腎移植術(shù)后腹瀉對他克莫司影響的研究進展

李成 綜述 梁國標 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科，貴州 遵義 563000

慢性腎臟病如今已成為繼腫瘤、心腦血管病及糖尿病之后又一威脅人類健康的重要疾病,成為全球性的重要公共衛(wèi)生問題。腎移植不僅解決該類患者長期需透析維持生命高耗治療方法，且顯著提高患者生活質(zhì)量。隨著腎移植技術(shù)不斷發(fā)展與成熟，腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)、人/腎存活率仍然觀察處理的關(guān)鍵，然而腎移植術(shù)后并發(fā)癥也不容忽略，腹瀉是實體器官移植(solid organ transplantation，SOT)術(shù)后常見的并發(fā)癥，高達20%患者發(fā)生[1]，長期腹瀉會改變患者的生活質(zhì)量，導(dǎo)致疲勞和體重減輕，降低患者術(shù)后維持治療的依從性，增加住院次數(shù)，且腹瀉可影響體內(nèi)免疫抑制劑血藥濃度，增加血清肌酐水平及移植失敗的風(fēng)險[2]。

他克莫司(Tacrolimus，F(xiàn)K506)是一類強效免疫抑制劑，如今常作為腎移植免疫治療方案中常用的主要免疫抑制劑。聯(lián)合免疫治療中的基石，其治療窗窄，個體生物利用度差異大，用量過低可能導(dǎo)致急排斥反應(yīng)，過高則引藥物毒性如神經(jīng)毒性、腎毒性等，臨床應(yīng)用需監(jiān)測他克莫司血藥濃度，以達到有效的個體化給藥，除個體差異因素如基因及酶系影響他克莫司藥物，許多外界因素同時也引起他克莫司吸收及代謝的改變，其中腹瀉為重要影響因素[3]，可引起他克莫司血藥濃度巨大波動，導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。

1 腹瀉的原因

腹瀉致病因素繁多，包括感染、藥物、中毒、自身疾病(如甲亢、腸易激綜合征、小腸吸收不良等)及其他因素，根據(jù)病因可將腹瀉主要分為感染性、滲透性和分泌性3大類[4]。腹瀉具體病因需結(jié)合患者病史及相關(guān)檢查、檢驗來診斷。通過大量臨床觀察及研究發(fā)現(xiàn)，腎移植術(shù)后最常見的腹瀉原因主要歸因于感染因素(41.5%)和藥物因素(34%)，占所有死亡人數(shù)的3.6%[5]，其中藥物所致的腹瀉主要歸結(jié)于免疫抑制劑和抗生素[6]。

1.1 感染 腎移植術(shù)后需長期使用免疫抑制劑預(yù)防急、慢性排斥反應(yīng)，在一定程度上造成機體免疫能力下降，此時細菌、真菌、病毒及寄生蟲感染成高危感染因素，由感染釋放出不同炎癥介質(zhì)如組胺、前列腺素、5-羥色胺等，抑制腸黏膜吸收水分及電解質(zhì)，同時又促進腸分泌及蠕動，產(chǎn)生瀉下作用。感染性腹瀉的鑒別診斷包括病毒(巨細胞病毒，腺病毒，輪狀病毒，諾如病毒)，細菌(大腸桿菌，志賀氏菌，沙門氏菌等)和寄生病原體(孢子蟲，賈第蟲等)。其中，巨細胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)為移植后最常見感染，且與移植后免疫抑制劑劑量水平之間似乎存在直接相關(guān)性。艱難梭菌(Clostridium difficile，CDI)感染是醫(yī)院內(nèi)腹瀉的最常見原因，其最重要的風(fēng)險因素為抗生素的使用，在抗菌藥物中氟喹諾酮類藥物的風(fēng)險最高，且上述兩個致病原體對移植受者死亡率有顯著影響[7]。據(jù)報道，由CMV感染引起腹瀉占50%[8]，CDI感染的占成人腎移植患者中3.5%～4.5%[9]，因此在臨床診療中應(yīng)重視該病原體，在大便檢查及菌培養(yǎng)結(jié)果未出前可酌情選擇使用爭對該病原體的藥物。

