中醫(yī)藥治療帕金森病的研究進(jìn)展

帕金森病(Parkinson′s disease)是世界第二大神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病，主要病理改變是黑質(zhì)致密部(substantia nigra compacta，SNc)、多巴胺(dopamine，DA)能神經(jīng)元不可逆丟失[1]。帕金森病患病率50歲后逐漸升高，85～89歲達(dá)到峰值(男性1.7%，女性1.2%)，在GBD2016納入的所有神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，帕金森病增長速度最快[2]。臨床癥狀主要包括靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)性癥狀及精神癥狀、認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙、語言障礙等非運(yùn)動(dòng)性癥狀[3]，目前尚無有效的根治方法。帕金森病病因尚不明確，環(huán)境因素和遺傳性感染是目前公認(rèn)的大多數(shù)帕金森病原因。帕金森病病人腦內(nèi)DA能神經(jīng)元損傷與變性通常認(rèn)為與氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸毒性、神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙及蛋白異常積聚等因素有關(guān)。治療方面有金標(biāo)準(zhǔn)美多芭[4]和N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體阻滯劑美金剛等。但DA替代治療存在嚴(yán)重問題，若不能阻止或延緩DA能神經(jīng)元的進(jìn)行性變性，長期療效隨療程進(jìn)行性下降及長期使用多巴制劑產(chǎn)生嚴(yán)重的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等[5]。

帕金森病屬于中醫(yī)顫證，以肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、筋脈失養(yǎng)為基本病機(jī)，以肝腎虧損、臟腑功能失調(diào)為本，風(fēng)、痰、瘀、毒互結(jié)，蘊(yùn)塞腦竅為標(biāo)。中醫(yī)治療手顫抖與現(xiàn)代帕金森病對應(yīng)的頭部搖晃等疾病已有悠久歷史，且在中國、韓國和日本等亞洲國家流行[6]。中醫(yī)藥在病因方面均體現(xiàn)了對帕金森病的治療效果。有研究表明，平顫柔筋顆?？山档团两鹕〔∪搜趸瘧?yīng)激及炎性因子水平，從而提高臨床療效[7]；有研究通過60例病人給予水木和寧放聯(lián)合美多巴治療3個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)能明顯改善病人睡眠障礙[8]；有研究發(fā)現(xiàn)，天麻鉤藤飲可降低α-突觸核蛋白水平并防止果蠅大腦DA能神經(jīng)元損失[9]?，F(xiàn)從帕金森病病因方面切入，包括氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸毒性、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥和蛋白異常積聚5方面，對中醫(yī)藥治療帕金森病研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 氧化應(yīng)激

活性氧基團(tuán)(ROS)在細(xì)胞正常代謝過程中發(fā)揮重要作用。由于具有高度活性，ROS水平過高時(shí)，通過某些途徑如DNA、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)的氧化降解，影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能完整性。丁生晨[10]通過120只線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道(MPTP)制作的帕金森病小鼠研究發(fā)現(xiàn)，靈芝免疫調(diào)節(jié)蛋白(fungal immunomodulatory protein of ganoderma lucidium，LZ-8)能顯著降低黑質(zhì)部位細(xì)胞因子白介素(IL)-1β、IL-6含量，增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活力，降低丙二醛(MDA)含量，改善MPTP誘導(dǎo)的小鼠帕金森病模型行為學(xué)損傷，拮抗MPTP誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元變性，其作用機(jī)制是通過抑制免疫反應(yīng)及抑制氧化應(yīng)激發(fā)揮保護(hù)DA能神經(jīng)元作用。葉陽烈等[11]通過對MPTP制作的帕金森病小鼠灌胃首烏熟地飲，發(fā)現(xiàn)首烏熟地飲可增加谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)表達(dá)，從而增強(qiáng)抗氧化能力。梁靖榮[12]發(fā)現(xiàn)針刀干預(yù)能增加帕金森病模型大鼠腦內(nèi)TH陽性細(xì)胞的表達(dá)數(shù)量，并改善DA神經(jīng)元結(jié)構(gòu)形態(tài)，對帕金森病具有一定的治療作用，其機(jī)制可能為提升谷胱甘肽(GSH)含量和SOD、GSH-PX活性從而增強(qiáng)抗氧化能力。徐睿鑫[13]通過研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血顆?？筛纳婆两鹕∧Ｐ痛笫笳T發(fā)的旋轉(zhuǎn)行為，并提高腦內(nèi)紋狀體和黑痣?yún)^(qū)域轉(zhuǎn)錄因子NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2)、囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體2(VMAT2)蛋白表達(dá)，降低腺苷A2A蛋白、二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(DMT1)蛋白的表達(dá)，減少鐵在腦內(nèi)的異常積聚，以此增強(qiáng)抗氧化應(yīng)激能力，保護(hù)DA神經(jīng)元。

