奧氮平不良反應近況文獻概述

孫振曉，于相芬

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，臨沂276005）

奧氮平是一種非典型抗精神病藥，可應用于精神分裂癥、情感性精神障礙、其他精神病性障礙、癡呆患者的行為紊亂、兒童和青少年中的行為紊亂、邊緣型人格障礙等疾病的治療[1]。隨著其在臨床上的廣泛應用，對其不良反應的認識也不斷深化，現(xiàn)將近年來有關奧氮平的不良反應文獻報道綜述如下。

1 皮膚不良反應

方曉婷等報道1例60歲女性雙相障礙患者應用喹硫平800mg/d、丙戊酸鈉1 200mg/d治療療效不佳，聯(lián)用奧氮平10mg/d 治療4天后，患者的腰腹部、背部及四肢出現(xiàn)紅色丘疹、斑丘疹，壓之褪色，瘙癢明顯，部分融合成片，未見水皰，診斷為“多形紅斑型藥疹”。停用奧氮平，并給予復方醋酸地塞米松乳膏外涂、氯苯那敏片口服對癥處理，3天后皮疹消失[2]。Sutar R等報道1例25歲女性精神分裂癥患者，產(chǎn)后6個月應用利培酮6mg/d治療無效，漸停利培酮，加用奧氮平，1周內(nèi)增至20mg/d，3周后精神癥狀改善，但面部突發(fā)痤瘡樣皮疹，無瘙癢及紅斑，且皮疹隨奧氮平的劑量增加而加重[3]。Chepure AH等報道奧氮平致銀屑病1例，系42歲女性精神分裂癥患者，應用奧氮平5mg/d治療，10天后增至10mg/d，1個月后皮膚出現(xiàn)鱗狀斑塊及膿包，皮損出現(xiàn)順序依次為眼瞼、背部、頭皮及腿部，先出現(xiàn)鱗狀斑塊，而后于15天內(nèi)出現(xiàn)膿包。患者既往無皮膚病病史及家族史，血常規(guī)及肝功能檢查正常。診斷為急性膿包型銀屑病，與奧氮平有關，遂停用奧氮平，改用利培酮治療，停用奧氮平6～8周皮損消失[4]。亦有奧氮平致光過敏反應及手背皮膚色素沉著的報道[5-6]。

2 過量

Kolarich AR等報道1例17歲男性注意缺陷多動障礙、情感障礙及行為障礙患者因企圖自殺一次吞服奧氮平340mg、胍法辛緩釋片189mg被監(jiān)護人送入急診監(jiān)護室。查體：呼吸16次/min，外周血氧飽和度98%，血壓108/74mmHg，心率58次/min，體溫36.1℃，時間、地點定向正常，自我定向障礙，瞳孔3mm，對光反射存在，除心動過緩外，心臟檢查正常。入院24小時內(nèi)心率50次/min，入院第4天心率保持在70～85次/min，站立時有頭暈，第5天心電監(jiān)護發(fā)現(xiàn)有竇性停搏，經(jīng)處理，第6天消失，血流動力學參數(shù)正常[7]。Torimitsu S等報道奧氮平過量引起致死性酮癥酸中毒伴發(fā)肺氣腫及皮下肺氣腫1例[8]。

3 白內(nèi)障

Lim CZ等報道1例軀體健康的19歲女性精神分裂癥患者應用奧氮平10mg每晚治療1年8個月，出現(xiàn)進行性雙眼視力下降，無眼外傷、紅腫及疼痛，伴煩渴及夜尿增多，前房角鏡檢查示雙側彌漫性皮質(zhì)性白內(nèi)障，隨機血糖示21mmol/L、糖化血紅蛋白17.1%。停用奧氮平，改用氟哌噻噸肌內(nèi)注射，并應用降血糖藥治療，行人工晶狀體植入術，術后患者視力恢復良好、精神癥狀及血糖均控制良好[9]。奧氮平引起白內(nèi)障的病理生理機制未明，其通過受體效應導致糖代謝異常可能起到一定的作用。

