葡萄糖代謝異常與阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

趙琳琳,丁 婧,曲 揚(yáng),楊濱瑞,高 騰,張?bào)@宇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，哈爾濱150001)

阿爾茨海默癥(Alzheimer disease，AD)，又稱老年癡呆癥，是一種常表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、行為感知障礙、生活能力逐步喪失的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。AD多見于70歲以上的老年患者，且依照國(guó)際AD協(xié)會(huì)的相關(guān)報(bào)告指出，到2030年AD患者預(yù)計(jì)達(dá)到7470萬人次，而到2050年復(fù)將上升至1億3150萬人次，同時(shí)據(jù)我國(guó)2015年統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，我國(guó)AD患者已超過1460萬，這說明AD已然變?yōu)閲?yán)重危害人類健康與生命安全的疾病之一[2,3]。而其發(fā)病的具體原因尚未明確，有學(xué)者指出可能與家族史、性別、教育背景、顱腦外傷、Tau蛋白過度磷酸化及炎癥機(jī)制等因素相關(guān)，同時(shí)亦有學(xué)者指出葡萄糖的代謝紊亂亦為AD發(fā)病的重要特征之一，且關(guān)系愈發(fā)緊密[4,5]。本文即對(duì)葡萄糖代謝異常與AD發(fā)病機(jī)制的關(guān)系進(jìn)行總結(jié)與綜述，為AD發(fā)病機(jī)制的研究提供進(jìn)一步的理論基礎(chǔ)。

1 腦葡萄糖代謝異常

1.1 早期糖代謝活躍

研究表明，顱腦的病理解剖為診斷AD的金標(biāo)準(zhǔn)，顱腦特定區(qū)域的神經(jīng)元、突觸丟失以及腦萎縮均可導(dǎo)致AD的發(fā)生[6]。而亦有研究表明[7]，顱腦特定區(qū)域的葡萄糖代謝率異常與能量產(chǎn)生障礙為AD的早期特征性改變之一，并指出葡萄糖代謝及其功能的增強(qiáng)為AD的早期的表現(xiàn)，而伴隨著病情的進(jìn)展，糖高代謝區(qū)域可能隨之縮小，甚或消失，進(jìn)而導(dǎo)致大腦的功能衰退，而到了AD的晚期，葡萄糖的代謝率及其功能將顯著減低。

1.2 葡萄糖代謝障礙

1.2.1葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙

人體內(nèi)廣泛分布著葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(glucose transpoter,GLUT1)，其亦為葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)體，參與著葡萄糖由血液通過血腦屏障轉(zhuǎn)至腦內(nèi)的過程。Winkler等[8]的研究表明，實(shí)驗(yàn)AD小鼠的神經(jīng)元變性可能與其血腦屏障中GLUT1的缺失有關(guān)，同時(shí)GLUT1的缺失亦可減少實(shí)驗(yàn)小鼠腦內(nèi)葡萄糖的含量，并可出現(xiàn)行為缺失以及神經(jīng)異常，說明葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的缺失所導(dǎo)致的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙可引起神經(jīng)元變性，進(jìn)而導(dǎo)致AD的發(fā)生。亦有研究表明[9,10]，大腦攝取葡萄糖的能力有賴于GLUT1的含量，而在認(rèn)知障礙的患者腦內(nèi)GLUT1表達(dá)顯著降低，這說明葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)可嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知能力，進(jìn)而出現(xiàn)AD的發(fā)生。復(fù)有研究表明[11]，GLUT1與GLUT3含量的降低均可引起腦內(nèi)葡萄糖的基礎(chǔ)代謝率減低，進(jìn)而導(dǎo)致OGlc NAc糖基化水平的減低，并引起tau蛋白的過度磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致AD的發(fā)生。

1.2.2細(xì)胞內(nèi)代謝障礙

葡萄糖可在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)锳TP以及其他的代謝產(chǎn)物，并為腦的神經(jīng)活動(dòng)供應(yīng)相應(yīng)的能量。研究表明[11]，PDHC可通過Co A對(duì)TCA循環(huán)進(jìn)行調(diào)控，而對(duì)AD患者腦內(nèi)PDHC的表達(dá)及其活性進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其表達(dá)及活性均呈顯著下降趨勢(shì)，同時(shí)檢測(cè)結(jié)果還表明，AD患者腦內(nèi)的KGDHC活性亦呈下降趨勢(shì)，說明低表達(dá)及低活性的PDHC以及KGDHC可導(dǎo)致AD患者的葡萄糖代謝衰退，并且亦可導(dǎo)致其神經(jīng)元線粒體功能的障礙。復(fù)有研究指出[12]，在AD患者中多伴隨著線粒體功能障礙的發(fā)生，其多表現(xiàn)為線粒體通透性的增強(qiáng)以及其鈣調(diào)節(jié)能力的減低，而這一功能的障礙復(fù)可導(dǎo)致TCA循環(huán)的障礙，進(jìn)而導(dǎo)致大腦糖代謝障礙的進(jìn)一步惡化，說明線粒體功能亦可通過影響糖代謝途徑而導(dǎo)致AD的發(fā)生。