1.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑是引發(fā)腹瀉重要原因，其具體發(fā)病機制仍在研究探索中，國外大多集中在MMF相關(guān)性腹瀉的研究[10]，且對合并使用的其他免疫抑制劑的研究較少。國內(nèi)有關(guān)免疫抑制劑與腎移植術(shù)后腹瀉的相關(guān)性研究報道較少[11]，目前腎移植術(shù)后常用免疫治療方案為鈣神經(jīng)蛋白抑制劑(calcineurin inhibitor，CNI)聯(lián)合霉酚酸(mycophenolicacid,MPA)類制劑與糖皮質(zhì)激素的三聯(lián)免疫治療方案[12]。CNI常見藥物為他克莫司(FK506)和環(huán)孢素(Cyclosporin，CsA)，MPA 類藥物主要為嗎替麥考酚酯(mycophenolate，MMF)及硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)，先前人們普遍認為MMF為腎移植術(shù)后腹瀉的罪魁禍首[13-14]。當(dāng)免疫抑制劑因素導(dǎo)致腹瀉時，首先考慮減少MMF 的用量，研究認為應(yīng)避免從MPA轉(zhuǎn)換為硫唑嘌呤(Azathioprine，AZA)，與MMF相比，使用AZA的移植物存活率降低[15]，如腹瀉無明顯好轉(zhuǎn)才進一步考慮減少FK506或CsA 用量。但近年來國內(nèi)一項研究顯示[16]：霉酚酸谷濃度(MPA-C0)與腎移植術(shù)后腹瀉的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)性，而較高FK506谷濃度(FK506-C0)為腎移植術(shù)后腹瀉主要原因,其納入146例腎移植受者，非腹瀉組有83例，腹瀉組為63 例，研究發(fā)現(xiàn)非腹瀉組與腹瀉組之間MPA-C0差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，而與FK506-C0差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其中FK506-C0＜11.15 ng/mL是術(shù)后1 個月發(fā)生腹瀉的的最佳截斷值，研究認為當(dāng)腎移植術(shù)后發(fā)生腹瀉時，應(yīng)首先減少超過目標濃度FK506 劑量。此外，有研究顯示在將他克莫司普通劑轉(zhuǎn)換為他克莫司緩釋劑后，胃腸道癥狀(包括腹瀉)的發(fā)生率有降低[17]。同時也有研究認為腎移植受者腹瀉發(fā)生可不必減少MMF 的劑量，以免增加移植受者的排斥反應(yīng)發(fā)生[18]。而常規(guī)的臨床應(yīng)用中，MMF的治療窗較寬，個體差異較小，其藥代動力學(xué)改變相對比較穩(wěn)定?？刹粚MF 有效濃度的監(jiān)測[19]。目前各種免疫抑制劑導(dǎo)致腹瀉的機制尚不明確，有研究發(fā)現(xiàn)他克莫司可能通過降低腸道上皮的活力，減少葡萄糖的吸收,導(dǎo)致腹瀉[20]，有研究認為MPA的?；咸烟侨┧峄锬軌蛘T導(dǎo)促炎因子的釋放導(dǎo)致腹瀉[21]。同時，腎移植術(shù)后長期激素使用，在一定程度上可誘發(fā)感染及代謝紊亂導(dǎo)致體內(nèi)菌群失調(diào)引發(fā)一系列相關(guān)腹瀉，由于他克莫司與MMF 聯(lián)合應(yīng)用較多，這種聯(lián)合治療增加了腎移植受者非感染性腹瀉的風(fēng)險[22]。

1.3 抗生素 廣譜抗生素常作為腎移植受者術(shù)后應(yīng)用來治療或預(yù)防感染，由于長期大量抗生素使用，在一定程度上抑制正常菌群的生長，破環(huán)體內(nèi)菌群平衡，從而引起腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生。腎移植術(shù)后患者一旦發(fā)生特殊病原體感染，必然會加強某種抗生素的使用，而非敏感性細菌則失去制約大量繁殖，甚至成為另一種新的致病菌而導(dǎo)致臨床癥狀如腹瀉等。此外，抗生素毒性作用及變態(tài)反應(yīng)等，可導(dǎo)致腸黏膜損害引起腹瀉。

1.4 其他原因 如手術(shù)前腸道禁食、清潔灌腸、腸道抑菌藥物使用會引起腸液PH 值改變，微生態(tài)環(huán)境變化，腸道菌群失調(diào)，手術(shù)及麻醉引起腸蠕動不良、吸收障礙，移植后新發(fā)腫瘤，糖尿病等，均可引發(fā)相關(guān)腹瀉發(fā)生[4]，此外，其他藥物使用如質(zhì)子泵抑制劑、利尿劑、含大黃制劑、補鐵劑、降壓藥物等，同樣易誘發(fā)腹瀉等不良反應(yīng)。

2 腹瀉的診治

腎移植術(shù)后腹瀉往往被患者認為是移植術(shù)后相關(guān)藥物治療難以避免的胃腸道反應(yīng)，易導(dǎo)致患者忽略，使患者就醫(yī)意識低，然而，長期慢性移植后腹瀉可導(dǎo)致患者脫水、營養(yǎng)吸收不良、擅自停藥、不遵從醫(yī)囑治療等，嚴重時可引發(fā)排斥反應(yīng)、移植物丟失和死亡風(fēng)險。因此，有必要優(yōu)化和規(guī)范管理移植后腹瀉的診斷和治療策略。所有腹瀉患者都應(yīng)該對其潛在腹瀉原因檢查，并停用不必要的藥物的使用，對不同的腹瀉原因進行特定的檢測，其包括糞便常規(guī)檢查、細菌培養(yǎng)，糞便卵和寄生蟲的發(fā)現(xiàn)，免疫抑制藥物的血藥濃度檢查如FK506血藥濃度監(jiān)測，CMV和CDI的聚合酶鏈式反應(yīng)(Polymerase Chain Reaction，PCR)及糞便乳鐵蛋白測定，細菌過度生長的呼吸測試，結(jié)腸鏡檢查等[23]；也有研究者推廣將腸道菌譜分析用于糞便細菌學(xué)檢驗，以便觀察腹瀉患者的腸道微生態(tài)情況，發(fā)現(xiàn)腹瀉的致病菌。如果這些測試呈陰性，且減少免疫抑制劑的劑量腹瀉仍然持續(xù)，應(yīng)嘗試經(jīng)驗性藥物止瀉、益生菌和/或無乳糖飲食[24]。腹瀉期間改善其營養(yǎng)狀況、糾正機體水電解質(zhì)平衡等為重要基礎(chǔ)治療，應(yīng)始終貫穿治療全程。