4 深靜脈血栓形成及肺栓塞

典型及非典型抗精神病藥均可導致深靜脈血栓形成及肺栓塞。Masopust J等報道奧氮平致深靜脈血栓形成10例，平均年齡為46歲，其中深靜脈血栓形成9例、肺栓塞1例。除抗精神病藥因素外，均有深靜脈血栓形成的臨床或?qū)嶒炇椅ｋU因素，如肥胖、吸煙、高同型半胱氨酸血癥等，發(fā)生于用藥3個月內(nèi)3例、6個月內(nèi)3例[10]。蔣昌華等報道報道1例75歲女性患者長期服用奧氮平治療，無肺栓塞的典型高危因素，出現(xiàn)胸悶、乏力、暈厥，經(jīng)肺動脈CT血管造影提示右肺動脈主干管腔近乎完全性阻塞，經(jīng)溶栓治療恢復[11]。奧氮平引起肺栓塞的機制可能與以下因素有關：奧氮平引起鎮(zhèn)靜、活動減少及體質(zhì)量增加是肺栓塞的易患因素；奧氮平拮抗5-羥色胺（5-HT）2受體，引起5-HT增加，激發(fā)血小板聚集增加，從而增加血栓形成的風險[12]。

5 外周性水腫及心包積液

Arslan M等報道1例51歲女性雙相障礙患者，既往因反復抑郁發(fā)作，應用多種抗抑郁藥治療，在過去的8個月應用度洛西汀60mg/d及曲唑酮100mg/d治療，因出現(xiàn)躁狂發(fā)作，停用這些藥物，加用奧氮平10mg/d，2周內(nèi)增至15mg/d，增量2天后患者出現(xiàn)雙下肢、膝關節(jié)及雙手水腫，受累區(qū)域皮膚無紅斑、潰瘍及顏色改變。患者無心臟病及其他軀體疾病史，腎功能、肝功能、甲狀腺功能、血常規(guī)、血電解質(zhì)、X線胸片及心電圖檢查均無異常。心臟彩超示心包積液。因患者無發(fā)熱、胸痛、呼吸困難及咳嗽癥狀，血肌鈣蛋白、血沉、血細胞計數(shù)及C反應蛋白均正常，排除心包炎，考慮為奧氮平所致。停用奧氮平，加用利培酮治療，停用奧氮平2周內(nèi)，外周性水腫及心包積液消失[13]。Kuppili PP等報道奧氮平致眼瞼水腫1例[14]。

6 急性胰腺炎及無癥狀性血清淀粉酶升高

已有多例奧氮平致急性胰腺炎的報道[15]，而其引起無癥狀性血清淀粉酶升高的報道甚少。孫振曉等報道1例50歲女性中度抑郁發(fā)作患者，既往身體健康，無煙酒及其他物質(zhì)濫用史，入院時血脂、血糖正常，也沒有其他引起胰腺炎及血清淀粉酶升高的危險因素，在應用度洛西汀腸溶片80mg/d合并奧氮平5mg/d治療24天后出現(xiàn)血清淀粉酶升高，無腹痛、惡心、嘔吐及發(fā)熱等癥狀，無Cullen征及Turner征，停用奧氮平，繼續(xù)應用度洛西汀腸溶片并合并曲唑酮治療，13天后血清淀粉酶恢復正常，期間度洛西汀腸溶片的劑量保持不變，提示系奧氮平所致的血清淀粉酶升高[16]。

7 泌尿生殖系統(tǒng)不良反應

7.1 血尿

宋秀花等報道1例57歲女性精神分裂癥患者，體格檢查及血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、腹部B超、心電圖檢查未見異常。給予奧氮平10mg/d治療，8天后突然出現(xiàn)尿頻、尿急、尿色紅，體檢發(fā)現(xiàn)右側腰部叩擊痛、體溫正常，給予急查尿液分析及沉渣，結果顯示尿潛血2+、白細胞+、紅細胞165個/μl、白細胞31個/μl，考慮可能為尿路感染。給予吡哌酸500mg/次，3次/d對癥處理；將奧氮平減至5mg/d，7天后復查尿液分析及沉渣，結果顯示正常，漸將奧氮平加至20mg/d，14天后再次出現(xiàn)血尿，覺尿頻、尿急、尿色紅，再次復查尿液分析及沉渣，結果示尿潛血3+、白細胞2+、紅細胞15 854個/μl、白細胞41個/μl，考慮為應用奧氮平引起的不良反應。給予頭孢氨芐0.5mg/次，3次/d對癥處理，并漸停用奧氮平，換用利培酮漸加至6mg/d，病情逐漸好轉，未再出現(xiàn)血尿[17]。

7.2 自發(fā)性射精

Yektas C等報道1例12歲7個月男性輕度精神發(fā)育遲滯伴極早發(fā)精神分裂癥患者應用奧氮平5mg/d，后增至10mg/d，14天后出現(xiàn)自發(fā)性夜間射精，停用奧氮平3～4天后自發(fā)性射精消失，改用阿立哌唑20mg/d治療，未再出現(xiàn)[18]。

