阿司匹林在防治腦血管疾病中的應(yīng)用

郝佳妮，屈洪黨

1 阿司匹林作用機制

阿司匹林是人工合成的乙酰水楊酸，通過乙?；h(huán)加氧酶-1(COX-1)中第529位的絲氨酸來抑制環(huán)加氧酶的活性，進而阻斷血栓素A2(TXA2)的形成。TXA2在形成血栓的過程中具有非常重要的作用，阿司匹林通過抑制TXA2介導(dǎo)的血小板聚集防止血栓形成[1-2]。除了典型途徑外，如今越來越多的證據(jù)表明阿司匹林還具有額外的抗血栓作用。例如阿司匹林可以通過減少凝血酶的產(chǎn)生，進而對凝血酶介導(dǎo)的凝血反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，如因子XIII活化。另外，阿司匹林還可以促進纖維蛋白溶解，主要通過使纖維蛋白原中的賴氨酸殘基乙?；痆3]。

2 阿司匹林對急性腦梗死的治療作用

2018年 Lancet 雜志刊登的全球疾病負擔研究(global burden of disease，GBD)中表明,中國人群的終身卒中風(fēng)險和中國男性卒中風(fēng)險在同項比較中均居于全球第一，分別高達39.3%和41.1%[4]。阿司匹林作為臨床上最早被用以抗栓治療的抗血小板藥品，廣泛應(yīng)用在缺血性卒中。急性缺血性卒中是常見的卒中類型之一，目前很多大型試驗已證實抗血小板聚集治療可有效改善其神經(jīng)缺損癥狀以及認知功能。中國急性缺血性腦卒中的診治指南提出，對不符合靜脈溶栓或機械取栓適應(yīng)證的急性缺血性腦卒中患者盡早給予阿司匹林可顯著減少卒中復(fù)發(fā)并降低急性缺血性腦卒中的病死率和殘疾率。其推薦劑量為150～300 mg/d。

3 阿司匹林在腦血管疾病中的預(yù)防作用

阿司匹林廣泛用于心腦血管保護，作為一種應(yīng)該在全球范圍內(nèi)可獲得和負擔得起的藥物被列入世界衛(wèi)生組織的基本藥物清單[5]。缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作后卒中復(fù)發(fā)率很高，抗血小板藥物尤其阿司匹林廣泛用于卒中的二級預(yù)防。一項有關(guān)阿司匹林在血管疾病的一級和二級預(yù)防的Meta 分析(n=112 000)共納入了22項研究，其中16項有關(guān)二級預(yù)防的試驗表明阿司匹林顯著減少了卒中復(fù)發(fā)的可能，而6項有關(guān)一級預(yù)防的試驗表明口服阿司匹林并未減少卒中的發(fā)生[6]。有研究表明對于腔隙性腦梗死患者應(yīng)用阿司匹林也可減低卒中的復(fù)發(fā)率。阿司匹林一級預(yù)防中的療效證據(jù)尚不明確，2016年美國預(yù)防服務(wù)工作組(USPSTF)對11項阿司匹林一級預(yù)防試驗的結(jié)果進行分析(n=118 445)，結(jié)果表明阿司匹林使全因死亡率的風(fēng)險顯著降低了6%，小劑量的阿司匹林(≤100 mg/d)使非致死性卒中的風(fēng)險顯著降低14%[7-8]。另外，ACES研究的觀察數(shù)據(jù)也顯示，與無抗血小板治療對比，常規(guī)抗血小板治療在隨訪期間可顯著使TIA、卒中或任何心血管死亡的發(fā)生風(fēng)險下降[9]。

已有大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實阿司匹林預(yù)防卒中的可靠性，同時也證實了如停用阿司匹林會顯著增加缺血性卒中或TIA發(fā)生的可能。國內(nèi)外許多指南均推薦阿司匹林作為卒中的預(yù)防藥物，美國心臟協(xié)會(AHA)和美國卒中協(xié)會(ASA)關(guān)于腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的二級預(yù)防指南以及中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南均建議阿司匹林作為腦血管病二級預(yù)防的首選用藥[10-11]。2015年中國腦血管病一級預(yù)防指南以及 2014年AHA/ASA腦卒中一級預(yù)防指南也將阿司匹林作為腦血管病高?；颊咭患夘A(yù)防的藥物[12-13]。

4 阿司匹林安全性

阿司匹林用于腦血管病預(yù)防可減少缺血事件的再發(fā)，但也顯著增加非致命性出血事件的發(fā)生[14]。1項一級預(yù)防試驗的薈萃分析顯示，阿司匹林50～500 mg/d使出血性卒中增加33%和胃腸道出血59%[15]。這與最近2項Meta分析報道的阿司匹林引起胃腸道出血風(fēng)險升高相似[16-17]。消化道出血的主要原因包括男性，超過60歲，上消化道疾病史，合并肝或腎病，有動脈粥樣硬化危險因素以及其他藥物的使用(如皮質(zhì)類固醇，非甾體類抗炎藥和選擇性5-HT再攝取抑制劑等)。阿司匹林相關(guān)研究顯示，低劑量阿司匹林聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑可降低胃腸道出血的風(fēng)險[18-19]。1項針對將近400 000人隨訪長達14年的大規(guī)模人群研究中發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林(75～150 mg/d)與顱內(nèi)出血風(fēng)險升高無關(guān)，并且療程超過1年時，SAH相關(guān)風(fēng)險降低了30%[14]。之前很多研究表明抗血小板藥物的使用會加重出血性卒中的癥狀，不利于血腫的吸收[20-23]。Kwok等人的研究表明，常規(guī)應(yīng)用阿司匹林與腦出血后30天死亡率的增加有關(guān)。盡管如此，一些研究表明兩者之間沒有關(guān)聯(lián)。Myint等人在一項更大規(guī)模的研究中發(fā)現(xiàn)，先前的抗血栓治療(血小板抑制劑和/或抗凝血劑)與住院死亡率顯著降低相關(guān)。

5 阿司匹林抵抗

阿司匹林抵抗(AR)是指部分卒中患者即使長期規(guī)律應(yīng)用阿司匹林仍然再發(fā)血管事件，即阿司匹林不能有效地阻斷TXA2的生成。AR可以通過多種不同方法對血小板功能進行檢測而得出判斷。其機制尚不明確。研究表明AR對卒中結(jié)局有影響。Kim等人發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中患者的早期神經(jīng)功能加重與AR獨立相關(guān)[24]。同樣，我們發(fā)現(xiàn)AR是預(yù)測卒中患者預(yù)后和死亡率的獨立標志物[25-26]。為了減少缺血性卒中的病死率、改善預(yù)后、為個體化醫(yī)療提供支持，AR的機制值得深入研究并確立相關(guān)防治措施。

6 總結(jié)

阿司匹林作為最常用的抗血小板制劑，不僅用于降低急性缺血性腦卒中的病死率和殘疾率，更廣泛地應(yīng)用于腦血管病的一級預(yù)防和二級預(yù)防。阿司匹林能促進缺血性腦卒中患者初期神經(jīng)功能的恢復(fù)并減少卒中的復(fù)發(fā)，但阿司匹林造成的出血成為限制其用藥的主要原因。所以，有必要對每個患者就阿司匹林治療的風(fēng)險和獲益進行評估，確立治療方案，真正改善其生活質(zhì)量。同時還應(yīng)避免由于個體的差異而產(chǎn)生的阿司匹林抵抗。盡管抗阿司匹林在腦血管病防治中舉足輕重，但當前這些方面的研究還不夠明確，仍然需要進一步去探究。