3 腹瀉對他克莫司影響

腎移植術(shù)后腹瀉對他克莫司影響受個體內(nèi)變異而影響不同，國內(nèi)外普遍研究結(jié)果顯示腹瀉導(dǎo)致他克莫司(FK506)血藥濃度增高，有研究顯示[25]，在腹瀉發(fā)作期間，F(xiàn)K506谷值(P＜0.000 1)，濃度-時間曲線(AUC)(P=0.017 3)和最大血藥濃度(Cmax) (P=0.017 3)顯著升高。幾乎在所有情況下，在一次腹瀉后升高的FK506低谷水平需要2～4周才能恢復(fù)到之前的水平。也有研究顯示[26]：在輕度腹瀉(每天2～3 次大便)中，他克莫司暴露的個體內(nèi)變異性有限，不受輕度腹瀉的影響。

3.1 降低FK506代謝率 FK506主要通過細胞色素P450 酶系(主要是CYP3A 和p-糖蛋白)代謝，其不僅分布在肝臟而且在腸道[27]，隨著FK506通過胃、十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸，代謝率逐漸降低。如果口服FK506 的受者有腹瀉，可以想象FK506 通過腸道的速度會增加，吸收的主要區(qū)域會轉(zhuǎn)移到回腸和結(jié)腸下部。其代謝能力相比十二指腸和空腸弱。同時，考慮到了肝功能障礙引起的FK506的低代謝可能，有研究者研究時已確保無肝功能障礙[25]，且另有研究顯示FK506 血藥濃度與肝功能指標無相關(guān)性，因此排除了肝功能對FK506血藥濃度的影響[28]。

3.2 減少FK506 的吸收速度 口服他克莫司(FK506)在胃腸道內(nèi)被吸收，包括胃、十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸。FK506口服主要在空腸、十二指腸吸收[29]，隨著FK506 進入小腸，十二指腸，空腸，回腸和結(jié)腸，吸收的速度逐漸降低。如果接受者腹瀉，腸道蠕蟲增加，主要吸收轉(zhuǎn)移到回腸和結(jié)腸時，吸收能力降低，可導(dǎo)致FK506最大血藥濃度的時間和波谷點延遲。

3.3 抑制FK506 相關(guān)代謝酶 SATO 等[25]研究認為腹瀉患者的腸黏膜炎癥和微絨毛改變可能會阻止CYP3A4 和p-糖蛋白代謝FK506，從而誘導(dǎo)FK506 血液濃度升高。研究中顯示：腹瀉后FK506谷水平持續(xù)升高2 周至1 個月后漸降至正常，該時期恰好對應(yīng)于腸道中受損黏膜的再生時間。

3.4 血液濃縮 MITTAL等[30]認為長期腹瀉導(dǎo)致機體大量水分丟失，導(dǎo)致血容量降低，血液進一步濃縮導(dǎo)致他克莫司血藥濃度升高。

4 展望

腎移植術(shù)后腹瀉發(fā)病機制復(fù)雜，對患者影響不容忽略，腹瀉可使機體FK506 血藥濃度發(fā)生改變，同時FK506 也可引發(fā)患者腹瀉，但其具體的作用機制還需進一步研究。腎移植術(shù)后腹瀉與FK506 血藥濃度變化因果關(guān)系目前無法確定，但可以確定的是移植術(shù)后患者腹瀉時可引起患者體內(nèi)FK506 血藥濃度普遍增高。而FK506 臨床治療窗窄，其藥代動力學(xué)因個體藥效學(xué)變異而變得復(fù)雜。因此，腎移植術(shù)后免疫治療藥物濃度監(jiān)測必不可缺少，特別是腹瀉期間更需要頻繁監(jiān)測，減少暴露不足引發(fā)排斥風(fēng)險或暴露增加導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床醫(yī)師必須意識到，在腹瀉發(fā)作期間，由于腹瀉影響FK506的吸收及代謝速度，從而導(dǎo)致FK506 最大血藥濃度的時間和波谷點延遲，F(xiàn)K506 峰值可能出現(xiàn)在應(yīng)觀察到低谷水平的時間。此時應(yīng)慎重考慮減少FK506 的用量。當(dāng)腎移植術(shù)后患者腹瀉發(fā)生時，除取患者糞便常規(guī)檢驗、菌培養(yǎng)等外，需強調(diào)重視血藥濃度的檢測?？傊?，對腎移植術(shù)后腹瀉與FK506等免疫抑制劑的關(guān)系研究，將有利于明確腹瀉發(fā)病機制，同時更加有助于免疫治療劑量調(diào)整。