手足口病早期識別的研究進(jìn)展

高金華

手足口病(hand foot mouth disease，HFMD)系指由腸道病毒所致的傳染病，好發(fā)于學(xué)齡前兒童，為國內(nèi)法定管理的丙類傳染病[1]，絕大多數(shù)以口痛厭食、手足口部位皮疹或皰疹等輕癥為主，少數(shù)患兒伴有心肌炎、腦炎、肺水腫等，嚴(yán)重者甚至死亡[2]，HFMD的病因與多種腸道病毒(以柯薩奇病毒A16型及腸道病毒71型最為常見)感染有關(guān)[3]，自2008年HFMD在國內(nèi)大范圍流行以來，其對小兒生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅，HFMD全國各地均可發(fā)病，每10萬人中約有37～205人患病，其中重癥病例在HFMD發(fā)病率中約為123/萬[4]，由此可知重癥HFMD所占比例較高，而重癥HFMD病情進(jìn)展快、病情較兇險且病死率較高，因此早期病情識別是改善小兒HFMD預(yù)后的關(guān)鍵，故而對HFMD早期病情識別進(jìn)行簡要闡述或可為本病的早期管理提供參考。

1 HFMD發(fā)病機(jī)制

據(jù)報道，引起HFMD發(fā)病的腸道病毒共20多種，其中腸道病毒71型(enterovirus 71，EV-71)與HFMD病情進(jìn)展密切相關(guān)[5]，病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)腦干是EV-71最常累及的部位，EV-71存在前角神經(jīng)組織嗜性(易侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng))，小兒一旦感染EV-71會借助血液途徑或神經(jīng)途徑使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，引發(fā)腦膜炎、腦干腦炎以及腦脊髓炎等，而這些或與病變部位存在大量致病病毒特異性受體有關(guān)[6]，文獻(xiàn)報道幾乎所有HFMD死亡病例的腦干以及脊髓、下丘腦等處均會發(fā)現(xiàn)病毒的存在[7]。此外，有研究指出EV-71會破壞腦干組織特定的且有調(diào)節(jié)功能的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，交感神經(jīng)過度興奮繼而產(chǎn)生大量兒茶酚胺，引發(fā)神經(jīng)源性肺水腫，而肺水腫的存在會對小兒心臟產(chǎn)生毒性，危害HFMD患兒生命[8]，由此說明EV-71感染所致的神經(jīng)源性肺水腫以及循環(huán)衰竭與小兒HFMD病情進(jìn)展有關(guān)。

2 HFMD早期病情識別的研究概況

HFMD臨床共分5期，其中2、3、4期均歸為重癥危重型，研究發(fā)現(xiàn)重癥HFMD患者多在一天內(nèi)由2期(神經(jīng)系統(tǒng)受累期)發(fā)展為3期(心肺功能衰竭前期)，而3期進(jìn)展為4期(心肺功能衰竭期)通常只需數(shù)小時，因而把握短暫時間窗對HFMD進(jìn)行盡早識別利于患者病情控制及預(yù)后的改善。

2.1 通過高危因素進(jìn)行識別 年齡、病程以及EV-71感染被視為HFMD主要高危因素；(1)年齡：文獻(xiàn)報道重癥以及死亡的HFMD人群以3歲以下兒童居多，孫立珍等[9]的研究發(fā)現(xiàn)年齡≤3歲兒童HFMD發(fā)病率顯著高于年齡>3歲兒童，王潔等[10]學(xué)者對南充市HFMD兒童流行病學(xué)調(diào)查及危險因素分析發(fā)現(xiàn)，重癥HFMD患兒年齡主要集中于1～3歲，并證實年齡≤3歲是HFMD病情進(jìn)展的危險因素，另有學(xué)者研究報告指出[11]，年齡≤3歲兒童HFMD發(fā)病率明顯高于其他年齡段，由此說明年齡是HFMD發(fā)病和病情進(jìn)展的高危因素；年齡≤3歲兒童機(jī)體抵抗力較低，尚不具備強(qiáng)大的腸道病毒感染的免疫力，感染新型腸道病毒(如EV-71)幾率高?；诖耍J(rèn)為臨床上需加強(qiáng)對年齡≤3歲HFMD兒童的早期防治。(2)病程：據(jù)可靠報道，重癥HFMD病例多發(fā)生在病程前5天，其中病程3天內(nèi)的患兒常處于疾病極期，而發(fā)病3天后出現(xiàn)病程進(jìn)展的風(fēng)險會有所降低[12]，上述王潔等學(xué)者研究同時證實了病程是HFMD病情加重的危險因素之一，胡兢晶等[13]的報道證實重癥HFMD患者死亡病例年齡以1～3歲兒童居多，HFMD發(fā)病到出現(xiàn)重癥表現(xiàn)平均時間(2.9±1.7)d，而發(fā)病到死亡平均時間為(4.2±2.5)d，而出現(xiàn)重癥表現(xiàn)到死亡時間平均為(1.3±2.1)d，由此說明病程是HFMD早期病情識別的又一重要因素。(3)EV-71感染：目前國內(nèi)外學(xué)者研究一致認(rèn)為EV-71感染是HFMD病情加重亦或引發(fā)死亡的重要原因，與EV-71有嗜神經(jīng)特性以及引發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)損害等密切相關(guān)[14-15]；研究證實，EV-71可對人體多個器官進(jìn)行同時攻擊，由于機(jī)體多個器官受損(以神經(jīng)源性肺水腫和循環(huán)衰竭較為常見)可迅速進(jìn)展為病情兇險的重癥病例；翟佳羽等[16]對儋州市2014—2016年HFMD重癥病例的危險因素分析發(fā)現(xiàn)，EV-71感染與HFMD發(fā)病及病情進(jìn)展密切相關(guān)，因此HFMD患兒病原體監(jiān)測利于早期病情識別。

