示病情未見進展，患者左肩腫物較前減小(圖3)，同時，腰部鈍痛及全身乏力癥狀也較前減輕。2018年11月1日患者及其家屬要求出院。

圖2 患者口服安羅替尼治療前(2018年9月13日)

圖3 患者口服安羅替尼治療1月余后(2018年10月26日)

2018 年11 月19 日返院繼續(xù)該方案治療，患者間有咳嗽咳痰，無胸悶胸痛，無惡心嘔吐，精神狀態(tài)欠佳，睡眠差，胃納、二便正常。查體：雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音，左肩腫塊仍有滲血滲液，貧血貌，前胸皮膚表面可見紫色瘀斑，左上肢浮腫。輔助檢查：血常規(guī)：白細胞3.34×109/L，血小板18×109/L，紅細胞3.01×1012/L，血紅蛋白86 g/L；血生化：甘油三酯3.47 mmol/L，C-反應(yīng)蛋白53.3 mg/L。凝血功能及腫瘤標記物均未見明顯異常。2018年11月27日復(fù)查(顱腦+頸部+左肩關(guān)節(jié))MRI檢查提示病情穩(wěn)定，療效評價為SD，2018年12月11日患者出現(xiàn)氣促，血氣分析提示二氧化碳分壓(PaCO2)28.1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，Lac 3.0 mmol/L、HCO3-18.3 mmol/L，pH值7.326，血常規(guī)：白細胞2.27×109/L，血小板51×109/L，紅細胞3.35×1012/L，血紅蛋白96 g/L；血生化：總膽紅素22.1 μmol/L，堿性磷酸酶154 U/L，乳酸脫氫酶585 U/L，甘油三酯4.12 mmol/L，C-反應(yīng)蛋白136.7 mg/L。多次復(fù)查血象未見明顯上升趨勢，2018年11月28日患者出現(xiàn)高熱，最高體溫達40.2℃，左肩腫塊出血頻繁，患者病情進行性加重，2018年12月13上午10點突發(fā)意識喪失，自主呼吸減弱，瞳孔對光反射遲鈍，雙肺可聞及大量濕性啰音，經(jīng)搶救后，患者意識漸變清晰，患者家屬拒絕并放棄進一步ICU等搶救治療而死亡。

2 討論

尤文氏肉瘤是一類惡性程度高、有著較高的侵襲性、可以較早轉(zhuǎn)移到肺和骨骼的腫瘤，20%～30%的尤文氏肉瘤患者剛發(fā)現(xiàn)時已有遠處轉(zhuǎn)移，意味著預(yù)后很差以及低存活率，其可見于任何年齡，多發(fā)生于兒童和青少年，平均發(fā)病年齡約20歲，主要發(fā)生于椎旁、四肢、腹膜后、軀干等不同部位。臨床上早期癥狀不典型，后期常表現(xiàn)為軟組織腫塊伴疼痛，80%的病灶沒有表現(xiàn)出疼痛等引起重視的癥狀，使得確診時50%的腫塊已大于5 cm，然而其中的一半已經(jīng)超過10 cm左右；約10%的病灶已明顯侵犯大的血管和神經(jīng)結(jié)構(gòu)，因此在治療上顯得復(fù)雜而難以治愈[1]。骨外尤文氏肉瘤影像學上，CT檢查表現(xiàn)為低密度軟組織腫塊影，密度欠均勻，增強掃描明顯強化，其內(nèi)可見片狀更低信號壞死。MRI成像表現(xiàn)為等/稍長T1長T2異常信號影，出血、壞死、囊變常見，增強掃描可見不均勻強化，部分病例可以發(fā)現(xiàn)鄰近骨膜增生、骨皮質(zhì)增厚或骨質(zhì)侵蝕破壞。其影像學表現(xiàn)缺乏特征性，早期診斷困難，確診需依賴于病理學和免疫組化檢查[2]。需要與骨尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤及惡性淋巴瘤等小圓細胞惡性腫瘤相鑒別。鏡下腫瘤細胞大小、形態(tài)較一致的小圓形細胞排列成片塊或分葉狀，胞漿少，呈透明狀，淡嗜伊紅境界不清，可見空泡。少數(shù)腫瘤細胞壞死后被周圍細胞環(huán)狀包繞形成所謂假菊形結(jié)構(gòu)[3]。由于骨外尤文氏肉瘤發(fā)病率比較低，針對的治療也比較有限，采用手術(shù)、放療、單純化療，但總體效果均不理想。晚期患者二線化療沒有標準方案，目前化療的主要的化療藥物包括阿霉素、長春新堿、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、紫杉醇及替莫唑胺等[4]。

