IgG4 相關(guān)唾液腺炎的特點(diǎn)與診治

平飛云 王瓊

IgG4 相關(guān)疾病是一類可多組織器官受累的免疫性疾病，以受累器官無痛性腫脹、血清高IgG4 水平、組織內(nèi)大量IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤、對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好為共同特征[1]，當(dāng)疾病累及唾液腺時(shí)，命名為IgG4相關(guān)唾液腺炎。由于IgG4 相關(guān)唾液腺炎的臨床表現(xiàn)與其他唾液腺疾病存在一定相似之處，加之臨床對該疾病的認(rèn)識不足，易誤診、誤治，影響患者預(yù)后。本文就IgG4相關(guān)唾液腺炎的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、血清學(xué)、影像學(xué)、病理學(xué)特征及治療等方面作一述評，以供同行參考。

1 起源

臨床對IgG4 相關(guān)唾液腺炎的認(rèn)識源自Mikulicz 病即IgG4 相關(guān)淚腺炎和唾液腺炎，和Küttner 瘤即慢性硬化性唾液腺炎，至今不過十余年。2005 年Yamamoto 等[2]及Kitagawa 等[3]分別發(fā)現(xiàn)Mikulicz 病和Küttner 瘤均具有IgG4 相關(guān)疾病的特點(diǎn)，隨后Takano 等[4]發(fā)現(xiàn)Mikulicz病和Küttner 瘤在病理學(xué)特征上非常相似。2011 年Geyer 等[5]提出IgG4 相關(guān)唾液腺炎的概念來描述唾液腺的IgG4 相關(guān)疾病，并將慢性硬化性唾液腺炎和Mikulicz病包括在內(nèi)。

2 發(fā)病機(jī)制

目前認(rèn)為IgG4 相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制主要是Th2 和Treg 介導(dǎo)的免疫反應(yīng)異常以及過敏反應(yīng)，包括相關(guān)的各種細(xì)胞因子[6-7]。

2.1 自身抗原 近年來，關(guān)于IgG4 相關(guān)疾病的自身抗原研究受到關(guān)注，顯示IgG4 相關(guān)疾病是一種抗原相關(guān)的疾病[8]。近年發(fā)現(xiàn)及證實(shí)的與之相關(guān)的自身抗原包括Annexin A11[9]、galectin-3[10]，其中Annexin A11 與IgG4和IgG1 有關(guān)，galectin-3 與IgG4 和IgE 有關(guān)。

2.2 危險(xiǎn)因素 研究發(fā)現(xiàn)煙草[11]、石棉暴露[11]、過敏性疾病[12]以及惡性腫瘤[13]是IgG4 相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素。種族也是可能的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，近期一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)亞洲人群患頭頸部（不伴有其他部位）IgG4 相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他人群[14]。在所有危險(xiǎn)因素中，惡性腫瘤是需要被特別關(guān)注的，IgG4 相關(guān)疾病與惡性腫瘤的相關(guān)性也一直是研究的熱點(diǎn)與重點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，與IgG4相關(guān)疾病相關(guān)的惡性腫瘤中以淋巴瘤最為常見，其中又以非霍奇金淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)最高[15]。Bledsoe 等[16]發(fā)現(xiàn)在西方人群中IgG4 相關(guān)疾病可以與淋巴瘤同時(shí)或者相繼發(fā)生，其中與IgG4 相關(guān)唾液腺炎關(guān)系密切的淋巴瘤主要是黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤和彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

此外，臨床也關(guān)注IgG4 相關(guān)疾病與惡性腫瘤有關(guān)的發(fā)病率情況。Yamamoto 等[17]指出IgG4 相關(guān)疾病患者在確診后隨訪的3.1 年（平均）中約10.4%（11/106）的患者患有惡性腫瘤如淋巴瘤等。Wallace 等[13]研究發(fā)現(xiàn)有惡性腫瘤病史的患者IgG4 相關(guān)疾病發(fā)生率比對照組高2.5～3 倍，猜測可能是腫瘤激發(fā)了相關(guān)的自身抗原導(dǎo)致IgG4 相關(guān)疾病的發(fā)生，且腫瘤的治療過程會(huì)增加IgG4相關(guān)疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。但也有研究認(rèn)為IgG4 相關(guān)疾病患者發(fā)生惡性腫瘤標(biāo)化發(fā)病比（SIR）與對照人群沒有明顯差異[18]。綜上所述，筆者認(rèn)為在臨床問診及隨訪IgG4相關(guān)唾液腺炎患者時(shí)應(yīng)關(guān)注可能伴發(fā)惡性腫瘤的可能性，且在病理學(xué)診斷時(shí)也應(yīng)關(guān)注并鑒別診斷惡性腫瘤，特別是淋巴瘤。