2.2 通過臨床癥狀、體征變化、實驗室指標(biāo)進(jìn)行識別 2018版《手足口病診療指南》明確指出，持續(xù)高熱(腋下體溫>39℃且常規(guī)退熱效果不明顯)、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)(精神萎靡、嘔吐、易驚、肢體抖動、無力、站立等較為常見)、呼吸異常(呼吸增快、減慢或節(jié)律不整，靜息狀態(tài)下若呼吸頻率>30～40次/分鐘，需防止神經(jīng)源性肺水腫或肺出血)、循環(huán)功能障礙(心率>160次/分鐘，出冷汗，四肢末梢發(fā)涼，皮膚發(fā)花，血壓高，毛細(xì)血管再充盈時間>2s)、外周血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)升高(WBC>15×109/L，但排除其他感染因素)、血糖升高(應(yīng)激性高血糖，血糖>8.3 mmol/L)、血乳酸值升高(血乳酸≥2.0mmol/L往往預(yù)示循環(huán)功能障礙，血乳酸≥4.0 mmol/L預(yù)示嚴(yán)重循環(huán)功能障礙或嚴(yán)重休克，)提示HFMD可能進(jìn)展為重癥病例。對HFMD早期病情識別中，密切關(guān)注患兒臨床癥狀、體征變化以及檢測實驗室指標(biāo)變化至為關(guān)鍵。既往王荃等[17]學(xué)者研究就指出，臨床上需加強(qiáng)對重癥及危重癥HFMD病例的早期識別，并指出依據(jù)患兒臨床癥狀、體征、實驗室指標(biāo)(如持續(xù)發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、呼吸異常、循環(huán)功能障礙以及血糖和血壓等變化)對HFMD病情進(jìn)行早期識別，或?qū)⒂兄贖FMD早期合理治療方案的制定；早期吳俊超等[18]的研究同樣指出，重癥HFMD早期危象包含精神差、持續(xù)高熱、WBC異常升高、心率增快、呼吸障礙等，早期識別HFMD患兒重癥危象同時加強(qiáng)管理和強(qiáng)化治療是提高成功救治率和降低死亡率的關(guān)鍵。近期有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)危重癥HFMD患兒血清兒茶酚胺水平較重癥HFMD、健康兒童顯著高，且隨著HFMD病情加重血清兒茶酚胺水平隨之明顯升高[19]，HFMD患兒幾乎都存在持續(xù)發(fā)熱癥狀，而白介素-1、白介素-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)都為內(nèi)源性致熱源，白細(xì)胞介素、TNF-α等炎性介質(zhì)大量釋放均可增加肺血管的通透性而加重肺水腫，有研究證實炎性因子隨HFMD病情加重而明顯升高[20]，由此說明兒茶酚胺、炎性因子等實驗室指標(biāo)變化在重癥HFMD早期識別中也有一定指導(dǎo)價值。

基于以上分析，盡管HFMD病情進(jìn)展快且病情較為兇險，但盡早對其早期危象進(jìn)行識別將有助于病情的控制及預(yù)后的改善。

3 小結(jié)

在HFMD流行季節(jié)，臨床醫(yī)師在接診疑似或確診為HFMD患兒時，對于存在上述高危因素的患兒，臨床醫(yī)師需了解患兒病史、密切觀察是否存在持續(xù)高熱、精神萎靡、易驚、吸吮無力、抽搐、面色蒼白、四肢冰涼等臨床癥狀體征，對于年齡≤3歲、病程≤3 d、存在呼吸以及心率明顯加快患兒需給予高度重視，同時監(jiān)測患兒病原體，以提高HFMD早期病情識別的準(zhǔn)確率。醫(yī)師在對HFMD病情早期識別中可依據(jù)醫(yī)院實際情況適當(dāng)借助上述實驗室指標(biāo)的檢查，早期識別HFMD病情，及時為患兒制定有效干預(yù)措施，減少重癥HFMD后遺癥以及死亡率，此外，積極宣傳EV-71型滅活疫苗接種的重要性，以實現(xiàn)HFMD的可防可控的局面。