2 興奮性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)毒性

EAA在哺乳類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮重要的生理功能。正常腦細(xì)胞谷氨酸(Glu)含量接近10 μmol/L，細(xì)胞外含量約0.6 μmol/L。當(dāng)細(xì)胞外Glu含量達(dá)到25 μmol/L時(shí)，可損傷大腦皮質(zhì)和海馬[14]。興奮性氨基酸(Glu、天冬氨酸)毒性主要體現(xiàn)在介導(dǎo)急性滲透性腫脹或延遲神經(jīng)細(xì)胞損傷的相應(yīng)受體[NMDA-R、α-氨基-3羥基-5-甲基-4異惡唑丙酸受體(AMPA-R)、海人藻酸受體(KA-R)]的激活。AMPA、NMDA受體是突觸后的谷氨酸配體門控離子通道受體。AMPA受體由一個(gè)Glu激活，開放后使Na+進(jìn)入細(xì)胞，它由Glur1-4構(gòu)成同四聚體或異四聚體，突觸內(nèi)80%的AMPA受體是由Glur1/Glur2組成，而突觸外Glur1/Glur2占所有AMPA受體的95%以上[15]。NMDA對鈣離子具有高通透性，需要一個(gè)Glu和一個(gè)甘氨酸(Gly)激活，它由NR1/NR2/NR3三種亞基構(gòu)成異四聚體，一個(gè)NMDA受體通常由兩個(gè)NR1亞單位和兩個(gè)NR2亞單位構(gòu)成[16]。γ-氨基丁酸(GABA)受體分為代謝性受體GABA-B及離子型受體GABA-A與GABA-C，GABA受體抑制神經(jīng)元興奮，主要通過開啟氯離子通道，大量氯離子細(xì)胞內(nèi)流，產(chǎn)生抑制性突觸后電位[17]。王倩倩等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)刺五加葉中金絲桃苷和1，5-二咖啡?？鼘幩峥烧{(diào)節(jié)大鼠腦內(nèi)興奮性氨基酸Glu、天冬氨酸，抑制性氨基酸GABA水平，增加腦內(nèi)DA水平；賀燕[19]研究發(fā)現(xiàn)鉤藤堿具有拮抗NMDA和AMPA受體作用，以此調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Glu、DA、去甲腎上腺素、乙酰膽堿等代謝；陳奕芝[20]研究發(fā)現(xiàn)，β-細(xì)辛醚可能通過抑制Glu受體活性并減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子異常增多，減輕Glu誘導(dǎo)的腦皮層神經(jīng)元凋亡和壞死。

3 線粒體功能障礙

大腦重量為體重的2%但耗氧量占25%，由于線粒體功能在正常對大腦功能尤為重要。線粒體出現(xiàn)能量代謝障礙、氧化磷酸化異常及DNA缺陷時(shí)，通常引起神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生一系列漸進(jìn)性功能、結(jié)構(gòu)損傷，甚至不可逆性病理改變。有研究報(bào)道，何首烏的主要提取物通過抑制ROS產(chǎn)生，調(diào)節(jié)應(yīng)激活化蛋白激酶(JNK)活化和改善線粒體功能減弱1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP+)誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡[21]。富蘇[22]通過研究通絡(luò)化痰膠囊對H2O2誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞存活力的影響，發(fā)現(xiàn)通絡(luò)化痰膠囊可增加H2O2損傷的PC12細(xì)胞存活率，減少H2O2誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能和參與細(xì)胞凋亡線粒體途徑有關(guān)。龔小鋼[23]從線粒體復(fù)合物活性及基因調(diào)控方面，利用MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠模型發(fā)現(xiàn)中藥牽正散、大補(bǔ)陰丸及兩藥合用可改善帕金森病小鼠腦線粒體功能，從而保護(hù)DA神經(jīng)元。趙卿[24]利用MPTP誘導(dǎo)的帕金森病小鼠研究發(fā)現(xiàn)，松果菊苷(echinacoside，ECH)具有較強(qiáng)的藥理活性，并抑制MPP+誘導(dǎo)的DA能神經(jīng)元損傷，可能與其增加膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)及抗凋亡作用有關(guān)，后者涉及線粒體/細(xì)胞色素C通路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路，并可能參與調(diào)節(jié)Bcl-2蛋白家族成員的表達(dá)。