3 流行病學(xué)特征

IgG4 相關(guān)疾病發(fā)病率約為0.28～1.08/10 萬[19]，目前已發(fā)現(xiàn)其可以累及40 多種器官[20]，其中唾液腺是僅次于肝膽胰系統(tǒng)的好發(fā)部位，約37.7%的IgG4 相關(guān)疾病累及唾液腺[14]，大唾液腺中以頜下腺受累最為常見（94%），其次為腮腺（29%）和舌下腺[20]。

IgG4 相關(guān)唾液腺炎好發(fā)于中老年人，男女均可發(fā)病，近期Wallace 等[14]發(fā)現(xiàn)在僅累及頭頸部的IgG4 相關(guān)疾病中女性患者更多，在系統(tǒng)性受累的Mikulicz 病患者中男女比例相當(dāng)。

IgG4 相關(guān)唾液腺炎往往同時(shí)伴有其他部位受累，約61.4%的Mikulicz 病可以累及其他部位，約25%可以同時(shí)累及2 個(gè)及以上部位，受累部位以Ⅰ型自身免疫性胰腺炎和腹膜后纖維化多見[21]。此外，當(dāng)IgG4 相關(guān)疾病累及唾液腺時(shí)，其受累器官的數(shù)量常常會(huì)更多，并且淚腺、淋巴結(jié)、肺部更容易受累[22]。

4 臨床特征

4.1 一般癥狀 IgG4 相關(guān)唾液腺炎一般表現(xiàn)為唾液腺無痛性緩慢性腫脹或腫大，以累及頜下腺和腮腺最為常見，伴或不伴有其他部位IgG4 相關(guān)疾病。

4.2 唾液腺功能 IgG4 相關(guān)唾液腺炎患者的唾液腺功能會(huì)隨著病程的進(jìn)展和纖維化程度而下降，出現(xiàn)口干癥狀。當(dāng)病程超過2 年時(shí)，其唾液腺分泌功能會(huì)明顯下降[23]。有學(xué)者對IgG4 相關(guān)唾液腺炎的唾液腺分泌功能進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)大唾液腺的靜止性唾液流率和刺激性唾液流率均可下降，其中靜止性唾液分泌功能下降更常見，且頜下腺比腮腺分泌功能下降更明顯[24]。小唾液腺如唇腺等的分泌功能也會(huì)下降，但沒有大唾液腺那樣明顯[25]。一般認(rèn)為這種唾液腺分泌功能的下降是可逆的，即使是很低的唾液腺分泌水平，也會(huì)隨著治療而得到改善。且研究發(fā)現(xiàn)治療后唾液腺分泌量的提升與治療前的分泌量呈負(fù)相關(guān)，在組織學(xué)上與剩余腺泡面積呈正相關(guān)，與淋巴濾泡面積和纖維化面積呈負(fù)相關(guān)[23]。

5 血清學(xué)特征

5.1 一般特征 IgG4 相關(guān)唾液腺炎在血清學(xué)上表現(xiàn)為IgG、IgG4 以及IgG4/IgG 比值均升高，IgE 及嗜酸性粒細(xì)胞升高，還可見補(bǔ)體下降、血沉升高，常見的自身免疫抗體如抗核抗體（ANA）系列、類風(fēng)濕因子（RF）等常為陰性[2，5]。在所有的特征中，以血清IgG4 水平異常升高（＞135mg/dl）最典型。高水平的血清IgG4 往往與多器官受累相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)Mikulicz 病伴有系統(tǒng)性受累時(shí)，其IgG4 水平（1170mg/dl）會(huì)明顯高于其他部位受累的IgG4 相關(guān)疾?。ㄈ鐑H頭頸部受累的IgG4 相關(guān)疾病患者IgG4 水平為445mg/dl）[14]，且當(dāng)IgG4 相關(guān)疾病累及唾液腺和淚腺時(shí)往往提示IgG4 水平更高[26]。