7.3 難治性急性缺血性陰莖異常勃起

Farag M等報道奧氮平致難治性急性缺血性陰莖異常勃起1例[19]。

8 內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)不良反應

8.1 高泌乳酸血癥

高泌乳酸血癥是指血清催乳素水平＞1.14nmol/L，臨床表現(xiàn)為男性乳房女性化、女性乳房脹痛、溢乳、月經(jīng)失調(diào)癥狀、性功能障礙、骨質(zhì)疏松癥及代謝障礙等，也可無癥狀[20]。Barata PC等報道2例女性患者應用奧氮平治療24周后出現(xiàn)高泌乳素血癥的相關癥狀，換用阿立哌唑后泌乳素恢復正常，其相關癥狀消失[21]。

8.2 低鈉血癥

Sachdeva A等報道1例45歲女性精神分裂癥患者應用奧氮平10mg/d治療1個月后出現(xiàn)惡心、畏食、乏力，無嘔吐及腹瀉，2周后出現(xiàn)肌肉痙攣、步態(tài)不穩(wěn)及定向力波動，查血鈉120mmol/L，肝腎功能、血鉀、血糖、血脂及蛋白正常。經(jīng)補鈉治療，2天后血鈉升至140mmol/L，繼續(xù)應用奧氮平治療，1周后又出現(xiàn)低鈉，停用奧氮平3天后血鈉恢復正常[22]。Anil SS等報道1例雙相障礙患者應用低劑量奧氮平后迅速出現(xiàn)抗利尿激素分泌不當綜合征，出現(xiàn)低鈉血癥[23]。

8.3 低鉀血癥

李華林報道2例男性患者，年齡分別為24和28歲，診斷為氯胺酮依賴綜合征及甲基苯丙胺依賴綜合征，應用奧氮平5mg/d治療6天后出現(xiàn)上下肢無力、行走困難、雙下肢肌張力減弱、肌力4級，監(jiān)測血鉀分別降至2.50及2.93mmol/L，經(jīng)停用奧氮平，給予補鉀治療后恢復。奧氮平引起低血鉀的機制可能是其通過干擾糖代謝，導致糖原在細胞內(nèi)堆積，通過滲透作用使鉀離子進入細胞內(nèi)，引起血漿中的鉀濃度降低[24]。

8.4 橫紋肌溶解癥

橫紋肌溶解癥是指一系列影響橫紋肌細胞膜、膜通道及其能量供應的多種遺傳性或獲得性疾病導致橫紋肌損傷，細胞膜的完整性改變，細胞內(nèi)容物漏出，多伴有急性腎衰竭及代謝紊亂，其常見的臨床癥狀為肌痛、肌無力、血清肌酸激酶升高，肌電圖提示肌源性損害，肌肉活檢顯示非特異性炎癥表現(xiàn)。李方捷等報道1例75歲老年女性患者應用奧氮平2.5mg/d與卡巴拉汀6mg/d治療3月余，出現(xiàn)橫紋肌溶解癥伴肝損傷，患者左腿乏力，谷草轉氨酶607U/L，肌酸激酶（CK）36 174U/L。停用奧氮平與卡巴拉汀后，CK值與AST值呈持續(xù)性下降。奧氮平導致橫紋肌溶解癥的機制可能為藥物相關的肌病，奧氮平作用于H1、5-HT2A和D2受體，組胺H1受體拮抗劑作用于肌纖維膜，可促進鈉通量進入細胞，從而消耗細胞內(nèi)ATP的激活能量依賴性Na+，K+-ATP酶。此外，細胞內(nèi)的鈉濃度升高可提高鈣水平，激活細胞內(nèi)的蛋白水解酶，進一步損傷肌內(nèi)細胞。另外，5-HT2A受體拮抗劑可以阻止骨骼肌對葡萄糖的吸收，提高其CK的滲透率[25]。