近年來靶向藥物研究進展迅速，在晚期軟組織肉瘤治療中取得較好的療效。血管生成在軟組織肉瘤生長、侵襲及轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用，以血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)為靶點的抗血管生成治療已成為尤文氏肉瘤治療的研究焦點,包括單克隆抗體(如貝伐珠單抗)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(如索拉非尼、帕唑帕尼、安羅替尼等)[5]。抗血管生成靶向藥物目前越來越深入?yún)⑴c多種惡性腫瘤的治療中，在臨床廣泛應(yīng)用中取得了較滿意的療效[6]。安羅替尼(anlotinib)是一個小分子，新的多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)通常作用于細胞內(nèi)的多個信號通路，靶點包括血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR2/3)、纖維原細胞生長因子受體(FGFR1-4)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR α/β)、c-Kit 以及Ret 等，具有抗腫瘤血管生成以及抑制腫瘤細胞增殖的雙重作用機制[7]。有研究報道，安羅替尼在晚期復(fù)發(fā)性實體腫瘤的臨床研究中具有廣闊的應(yīng)用前景，包括軟組織肉瘤、非小細胞肺癌及結(jié)直腸癌等。CHI等[8]的一項安羅替尼治療晚期尤文氏肉瘤的Ⅱb 期臨床實驗證實，安羅替尼能治療多種軟組織肉瘤亞型(未分化的多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤等)，患者的12 周中位無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別為5.6個月和12.3個月，顯著改善了晚期患者的中位PFS 和OS，安全性良好。在本研究中，安羅替尼延長了患者的PFS，但并沒有改善OS，隨著靶向藥物治療的便利和獲益，主要原因可能是患者接受了其他靶向藥物的治療(帕唑帕尼)，很大程度上干擾了安羅替尼對OS的影響。安羅替尼的給藥方式為12 mg，1 次/d，連服兩周停一周，這種給藥方式耐受性更好，并且安羅替尼是口服藥物，使用方便，可以提高患者的生活質(zhì)量，同時無顯著毒性。安羅替尼聯(lián)合化療主要副作用包括白細胞減少、中性粒減少、貧血、惡心嘔吐、高血壓、甘油三酯升高、氣胸、手足綜合征、乏力、口腔黏膜炎等，但均以1～2 級為主，沒有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡[9]。為了發(fā)揮最大限度的治療作用，密切監(jiān)測可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)并及時有效處理，避免毒性的升級。本例患者安羅替尼聯(lián)合化療治療期間，復(fù)查患者血象提示全血減少，血壓稍有升高，甘油三酯升高明顯，腹瀉，手足感覺遲鈍，訴有麻刺感，經(jīng)對癥處理后好轉(zhuǎn)，心電圖及尿常規(guī)均未見明顯異常。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合化療是治療術(shù)后復(fù)發(fā)晚期骨外尤文氏肉瘤的新策略，在難治性軟組織肉瘤中顯示出抗腫瘤活性，能顯著延長患者的無進展生存期，并且患者耐受性良好，為二線治療提供了一個新的方向。因此,探討安羅替尼聯(lián)合不同化療方案治療不同病理類型術(shù)后復(fù)發(fā)晚期的軟組織肉瘤，值得臨床進一步研究和應(yīng)用。