5.2 IgG4 的診斷價(jià)值 血清IgG4 水平＞135mg/dl 是IgG4 相關(guān)疾病的一個(gè)重要特征和診斷依據(jù)，但約3%～30%的IgG4 相關(guān)疾病患者血清IgG4 水平正常，特別是僅累及單一器官時(shí)[27]，而且IgG4 水平升高也可見于一些非IgG4 相關(guān)疾病患者甚至是健康人群[1]。因此，血清IgG4 水平＞135mg/dl 作為IgG4 相關(guān)疾病診斷中一項(xiàng)重要的血清學(xué)依據(jù)，其診斷價(jià)值有待提高。Carruthers等[28]發(fā)現(xiàn)血清IgG4 的診斷靈敏度、特異度、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值分別為0.90、0.60、0.96、0.34。其他學(xué)者也發(fā)現(xiàn)血清IgG4 存在陽性預(yù)測值較低的問題[29]。

因此，探尋合適的血清IgG4 臨界點(diǎn)以提高診斷特性是臨床研究的方向。Hao 等[30]發(fā)現(xiàn)將血清IgG4 診斷標(biāo)準(zhǔn)提高至正常上限的2 倍（270～280mg/dl），并不能提高其整體診斷特性。但也有研究認(rèn)為，提高血清IgG4 診斷標(biāo)準(zhǔn)，在診斷特別是鑒別診斷方面具有一定意義。Yu等[31]認(rèn)為血清IgG4 水平248mg/dl 是一個(gè)較合適的臨界值，靈敏度、特異度分別為77.6%、92.8%，如果將診斷標(biāo)準(zhǔn)提高至正常值上限的2 倍或3 倍，可以提高其陽性預(yù)測值。也有研究認(rèn)為血清IgG4 水平＞2.8g/L 有助于區(qū)分IgG4 相關(guān)疾病及非IgG4 相關(guān)疾病[32]。

總結(jié)上述研究，由于IgG4 相關(guān)疾病血清IgG4 水平明顯高于非IgG4 相關(guān)疾病，提高診斷臨界水平（提高至正常值2 倍左右）能夠提高陽性預(yù)測值，從而區(qū)分這兩種疾病，但提高陽性預(yù)測值的同時(shí)會(huì)降低診斷靈敏度，畢竟部分IgG4 相關(guān)疾病患者血清IgG4 水平是正常的。當(dāng)IgG4 相關(guān)疾病累及唾液腺或者M(jìn)ikulicz 病伴有系統(tǒng)性受累時(shí)，血清IgG4 水平會(huì)顯著高于其他IgG4 相關(guān)疾病。筆者認(rèn)為研究IgG4 相關(guān)唾液腺炎中血清IgG4 水平的診斷價(jià)值，找到合適的診斷臨界值是臨床研究的方向。血清IgG4 水平＞135mg/dl 從診斷角度來說，是既不充分也非必要條件，當(dāng)將其作為診斷條件時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎對待，不應(yīng)將其作為IgG4 相關(guān)疾病唯一的診斷依據(jù)。

5.3 其他生物學(xué)標(biāo)志物 研究發(fā)現(xiàn)，外周血漿母細(xì)胞或也是IgG4 相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物[33]。Wallace 等[34]發(fā)現(xiàn)IgG4 相關(guān)疾病患者外周漿母細(xì)胞水平（4698/ml）明顯高于其他未經(jīng)治療的炎癥性疾病及健康組，與基線IgG4 相關(guān)疾病活動(dòng)度指標(biāo)相關(guān)，其與血清IgG4 水平無明顯相關(guān)性，即使在血清IgG4 水平正常的患者中其外周漿母細(xì)胞水平也會(huì)顯著升高（3784/ml），且其水平會(huì)隨著B 細(xì)胞清除劑利妥昔單抗的應(yīng)用而下降。當(dāng)漿母細(xì)胞水平為900/ml 時(shí)，其診斷IgG4 相關(guān)疾病的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為0.95、0.82、0.86、0.97，當(dāng)提高至2000/ml 時(shí)，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為0.87、0.91、0.91、0.87。