9 血液系統(tǒng)不良反應

9.1 中性粒細胞減少

陳伯鑫等報道1例32歲男性伴有精神病性癥狀的躁狂發(fā)作患者，體檢及血常規(guī)檢查正常。急性期應用氯丙嗪注射液治療3天、丙戊酸鈉緩釋片合并奧氮平治療2周，療效欠佳，合并氯丙嗪治療。入院1個月時采用丙戊酸鈉緩釋片0.3g/d、奧氮平20mg/d、氯丙嗪400mg/d治療，患者的情緒穩(wěn)定、幻覺妄想消失，但出現(xiàn)困倦，逐漸減少氯丙嗪的劑量。入院2個月時停用氯丙嗪，病情穩(wěn)定，過度鎮(zhèn)靜好轉。繼續(xù)應用奧氮平及丙戊酸鈉緩釋片治療，復查血常規(guī)示白細胞計數(shù)3.4×109/L、中性粒細胞比率37.5%、中性粒細胞數(shù)1.3×109/L，9天后復查血常規(guī)示白細胞計數(shù) 3.1×109/L、中性粒細胞比率35.4%、中性粒細胞數(shù)1.1×109/L。停用奧氮平，單用丙戊酸鈉緩釋片治療，4天后復查血常規(guī)示白細胞計數(shù)5.0×109/L、中性粒細胞比率56.1%、中性粒細胞數(shù)2.8×109/L。之后因精神癥狀反復，再次予以奧氮平治療，癥狀好轉，血常規(guī)檢查再次出現(xiàn)中性粒細胞減少，經(jīng)停用奧氮平后，多次復查血常規(guī)未見異常[26]。

9.2 白細胞及血小板減少

Malik YK等報道1例62歲男性精神分裂癥患者，血常規(guī)檢查示白細胞9.4×109/L、血小板130×109/L，血生化檢查正常。應用奧氮平5mg/d治療，3周內(nèi)增至15mg/d，精神癥狀改善，6周后患者出現(xiàn)過度疲乏，復查白細胞2.6×109/L、血小板45×109/L，患者無發(fā)熱及軀體感染征象，停用奧氮平1周后白細胞及血小板恢復正常[27]。

9.3 血小板增多癥

俞敏報道1例41歲男性肺挫傷、血氣胸、多發(fā)骨折及多處軟組織挫裂傷患者，急診予清創(chuàng)縫合術及胸腔閉式引流術，血小板271×109/L，術后出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征，予氣管插管轉入重癥監(jiān)護室，因出現(xiàn)譫妄，給予奧氮平10mg/d治療，1周后血小板395×109/L，且持續(xù)增高，至2周時升至784×109/L，停用奧氮平，口服阿司匹林腸溶片抗血小板治療，停用10天后，血小板降至 317×109/L[28]。

9.4 嗜酸性粒細胞增多及胸腔積液

Huang J等報道1例70歲男性阿爾茨海默病患者應用奧氮平10mg/d治療2個月后出現(xiàn)氣短、胸痛、胸腔積液，患者意識清晰、生命體征正常。血常規(guī)檢查示白細胞9.5×109/L，嗜酸性粒細胞10.9%，C反應蛋白11.9mg/L，乳酸脫氨酶218U/L。肝功能、腎功能、凝血功能正常，腫瘤標志物、類風濕因子、結核抗體、血吸蟲抗體試驗均為陰性，無發(fā)熱及皮疹，胸腔穿刺液檢查示白細胞6.0×109/L、嗜酸性粒細胞43%，停用奧氮平6個月后緩解[29]。

10 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應

10.1 肌無力

汪春運報道1例14歲女性精神分裂患者應用奧氮平20mg/d近10個月出現(xiàn)咀嚼無力、吞咽困難，減至10mg/d，加用異丙嗪50mg/d、丙戊酸鈉0.4g/d，2個月后吞咽困難緩解，但咀嚼困難療效不明顯，應用苯海索治療無效，將奧氮平減至7.5mg/d，減量3個月后咀嚼能力改善，5個月后咀嚼能力完全恢復。奧氮平有擬谷氨酸N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受體作用，導致神經(jīng)興奮性中毒，如果損傷錐體細胞的運動神經(jīng)元，可導致肌無力[30]。

10.2 遲發(fā)性運動障礙

遲發(fā)性運動障礙是由多巴胺受體拮抗劑引起的遲發(fā)的醫(yī)源性運動障礙，臨床表現(xiàn)以不自主的、有節(jié)律的刻板運動為主要特征。多數(shù)表現(xiàn)為“口-舌-頰三聯(lián)征”，也可表現(xiàn)肢體不自主擺動、無目的抽動、舞蹈樣指劃動作、手足徐動、四肢軀干的扭轉性運動等[31]。張婷婷等報道1例19歲男性精神分裂癥患者，體格及輔助檢查未見明顯異常，應用奧氮平片5mg/d，2 周后調(diào)整為20mg/d，患者的精神癥狀消失，但出現(xiàn)口、唇、舌不自主運動及不自主磨牙不能自控，面部有肌張力障礙。給予異丙嗪 75mg/d，逐漸將奧氮平更換為利培酮3mg/d、喹硫平600mg/d口服，2周后患者的口、唇、舌不自主運動，不自主磨牙及面部肌張力障礙消失[32]。

