惡性腫瘤患者生育力保護服務(wù)研究進展

張含鳳，黃桂玉，方迎紅，阮禮鳳，白洪芳，張健，江慶華

生育力保護又稱生育力保存，是指對受手術(shù)創(chuàng)傷、放化療、遺傳、年齡等因素影響預(yù)期或已經(jīng)出現(xiàn)生殖腺功能減退或喪失患者，通過手術(shù)、藥物或冷凍技術(shù)干預(yù)其精子、卵子或生殖腺體，保護其生殖內(nèi)分泌功能，并最終生育遺傳學(xué)后代的一種助孕技術(shù)[1]。隨著腫瘤治療的發(fā)展，腫瘤患者生存率提高，生育力作為衡量腫瘤患者遠期生活質(zhì)量的一個重要方面日益受到重視[2]。接受腫瘤治療后，男性患者可出現(xiàn)暫時性或永久性無精子癥，而女性患者可能無法產(chǎn)生成熟的卵子或出現(xiàn)卵巢早衰，這都極大地影響患者的生育力[3]。據(jù)文獻報道，保留生育力的腫瘤患者能更積極地對抗癌癥，而喪失生育力的患者則會經(jīng)歷巨大的痛苦、悲傷等負性情緒，患者有保留生育能力的強烈愿望[4]。為了有效保護腫瘤患者的生育力，Woodruff[5]在2007年首次提出“腫瘤生育(Oncofertility)”整合醫(yī)學(xué)理念，即通過腫瘤學(xué)專家、生殖內(nèi)分泌學(xué)家、遺傳學(xué)家和心理學(xué)家等多學(xué)科團隊成員為腫瘤患者提供最權(quán)威、及時的生育力保護方案并實施。在我國，由于受傳宗接代文化影響，患者若失去生育力會承受來自家庭、社會的多重壓力。加之國內(nèi)二胎政策開放，越來越多的患者希望可以再次生育，使得育齡腫瘤患者的生育力保護有更重要的現(xiàn)實意義[6]。然而，目前國內(nèi)醫(yī)務(wù)人員對腫瘤患者的關(guān)注主要集中在治療效果和生存率上，對患者生育力風(fēng)險及保護的重視程度整體偏低，亦缺少腫瘤患者生育力保護服務(wù)的相關(guān)臨床文獻。鑒此，筆者對國外腫瘤患者生育力保護服務(wù)的文獻進行綜述，為我國開展腫瘤患者生育力服務(wù)及建立生育力保護相關(guān)共識或指南提供參考。

1 腫瘤治療對生育力的影響

生育力損害是治療惡性腫瘤引起的嚴重毒副反應(yīng)，研究表明，40%～80%的女性腫瘤患者和30%～75%的男性腫瘤患者會面臨不孕的風(fēng)險[7]。腫瘤治療后患者生育力下降和永久性不孕發(fā)生率因多種因素而異，其中化療和放療對生育力的影響程度取決于化療藥物或放療靶區(qū)大小/位置、總劑量、單次劑量強度、給藥方法(口服和靜脈注射)、疾病類型、年齡、性別等。對男性腫瘤患者，疾病本身(如睪丸癌和霍奇金淋巴瘤)、治療引起的解剖學(xué)問題(如逆行射精或無射精)和生殖干細胞受損都會損害生育力。男性患者在化療或放療后可見精子數(shù)量、活力、形態(tài)變化和DNA完整性受損。對女性腫瘤患者，任何減少原始卵泡數(shù)量、影響激素平衡或干擾卵巢、輸卵管、子宮或子宮頸功能的腫瘤治療都可能損害生育能力，其中手術(shù)或放療引起的子宮、子宮頸、陰道解剖或血管變化會降低自然受孕的概率，因此需要輔助生殖技術(shù)[8]。免疫靶向治療、激素治療等治療方式也會影響患者的生育能力，但仍需更多的臨床證據(jù)。