4 神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥在帕金森病人DA神經(jīng)元的進(jìn)行性死亡重要性已公認(rèn)。帕金森病時(shí)神經(jīng)炎癥的發(fā)生主要包括：小膠質(zhì)細(xì)胞的激活、星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活、血腦屏障損傷和外周淋巴細(xì)胞浸潤。陳清[25]發(fā)現(xiàn)ECH通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞功能，對MPTP亞急性損傷小鼠DA能神經(jīng)元發(fā)揮抗炎、抗凋亡的保護(hù)作用，增強(qiáng)DA能神經(jīng)元的營養(yǎng)支持。甘水詠[26]通過建立早中期帕金森病大鼠模型，采用免疫學(xué)和分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)方法，研究“雙固一通”關(guān)元、足三里、太沖、風(fēng)府對帕金森病大鼠的治療作用，發(fā)現(xiàn)“雙固一通”組小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量與模型組同時(shí)間小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量比較均降低。Song等[27]發(fā)現(xiàn)鉤藤堿在一定濃度下可抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、環(huán)氧合酶-2(COX-2)mRNA表達(dá)水平，抑制生成絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，提示鉤藤堿能抑制小膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)。趙焱[28]發(fā)現(xiàn)光甘草定可能通過抗炎、抗氧化作用，預(yù)防MPTP引發(fā)的DA能神經(jīng)元損傷及膠質(zhì)細(xì)胞增生，并改善MPTP小鼠行為即學(xué)習(xí)記憶能力。

5 蛋白質(zhì)異常積聚

帕金森病病人腦中常發(fā)現(xiàn)一些蛋白沉積物，稱為路易氏體包涵體，內(nèi)部包含α突觸核蛋白。蛋白積聚通常與泛素蛋白酶系統(tǒng)有關(guān)，也與自噬功能紊亂有關(guān)。高小威[29]采用定位注射法損毀大鼠黑質(zhì)DA神經(jīng)元，建立帕金森病模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)安顫靈可能通過改善泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)功能調(diào)節(jié)α突觸核蛋白，泛素表達(dá)抑制腦內(nèi)黑質(zhì)細(xì)胞凋亡。陳路[30]通過魚藤酮模擬“慢性小劑量灌胃給藥致腸神經(jīng)系統(tǒng)、迷走神經(jīng)背核、黑質(zhì)中間外側(cè)核等全身多系統(tǒng)α-synuclein聚積”的帕金森病致病過程，觀察行為學(xué)實(shí)驗(yàn)，如懸掛試驗(yàn)、爬桿試驗(yàn)、游泳試驗(yàn)、自主活動(dòng)測定，發(fā)現(xiàn)培補(bǔ)肝腎復(fù)方通過增加腦內(nèi)DA含量改善帕金森病大鼠運(yùn)動(dòng)癥狀和神經(jīng)細(xì)胞變性。何方[31]通過對帕金森病大鼠研究發(fā)現(xiàn)，泛素-蛋白酶體功能異常并參與帕金森病發(fā)病，電針治療或預(yù)處理不僅對帕金森病模型大鼠具有保護(hù)效應(yīng)，且增強(qiáng)泛素-蛋白酶體功能。

6 結(jié) 語

中醫(yī)藥擁有長久的歷史及豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。雖然中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究較薄弱，但豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)是中醫(yī)藥發(fā)展壯大并走向世界的根本。從臨床走向基礎(chǔ)研究，再從基礎(chǔ)研究走向臨床、世界，是中醫(yī)藥發(fā)展的可行之徑。中醫(yī)藥在帕金森病治療方面有悠久歷史，基礎(chǔ)理論中顫證等是對帕金森病理論的系統(tǒng)總結(jié)，臨床豐富的方藥經(jīng)驗(yàn)如止顫湯、鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯、定鎮(zhèn)丸等，均具有不錯(cuò)的療效與評價(jià)。結(jié)合現(xiàn)代理論技術(shù)，中醫(yī)藥在帕金森病的病因方面有諸多功效，今后可能取得更大的突破。