IgE 可能也是IgG4 相關(guān)疾病相關(guān)的生物標(biāo)志物，但尚需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。Culver 等[35]發(fā)現(xiàn)由于IgE 介導(dǎo)的過敏反應(yīng)存在于絕大多數(shù)的IgG4 相關(guān)疾病患者中，血清IgE 水平＞380000U/L 時(shí)，其靈敏度、特異度分別為64%、88%。

6 影像學(xué)特征

6.1 常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn) IgG4 相關(guān)唾液腺炎在超聲檢查上可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀的低回聲區(qū)伴有高血流信號和/或淺表的網(wǎng)狀低回聲區(qū)，其診斷靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為1.00、0.838、0.912；如果將超聲檢查與血清IgG4 水平（＞135mg/dl）聯(lián)合作為診斷依據(jù)，其靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為1.00、0.946、0.971，其診斷價(jià)值之高，幾乎與頜下腺切取活檢相媲美[36]。而IgG4 相關(guān)唾液腺炎在CT 及MRI 上的表現(xiàn)并沒有超聲那么典型，可觀察到腮腺或頜下腺一些非特異性的腫脹[37]。

6.2 PET-CT IgG4 相關(guān)唾液腺炎在PET-CT 上表現(xiàn)為唾液腺腫大以及FDG 攝取增高[38]。Takano 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，雖然IgG4 相關(guān)唾液腺炎的FDG 攝取增高，但其平均SUVmax（5.9）仍顯著低于惡性腫瘤（8.7），同時(shí)由于個(gè)體的差異，若僅根據(jù)SUVmax 并不能準(zhǔn)確區(qū)分唾液腺惡性腫瘤。如果將FDG 攝取增高結(jié)合血清IgG4 水平（＞135mg/dl）作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，其靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、準(zhǔn)確度分別為0.969、0.900、0.984、0.818、0.864。當(dāng)患者唾液腺受累時(shí)往往提示伴有全身多器官受累，PET-CT 的應(yīng)用可更加方便地檢查全身的受累情況，并評估疾病嚴(yán)重程度，結(jié)合血清學(xué)檢查其陽性預(yù)測值可觀。

7 病理學(xué)特征

7.1 典型病理學(xué)特征 IgG4 相關(guān)疾病典型的組織形態(tài)學(xué)特征包括以下3 個(gè)方面[1，40]：大量淋巴漿細(xì)胞浸潤、席紋纖維化和閉塞性靜脈炎。其中纖維化幾乎可以見于所有的組織與病例。在唾液腺方面，這3 個(gè)典型的特征會(huì)稍有區(qū)別，一般大量淋巴漿細(xì)胞浸潤會(huì)形成明顯的淋巴濾泡，席紋纖維化一般多見于頜下腺，在腮腺和小唾液腺中較為少見，閉塞性靜脈炎在唾液腺中也出現(xiàn)相對較少。

免疫組化特征表現(xiàn)為以下2 個(gè)方面[1，40]：大量IgG4陽性漿細(xì)胞彌漫性浸潤（＞50/高倍視野）以及IgG4/IgG陽性漿細(xì)胞比值＞40%。在唾液腺組織中一般認(rèn)為IgG4陽性漿細(xì)胞需＞100/高倍視野才有診斷價(jià)值。對于活檢組織，如穿刺活檢或者唇腺活檢，IgG4 陽性漿細(xì)胞＞10/高倍視野，IgG4/IgG 陽性漿細(xì)胞比值＞40%具有診斷價(jià)值[1，40]。

7.2 組織IgG4 陽性漿細(xì)胞的意義 組織大量IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤是IgG4 相關(guān)疾病免疫組化上的一個(gè)重要特征。研究發(fā)現(xiàn)約90%的IgG4 相關(guān)疾病患者存在IgG4陽性漿細(xì)胞＞10/高倍視野，平均120/高倍視野[41]。應(yīng)該注意的是IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤并非IgG4 相關(guān)疾病特有，腺樣囊性癌[42]、硬化性黏液表皮樣癌[43]、Warthin 瘤[44]組織中也存在IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤。組織內(nèi)IgG4/IgG陽性漿細(xì)胞比值＞40%，其診斷靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比分別為0.588、0.902、0.312、0.26，提示該指標(biāo)可用于區(qū)分IgG4 相關(guān)疾病和非IgG4 相關(guān)疾病[45]。因此，IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤雖然是IgG4 相關(guān)疾病診斷的關(guān)鍵，但免疫組化上的診斷是建立在組織形態(tài)學(xué)符合的基礎(chǔ)上的，臨床上不能僅僅根據(jù)IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤及比值就診斷IgG4 相關(guān)疾病。