2 腫瘤患者生育力保護技術(shù)與生育風(fēng)險

2.1腫瘤患者生育力保護技術(shù) 對青春期后期和成年男性腫瘤患者，精子冷凍保存是一種常規(guī)、可靠和成熟的生育力保護方法。由于腫瘤治療后精子質(zhì)量和精子DNA完整性受到影響，因此美國臨床腫瘤學(xué)學(xué)會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)指南強烈建議患者在治療前盡快完成精子冷凍。而其他生育力保護方法，如睪丸組織冷凍保存、再植或移植，僅作為臨床試驗或批準的實驗方案的一部分進行[9]。

對成年女性腫瘤患者，ASCO指南推薦胚胎或卵母細胞冷凍保存作為生育保存的標(biāo)準策略[9]。其中，胚胎冷凍適合已有配偶的患者，卵母細胞冷凍適合不希望使用捐贈精子的單身女性患者或?qū)ε咛ダ鋬鲇凶诮袒騻惱砼懦獾幕颊?。對盆腔放療女性患者也可采用卵巢移位技術(shù)進行生育力保護，但是由于放療散射仍可能影響卵巢功能，所以這項技術(shù)的妊娠成功率難以保障。其次，卵巢組織冷凍作為處于實驗階段的保存生育能力的方法，具有不刺激卵巢、可隨時進行、不受有無配偶限制的優(yōu)勢，是未來非常有前景的一項生育力保護技術(shù)。另外，指南指出卵巢抑制方法不能替代已經(jīng)被證實有效的胚胎或卵母細胞冷凍保存技術(shù)為患者進行生育力保存[9-10]。

對兒童腫瘤患者，若為青春期后兒童，則推薦精子或卵母細胞冷凍保存；而對青春期前兒童，卵巢或睪丸組織冷凍保存是唯一的生育力保存選擇，但這兩項技術(shù)目前均處于實驗階段[11]。

2.2腫瘤患者生育力保護后生育風(fēng)險 由于采用生育力保護技術(shù)后患者或其配偶受孕受多方面的影響，目前沒有關(guān)于患者進行生育力保護之后受孕和風(fēng)險概率的明確數(shù)據(jù)。指南指出，大多數(shù)生育保存方法和患者懷孕并未導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，包括對激素敏感的腫瘤患者。同時，除遺傳性遺傳綜合征(Hereditary Genetic Syndromes)等特殊疾病外，沒有證據(jù)表明腫瘤史、腫瘤治療或生育力保護干預(yù)會增加子代癌癥或先天性異常的風(fēng)險[12]。因此，建議腫瘤醫(yī)生聯(lián)合生殖專家全面告知患者有關(guān)腫瘤治療、生育保存可選方案以及輔助生殖技術(shù)對后代可能產(chǎn)生的影響，讓患者在充分掌握這些信息的基礎(chǔ)上根據(jù)自身條件及生育愿望作出生育力保護決策。

3 腫瘤患者生育力保護指南

3.1國際腫瘤患者生育力保護指南 由于生育力風(fēng)險是腫瘤治療中需要涉及的問題之一，國際組織紛紛制定生育力保護指南以規(guī)范臨床實踐。2005年，美國生殖醫(yī)學(xué)協(xié)會(American Society of Reproductive Medicine，ASRM)發(fā)表論文強調(diào)，腫瘤醫(yī)生應(yīng)在治療前告知患者生育力保存和未來生殖的選擇，并建議為避免有遺傳性癌癥高風(fēng)險后代的出生，可以實施胚胎植入前的遺傳診斷[13]。2006年，ASCO正式發(fā)布第一個腫瘤患者生育力保護指南[8]。隨后，各大專業(yè)協(xié)會，如美國兒科協(xié)會和歐洲腫瘤醫(yī)學(xué)協(xié)會等相繼發(fā)布指南。2007年，國際生育力保護協(xié)會(International Society for Fertility Preservation，ISFP)成立，并于2012年出臺淋巴瘤、白血病和乳腺癌患者生育力保護指南。雖然這些指南在內(nèi)容上有細微差別，但他們都具有相同的核心原則，即將腫瘤患者生育力保護納入臨床實踐。指南要求，衛(wèi)生保健提供者在患者治療前應(yīng)盡早告知，并與育齡腫瘤患者或兒童患者的父母/監(jiān)護人就生育風(fēng)險和可選擇的生育保護策略展開討論，及時將有生育愿望的患者轉(zhuǎn)介給生殖專家。