10.3 遲發(fā)性肌張力障礙

遲發(fā)性肌張力障礙是長期應用抗精神病藥所致的錐體外系不良反應之一，表現(xiàn)為單個或多個隨意肌自主運動障礙，或因自主運動困難所致的姿勢變樣[33]。孫振曉等報道1例20歲女性精神分裂癥患者，既往無肌張力障礙病史及家族史，在應用奧氮平20mg/d治療1.5年后出現(xiàn)頸部發(fā)硬、向左扭轉歪斜，將奧氮平逐漸減量，每次減少2.5mg，在3周內(nèi)停用，氯氮平自25mg/d漸增至125mg/d治療，并加用乙哌立松50mg，每日3次。2個月后復診，患者的精神癥狀穩(wěn)定，仍存在頸部向左扭轉歪斜[34]。

10.4 癲癇發(fā)作

Uvais NA等報道1例23歲女性精神發(fā)育遲滯伴發(fā)精神分裂癥、強迫障礙的患者，應用奧氮平20mg/d合并氟西汀治療3個月內(nèi)出現(xiàn)強直陣攣發(fā)作，將氟西汀改為艾司西酞普蘭10mg/d，2個月后又出現(xiàn)癲癇發(fā)作，腦電圖示前額葉區(qū)域彌漫性慢波。停用奧氮平，改為利培酮合并艾司西酞普蘭，加用卡馬西平及勞拉西泮治療，未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作[35]。

11 惡性綜合征

惡性綜合征（malignant syndrome，NMS）是一種嚴重的藥物不良反應，以肌強直、震顫、發(fā)熱、自主神經(jīng)功能紊亂、精神狀態(tài)改變、白細胞及肌酸激酶水平升高為特征。非典型抗精神病藥引起NMS的發(fā)生率較低，文獻報道，接受奧氮平治療者的NMS年發(fā)生率為0.056‰[36]。胡偉等報道1例48歲女性精神分裂癥患者不規(guī)律應用奧氮平治療3個月，出現(xiàn)緘默不語、發(fā)熱、體溫高達40.3℃、意識不清、肌強直、脈搏120次/min。頭顱CT未見明顯異常。實驗室檢查：血常規(guī)示白細胞14.55×109/L、肌酸激酶471.0U/L。腦脊液檢查未見明顯異常。診斷為惡性綜合征。停用奧氮平，給予補液支持、物理降溫、鼻飼營養(yǎng)，同時胃管注入溴隱亭片1.25g，3次/d等治療，患者的體溫、意識狀態(tài)、肌張力及血常規(guī)、肌酸激酶漸恢復正常[37]。Sahoo MK等報道1例雙相障礙患者應用奧氮平5mg/d治療7年后出現(xiàn)NMS，經(jīng)溴隱亭治療緩解[38]。

12 新生兒撤藥綜合征

新生兒撤藥綜合征是由于其母親在孕期因疾病需要或不良嗜好而長期大量服用鎮(zhèn)靜、麻醉、止痛劑等藥物，以致對該藥產(chǎn)生依賴性而成癮。藥物通過胎盤被胎兒吸收，使胎兒對該藥物產(chǎn)生一定程度的依賴性。新生兒出生后，由于其血中的血藥濃度下降，從而出現(xiàn)一系列的神經(jīng)、消化、呼吸系統(tǒng)癥狀和體征。文獻報道，妊娠期應用精神藥物可導致20%～30%的新生兒出現(xiàn)撤藥癥狀[39]。黃金華報道1例剛出生的新生兒，其母親曾因精神異常服奧氮平治療，孕期未服藥，待產(chǎn)過程中出現(xiàn)脾氣暴躁、有攻擊行為，為控制病情，在產(chǎn)前15小時口服奧氮平5mg/次，出生2小時患兒出現(xiàn)明顯哭鬧、哭聲尖、不易安撫、反射增強、肌張力增高，考慮新生兒撤藥綜合征，予以苯巴比妥鈉10mg/kg靜脈注射鎮(zhèn)靜后，患兒未再出現(xiàn)激惹、肌張力增高等神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀，并予以人工喂養(yǎng)、營養(yǎng)支持等對癥處理，住院觀察7天出院[40]。

13 其他

已有奧氮平致睡行癥[41]、發(fā)熱[42]、多系統(tǒng)萎縮患者應用奧氮平后出現(xiàn)爆破音的報道[43]。

奧氮平的上述不良反應盡管較為少見，但應引起臨床醫(yī)師的高度重視，應熟練掌握藥物治療的適應證及禁忌證，避免濫用藥物，且在用藥期間應嚴密觀察及評估藥物不良反應，做到及時發(fā)現(xiàn)、及時處理，確保用藥安全。