7.3 活檢的價(jià)值 由于手術(shù)切除并非IgG4 相關(guān)唾液腺炎的常規(guī)治療選擇，所以通過活檢獲取病理學(xué)診斷信息對于該病的診斷與治療非常重要。早期由于臨床對IgG4 相關(guān)唾液腺炎認(rèn)識不足，大量唾液腺被手術(shù)切除，導(dǎo)致患者唾液腺及其功能喪失。近年來隨著對該病認(rèn)識的不斷深入，唾液腺被切除的患者越來越少，另一方面，由于大唾液腺的切取活檢雖然比腺體切除創(chuàng)傷小，但也存在一定的并發(fā)癥，也逐漸不被接受。目前臨床常用的活檢方法主要是大唾液腺穿刺活檢（細(xì)針及粗芯穿刺活檢）以及唇腺活檢，其中唇腺活檢尤其被關(guān)注。

7.3.1 唇腺活檢 唇腺活檢被廣泛應(yīng)用于干燥綜合征的病理診斷。在IgG4 相關(guān)疾病中，其不僅可用于IgG4相關(guān)唾液腺炎的診斷[46]，也可用于未累及唾液腺但受累部位特殊不宜獲取病理標(biāo)本時(shí)的IgG4 相關(guān)疾病的診斷，比如腹膜后纖維化[47]。 Moriyama 等[48]發(fā)現(xiàn)在診斷和鑒別診斷IgG4 相關(guān)唾液腺炎時(shí)，對比頜下腺切取活檢（均為1.00），唇腺活檢的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度僅為0.692、1.00、0.714。此外，Takano 等[49]發(fā)現(xiàn)唇腺活檢組織中纖維化出現(xiàn)率低（24.2%），且罕見閉塞性靜脈炎（0%）。唇腺活檢也被用于診斷未累及唾液腺的IgG4 相關(guān)疾病，Moriyama 等[50]研究發(fā)現(xiàn)在未累及唾液腺的IgG4 相關(guān)疾病患者中，約40%唇腺活檢成功（累及唾液腺時(shí)為68%），這些唇腺活檢陽性的患者血清IgG4 水平及器官受累數(shù)量高于陰性的患者。若將唇腺活檢與血清IgG4 水平升高結(jié)合，其診斷靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度分別為0.645、0.919 和0.797（僅唇腺活檢時(shí)為0.645、0.738、0.750）[36]，特異度提高明顯，但靈敏度無明顯變化且較低。此外，研究發(fā)現(xiàn)約10.7%的干燥綜合征患者唇腺活檢也符合IgG4 相關(guān)疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[51]。因此，由于較低的檢出靈敏度及纖維化出現(xiàn)率，對于唇腺活檢的檢出結(jié)果臨床應(yīng)謹(jǐn)慎看待，特別是需要鑒別診斷干燥綜合征，臨床上可以結(jié)合血清學(xué)和唇腺活檢結(jié)果來提高其診斷價(jià)值。

7.3.2 穿刺活檢 細(xì)針穿刺活檢是唾液腺疾病常見的活檢方式，但有時(shí)可能因?yàn)闃颖玖康墨@取不足（腺體質(zhì)地過硬）而無法達(dá)到診斷要求[48]。有學(xué)者提出粗芯穿刺活檢可以用于診斷IgG4 相關(guān)唾液腺炎，頜下腺粗芯穿刺活檢的檢出率約83.3%，且能有效區(qū)分惡性腫瘤[52]。