3.2亞洲國家生育力保護指南概況 2012年，日本率先成立生育力保護協(xié)會(Japan Society for Fertility Preservation，JSFP)。之后，韓國和印度分別于2013年和2014年成立生育力保護協(xié)會。2015年，亞洲生育力保護協(xié)會正式成立，協(xié)會包括亞洲14個國家，并于2016年在越南召開第一屆亞洲生育力保護年會。我國在2017年成立中國婦幼保健生育力保存專業(yè)委員會。

隨著生育力保護協(xié)會的相繼成立，亞洲各國的生育力保護指南相繼出臺。日本生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(Japan Society of Reproductive Medicine，JSRM)和日本婦產(chǎn)科學(xué)會(Japan Society of Obstetrics and Gynecology，JSOG)分別在2013年和2014年出臺女性患者生育力保護指南。2017年，日本臨床腫瘤學(xué)會(Japan Society of Clinical Oncology，JSCO)出臺針對兒童、青少年和青年生育力保護的指南。同年，韓國生育力保護協(xié)會發(fā)布韓國生育力保護臨床指南，并隨后制定乳腺癌、血液腫瘤及婦科惡性腫瘤患者的生育力保護指南。目前印度和中國雖然有專業(yè)的生育力保護協(xié)會，但尚未出臺生育力保護相關(guān)指南或共識。

3.3指南中衛(wèi)生保健提供者的角色和職責(zé) 在2006年ASCO出版的腫瘤患者生育力保護指南中，腫瘤醫(yī)生作為唯一的主體被建議進行腫瘤患者生育力保護的告知、討論和轉(zhuǎn)介等服務(wù)。但在2013年ASCO更新的指南中，則將討論、轉(zhuǎn)介育齡腫瘤患者的責(zé)任擴展到所有衛(wèi)生保健提供者，包括護理人員[2]。衛(wèi)生保健提供者需要履行的角色和職責(zé)涵蓋四個方面。第一，應(yīng)做好告知、與患者開展生育風(fēng)險討論的各項準備。一旦患者被診斷為惡性腫瘤，討論需盡快進行。第二，鼓勵患者參與現(xiàn)有的臨床研究和登記，以進一步明確開展的干預(yù)措施和策略的安全性、有效性。第三，將有生育愿望或?qū)ιＷo猶豫的患者盡快轉(zhuǎn)介給生殖專家。第四，當(dāng)患者對潛在的生育風(fēng)險存在負性情緒時，醫(yī)護人員應(yīng)將其轉(zhuǎn)介給心理學(xué)或社會學(xué)專家進行干預(yù)[9]。

自腫瘤患者生育力保護指南頒布以來，腫瘤醫(yī)生常被作為為患者提供生育力保護服務(wù)的主體，但由于護理人員是與患者接觸最多的人員，逐漸被認為是與患者溝通生育力保護的最適宜人選[14]。2009年，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心安排臨床?？谱o士專職負責(zé)患者生育力保護項目，包括為患者提供生育力保護教育、咨詢、轉(zhuǎn)診服務(wù)，并協(xié)調(diào)腫瘤科團隊成員和生殖專家的工作進度[15]。之后，針對護理人員的生育力保護專項培訓(xùn)項目也陸續(xù)開展[16]。護理人員在腫瘤生育領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用，但具體角色職責(zé)和范疇尚未有明確的界定，還需要依據(jù)不同國家政策和文化背景進行設(shè)置。