2 胰島素干預(yù)糖代謝異常

2.1 胰島素作用異常

胰島素在葡萄糖代謝途徑中起到介導(dǎo)的作用，大腦中的胰島素主要源生于外周血，并在維持血糖濃度穩(wěn)定的過程中起到促進(jìn)作用。同時(shí)大腦中的胰島素對(duì)記憶以及認(rèn)知能力具有較好的改善作用，而胰島素水平的降低或胰島素不敏感可通過影響糖代謝水平而引起記憶及認(rèn)知能力的衰退。研究指出[7]與健康人相比較，AD患者的腦脊液中所含有的胰島素水平及其介導(dǎo)的葡萄糖代謝水平均有所減低，同時(shí)對(duì)AD為原因而死亡患者的大腦中胰島素的表達(dá)亦減低，這說明胰島素水平的減低可通過糖代謝途徑而間接導(dǎo)致AD的發(fā)生。亦有研究表明[13]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素作用的障礙是引起散發(fā)型AD發(fā)病及進(jìn)展的重要因素之一，同時(shí)亦指出現(xiàn)已有結(jié)果表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素作用的障礙可以引起AD特征性病理改變的發(fā)生。復(fù)有研究指出[14]，顱腦注射鏈脲佐菌素建立AD模型的方式被廣泛認(rèn)可，而鏈脲佐菌素的結(jié)構(gòu)與葡萄糖非常相似，且其可造成胰島素生成障礙以及突觸與神經(jīng)元的衰退，并可抑制胰島素的生成，進(jìn)而復(fù)可影響葡萄糖的代謝，并導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力的障礙，最終發(fā)生AD的神經(jīng)退行性病變，這說明胰島素生成障礙亦可影響糖代謝而致使AD的發(fā)生。

2.2 胰島素信號(hào)通路異常

胰島素的信號(hào)通路多有賴于胰島素受體的功能，而胰島素受體功能的異常亦可導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致胰島素信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)生障礙，并導(dǎo)致神經(jīng)元的壞死以及AD病情的進(jìn)展。有研究證實(shí)[15,16]，PI3K/AKT信號(hào)通路的抑制，可使Aβ聚集和Tau蛋白磷酸化，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊以及神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，并進(jìn)一步促使突觸以及神經(jīng)元的衰退，同時(shí)突觸及神經(jīng)元上的胰島素受體可與不同的配體發(fā)生反應(yīng)，并由突觸后膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而信號(hào)通路的異常可導(dǎo)致葡萄糖類結(jié)構(gòu)與突觸后膜受體結(jié)合，并發(fā)生突觸乙酰膽堿系統(tǒng)的異常，進(jìn)而影響認(rèn)知功能，最終可導(dǎo)致AD的發(fā)生。張倩倩等[17]亦指出，胰島素代謝通路PI3K/AKT的下游分子糖合成酶激酶-3β可與活化的Akt相結(jié)合，隨后則出現(xiàn)糖合成酶激酶-3β的失活，并導(dǎo)致Tau蛋白的過度磷酸化，進(jìn)而加劇神經(jīng)元及突觸的障礙，進(jìn)而促進(jìn)AD的發(fā)生，這說明胰島素代謝通路的障礙，可發(fā)生糖合成酶激酶-3β的失活，并導(dǎo)致AD的進(jìn)一步發(fā)展。吳宿慧等[18]則指出，機(jī)體內(nèi)調(diào)控葡萄糖代謝的信號(hào)通路胰島素/IGF在中樞可影響神經(jīng)的可塑性調(diào)節(jié)以及學(xué)習(xí)與記憶的能力，而激活后的胰島素/IGF信號(hào)通路有3種，其中之一即為PI3K，而胰島素/IGF信號(hào)通路的異常可引起胰島素的抵抗以及缺失，進(jìn)而導(dǎo)致糖代謝的異常，并促使Aβ的沉積，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生。

3 總結(jié)與展望

葡萄糖為大腦中關(guān)鍵性的能量物質(zhì)，故其正常的轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收以及代謝亦顯得尤為重要。近年來有研究指出AD為一種代謝性疾病，且對(duì)于其發(fā)病機(jī)制方面亦指出在AD患者出現(xiàn)臨床癥狀及病理改變之前，即可檢測(cè)出葡萄糖代謝的異常，且在早期可表現(xiàn)為糖代謝的異常活躍，但大腦對(duì)葡萄糖的利用率減低，同時(shí)隨著AD的進(jìn)展，亦可出現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙及其在細(xì)胞內(nèi)代謝障礙的發(fā)生，而此現(xiàn)象亦伴隨著AD的發(fā)展而進(jìn)一步惡化。同時(shí)，胰島素的異常亦可干預(yù)葡萄糖的代謝。由于胰島素在葡萄糖代謝途徑中起到介導(dǎo)的作用，因此當(dāng)胰島素水平的減低、中樞神經(jīng)系統(tǒng)胰島素作用的障礙以及胰島素代謝通路抑制等因素發(fā)生時(shí)，均可導(dǎo)致胰島素的抵抗以及缺失，進(jìn)而引起糖代謝的異常，并最終導(dǎo)致AD的發(fā)生。

綜上所述，由于葡萄糖代謝障礙先于AD的病理改變及臨床癥狀而出現(xiàn)，故可由此將改善大腦葡萄糖代謝以及增強(qiáng)胰島素活性的藥物的研發(fā)作為新的研究方向，而隨著葡萄糖代謝異常與AD發(fā)病機(jī)制的深入研究，復(fù)可對(duì)AD的早期預(yù)防與治療起到重要的現(xiàn)實(shí)意義。