4 腫瘤患者生育力保護服務(wù)的研究趨勢

4.1各國橫斷面調(diào)查切入點及現(xiàn)狀 從近10年的文獻可以看出，日本、美國、英國、加拿大、瑞典和法國6個國家進行了12項關(guān)于腫瘤患者生育力保護的全國性橫斷面調(diào)查。其中，8項研究的調(diào)查對象為醫(yī)療從業(yè)人員，包括腫瘤科醫(yī)生、兒科內(nèi)分泌專家和血液腫瘤專家；其他4項研究的調(diào)查對象是癌癥患者和生育機構(gòu)。對醫(yī)療從業(yè)者，側(cè)重于描述醫(yī)生對腫瘤患者生育力保護的知識、態(tài)度、經(jīng)驗、感受和行為現(xiàn)狀；了解醫(yī)生將患者轉(zhuǎn)介給生殖專家的現(xiàn)況以及探討醫(yī)生向育齡患者告知和討論生育力保存問題的影響因素。另外有2項研究從癌癥患者的角度入手，調(diào)查患者生育力保存的意愿及影響因素。還有2項對生育機構(gòu)的研究則調(diào)查了加拿大生育診所為腫瘤患者提供的生育保護服務(wù)現(xiàn)狀，包括生育力保護服務(wù)的可獲得性、可負擔(dān)性和利用率?？v觀這些全國性調(diào)查結(jié)果，除瑞典腫瘤醫(yī)生和血液腫瘤專家定期與腫瘤患者討論生育風(fēng)險外，其他研究結(jié)果均提示目前為腫瘤患者提供的生育力保護服務(wù)不足，其中最為凸顯的是醫(yī)療從業(yè)人員對生育力保護知識儲存不足，未依照指南對患者進行生育風(fēng)險告知及轉(zhuǎn)介給生殖專家。需要指出的是，12項全國性橫斷面調(diào)查中有6項研究聚焦于女性腫瘤患者，2項研究關(guān)注青少年和青年腫瘤患者，而無以男性腫瘤患者為主要研究對象開展的普查。

在我國，以醫(yī)護人員或腫瘤患者為對象的臨床研究很少，文獻多集中于生殖專家對生育力保護技術(shù)的探討，尚無全國性橫斷面普查，僅有的一項關(guān)于人類精子庫的調(diào)查揭示了男性腫瘤患者生育力保存數(shù)量非常低的現(xiàn)況[17]。上海、江蘇人類精子庫在6～7年分別只有12例和17例腫瘤患者冷凍精液，湖南人類精子庫11年僅97例腫瘤患者進行精液凍存。相較于男性腫瘤患者的生育力保存，女性腫瘤患者生育力保存技術(shù)更為復(fù)雜和耗時，因此保存比例更低。由此可見，我國腫瘤患者生育力保存的數(shù)量與大量育齡腫瘤患者的基數(shù)并不匹配。

4.2腫瘤患者生育力保護服務(wù)研究的熱點

4.2.1生育力保護的告知和討論 據(jù)文獻顯示，在沙特阿拉伯、日本和英國，與腫瘤患者討論生育問題的腫瘤醫(yī)生比例分別為42%、42.7%和97%[18-20]。由此可見，雖然多項國際指南已出臺十余年，但目前腫瘤患者的生育力保護實踐仍不樂觀。為促進醫(yī)護人員更好地完成生育力保護的告知和討論工作，學(xué)者圍繞告知和討論的時機、溝通形式等展開研究。在討論時機方面，一致認為腫瘤醫(yī)生應(yīng)在患者診斷后不久提供明確和客觀的生育力保護信息，并將患者轉(zhuǎn)介給生殖專家[21]。雖然40%的臨床醫(yī)生認為患者應(yīng)首先提出生育力保存的話題[22]，但也有不少腫瘤?？谱o士表示應(yīng)該由腫瘤醫(yī)生負責(zé)發(fā)起生育力保存的相關(guān)討論[23]。在溝通形式方面，有研究顯示，97%的醫(yī)生只使用語言交流[24]，而患者則希望從醫(yī)護人員、書面材料及互聯(lián)網(wǎng)多種途徑獲取生育力保護信息[25]。

4.2.2腫瘤患者的轉(zhuǎn)介服務(wù) 腫瘤醫(yī)生及時將育齡腫瘤患者轉(zhuǎn)介給生殖專家是腫瘤患者生育力保存中至關(guān)重要的一環(huán)。然而，研究表明，僅46.7%的腫瘤醫(yī)生總是或經(jīng)常轉(zhuǎn)介患者給生殖專家[26]。由此可見，腫瘤患者轉(zhuǎn)介到生殖專家的實際情況與指南要求有很大差距。為此，學(xué)者也積極尋找影響患者轉(zhuǎn)介的相關(guān)因素。首先是機構(gòu)因素，沒有轉(zhuǎn)診流程和轉(zhuǎn)診途徑，或者機構(gòu)無患者生育力保護的相關(guān)理念等因素會影響轉(zhuǎn)介[27]。其次是人為因素，具有豐富生育力保護知識的腫瘤醫(yī)生和獲取足夠生育力保護信息的患者更傾向于轉(zhuǎn)介；當(dāng)腫瘤醫(yī)生與生殖專家結(jié)成聯(lián)盟時，患者的轉(zhuǎn)介率會增加[28]。

4.2.3患者支持系統(tǒng) 研究證實，無論是男性還是女性腫瘤患者，暫時性或永久性不孕的風(fēng)險都會為其帶來抑郁、焦慮等負性心理，而當(dāng)他們?nèi)狈ι畔⒑椭С謺r更容易產(chǎn)生負面情緒。因此，患者希望獲得信息、服務(wù)、心理社會等多方面的支持，包括獲取生育風(fēng)險、生育力保護的益處、不良反應(yīng)和成功率等信息，并與能夠提供情感和決策支持的同齡人、配偶和家人一同討論生育問題[29]。同時，研究發(fā)現(xiàn)，為患者提供決策輔助能顯著增加其生育保護知識，減少決策沖突，進而提高生育力保護率，并在治療后12個月表現(xiàn)出更低的后悔情緒[30]。但目前文獻中提及的9種患者決策輔助工具只有2種針對腫瘤患者，且處于開發(fā)狀態(tài)，實際應(yīng)用效果還需要進一步確認[31]。

4.2.4生育力保護知識培訓(xùn) 國外研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)腫瘤醫(yī)生缺乏生育力保護知識，且他們很少或從未接受過生育力保護相關(guān)培訓(xùn)，不具備足夠的能力與患者進行生育力保護事宜的討論[17，32]。對非腫瘤?？漆t(yī)生的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，婦科醫(yī)生具有良好的生育力保護知識并積極轉(zhuǎn)介患者[33]，但血液學(xué)醫(yī)生表示缺乏生育力保護的相關(guān)培訓(xùn)[34]。對醫(yī)療從業(yè)人員的調(diào)查顯示，21%接受過生育力保護培訓(xùn)，但其中醫(yī)生和護士比例僅為37%和31%[35]。由此可見，與腫瘤患者日常接觸的國外醫(yī)務(wù)人員在生育力保護知識層面均存在不同程度的匱乏，但目前關(guān)于生育力保護知識培訓(xùn)或教育類干預(yù)項目的文獻很少。我國調(diào)查顯示，腫瘤?？漆t(yī)生的生育力保護知識偏低，且80%以上的醫(yī)生表示未參加過生育力保護相關(guān)培訓(xùn)[36]。

4.2.5生育力保護服務(wù)的影響因素 整體而言，目前為腫瘤患者提供的生育支持服務(wù)尚未達到指南的標(biāo)準，許多臨床醫(yī)生沒有向符合條件的患者提供生育力保護服務(wù)，患者也缺乏腫瘤生育支持[37]。究其原因，從機構(gòu)層面，第一，機構(gòu)缺乏生育力保護政策或指導(dǎo)意見。美國30個機構(gòu)中只有4個機構(gòu)(13.3%)有政策要求醫(yī)護人員為患者提供生育力保護服務(wù)[38]。75%的臨床醫(yī)生表示所在機構(gòu)缺乏生育力保護相關(guān)指導(dǎo)意見[39]。第二，生育力保護費用未被保險或機構(gòu)覆蓋。ASCO在2017年調(diào)查28個國家的40家機構(gòu)，僅11個機構(gòu)表示患者的生育力保護費用由保險或國家保健系統(tǒng)支付，但超過70%的機構(gòu)需要患者自行支付費用[40]。

從醫(yī)護人員層面，生育力知識和信息不足是提供生育力保護服務(wù)最大的阻礙因素[32]。其次，有的醫(yī)生因為文化因素對討論生育問題很抵觸或有明顯的不舒適感，特別是對兒童和青少年患者[40]。再者，有的醫(yī)生因生育力保護會延遲腫瘤治療或因患者疾病分期晚或因患者已經(jīng)有子女等原因未向患者告知生育風(fēng)險和生育力保護相關(guān)信息。另外，生育力保護涉及倫理問題以及患者缺乏足夠的信息來作出明智的生育決策等也是影響因素[41-42]。

5 展望

5.1亟待出臺生育力保護專家共識或者指南 考慮到我國特殊的文化背景和醫(yī)患關(guān)系，迫切需要在借鑒已頒布的國際指南基礎(chǔ)上，因地制宜地制定我國腫瘤患者生育力保護專家共識或指南，在行業(yè)內(nèi)建立規(guī)范，保證醫(yī)護人員為患者進行充分的生育風(fēng)險和保護策略告知，提供及時的生育力保護服務(wù)，避免因告知不全帶來潛在的糾紛隱患。同時專家共識或指南應(yīng)有可操作性，明確多學(xué)科團隊成員構(gòu)成，清晰界定不同成員的工作角色、工作范疇和具體職責(zé)，細化生育力保護服務(wù)各個環(huán)節(jié)的具體要求，建立安全可靠的轉(zhuǎn)介途徑。另外，由于費用是影響患者進行生育力保護的首要阻礙因素[38]，因此有必要從國家層面考慮是否將此費用納入醫(yī)療保險報銷條目或增設(shè)其他資助扶持項目以減輕患者經(jīng)濟負擔(dān)。

5.2在校教育聯(lián)合繼續(xù)教育，拓寬專業(yè)能力寬度和深度 建議我國醫(yī)學(xué)院在課程設(shè)置上拓寬生育力保護知識的寬度和深度，除常規(guī)講授腫瘤治療對生育力的損害機制外，還需納入生育力保護時機、適應(yīng)證、保護方法及策略等知識，加大對醫(yī)學(xué)生生育力保護意識的培養(yǎng)力度，讓學(xué)生充分認識到腫瘤患者生育力的潛在風(fēng)險和進行生育力保護的重要意義。強化在崗腫瘤?？漆t(yī)護人員的繼續(xù)教育培訓(xùn)，可通過腫瘤?？茣h、專題培訓(xùn)或院內(nèi)教育等多種形式進行生育力保護專項培訓(xùn)，轉(zhuǎn)變醫(yī)護人員的傳統(tǒng)觀念，正確認識腫瘤患者生育力保護的重要性和必要性，聯(lián)合生殖專家、心理專家為患者提供詳細的生育力保護信息及需要的心理支持，進而協(xié)助患者作出理性的生育力保護決策。醫(yī)護人員為腫瘤患者提供生育力保存服務(wù)需要的能力框架已經(jīng)制定[43]，對醫(yī)護人員的培訓(xùn)內(nèi)容可借鑒這個框架進行設(shè)置。除?？颇芰ε囵B(yǎng)外，還建議設(shè)置提升溝通技能的課程。希望通過在校教育和繼續(xù)教育，讓腫瘤?？漆t(yī)護人員增加生殖?？浦R，提升風(fēng)險意識，為患者提供個性化、適齡化、高質(zhì)量的生育力保護服務(wù)。

5.3開發(fā)決策輔助工具 目前國內(nèi)外尚未有成熟的決策輔助工具，因此有必要開發(fā)適合我國國情并有助于腫瘤患者理解和權(quán)衡生育力保護選項的決策輔助工具，或開展協(xié)助患者進行決策的干預(yù)項目，為患者提供足夠的決策支撐；同時也能緩解醫(yī)生告知和討論生育力保護問題的壓力。

綜上所述，腫瘤患者生育力保護的告知和轉(zhuǎn)介不足是目前國際上存在的共性問題，而目前國內(nèi)對腫瘤患者生育力保護的關(guān)注甚少。有必要借鑒國外經(jīng)驗并結(jié)合國情和病種特點，制定腫瘤患者生育力保護相關(guān)政策或指南，明確醫(yī)護人員在生育力保護中的角色和職責(zé)，加強醫(yī)護人員生育力保護培訓(xùn)，從而為不同腫瘤患者或家屬提供專業(yè)的生育力保護服務(wù)，保障患者決策知情同意和自主選擇權(quán)，提高遠期生活質(zhì)量。