8 治療和預(yù)后

目前臨床認(rèn)為所有的IgG4 相關(guān)疾病患者均需治療，但對于一些無癥狀的淋巴結(jié)病損及輕微的頜下腺腫脹也可以考慮觀察[27]。對于一些高度纖維化且對常規(guī)治療無反應(yīng)的病灶，需要權(quán)衡利弊，手術(shù)切除也是一個(gè)選擇[27]。糖皮質(zhì)激素是IgG4 相關(guān)疾病的一線用藥[1]，由于糖皮質(zhì)激素治療常出現(xiàn)耐受、復(fù)發(fā)或者伴發(fā)不良反應(yīng)，免疫抑制劑因其激素節(jié)制作用也用于該病治療，常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于治療頑固性或復(fù)發(fā)的患者。B 細(xì)胞清除劑利妥昔單抗因其作用于產(chǎn)生IgG4 的CD20 陽性的漿細(xì)胞也受到重視。

8.1 糖皮質(zhì)激素治療 糖皮質(zhì)激素治療的起始劑量一般為0.6～1mg/（kg·d），2～4 周后根據(jù)治療反應(yīng)，可以每1～2 周每5mg 遞減[1]。治療2～3 個(gè)月后是否應(yīng)低劑量維持治療目前存在爭議，目前大多日本學(xué)者推薦應(yīng)小劑量（2.5～5mg/d）維持治療3 年左右[27]。Yamamoto 等[21]指出在治療IgG4 相關(guān)淚腺炎和唾液腺炎時(shí)對于單器官受累的患者采用0.6 mg/（kg·d）的起始治療量，當(dāng)多器官受累時(shí)起始治療量升至1mg/（kg·d），同時(shí)也需要根據(jù)患者的年齡、身體情況及并發(fā)癥調(diào)整起始劑量。

在治療時(shí)機(jī)上應(yīng)早期干預(yù)，Shimizu 等[23]研究發(fā)現(xiàn)隨著病程的進(jìn)展，唾液腺炎腺體纖維化會(huì)加重，早期干預(yù)可阻斷纖維化進(jìn)程，有利于唾液腺功能的恢復(fù)。而且早期干預(yù)也能夠阻止疾病的系統(tǒng)性進(jìn)展，Yamamoto等[53]對于未治療的IgG4 相關(guān)淚腺炎和唾液腺炎，2.7 年內(nèi)就可以觀察到約10.2%的患者疾病進(jìn)展（從局灶發(fā)展至系統(tǒng)性受累），顯著高于治療組的復(fù)發(fā)率（2.74%）。約13%的IgG4 相關(guān)疾病患者未接受治療，在IgG4 相關(guān)唾液腺炎中更是高達(dá)35%，這些未經(jīng)治療的患者中約60%會(huì)出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)或進(jìn)展，比接受激素治療的患者高出2 倍之多[54]。

8.2 生物制劑治療 利妥昔單抗可用于初始的誘導(dǎo)治療以及復(fù)發(fā)的患者，但也存在一定并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如低丙種球蛋白血癥及感染[55]。利妥昔單抗不僅能清除B細(xì)胞，還能降低血清漿母細(xì)胞的數(shù)量[34]，并且能通過衰減分泌型肌漿母細(xì)胞從而阻止膠原纖維沉積，從而減輕纖維化[56]。也有報(bào)道指出，對于利妥昔單抗抵抗的IgG4相關(guān)疾病患者可以使用阿巴西普治療，這可能與其抑制CD28 細(xì)胞聚集或者作用于生發(fā)中心的Th 細(xì)胞有關(guān)[57]。

8.3 療效和預(yù)后 IgG4 相關(guān)疾病患者經(jīng)過治療后2 周左右可以觀察到療效，表現(xiàn)為受累器官腫脹減少（臨床、影像學(xué)評估），血清IgG4 水平的下降[1]。治療復(fù)發(fā)是需要關(guān)注的問題。約70%的IgG4 相關(guān)疾病患者接受單一糖皮質(zhì)激素口服治療，其中約97%有治療反應(yīng)，但短期內(nèi)復(fù)發(fā)率約33%；對于復(fù)發(fā)的患者，糖皮質(zhì)激素治療有效率約95%，免疫抑制劑硫唑嘌呤約81%，其他免疫抑制劑約43%，利妥昔單抗有效率高達(dá)100%[54]。

臨床和科研上常常采用IgG4 相關(guān)疾病反應(yīng)指數(shù)來評估疾病活動(dòng)度和預(yù)后[58]，從受累器官、受損程度、血清IgG4 水平等各方面綜合評價(jià)，IgG4 相關(guān)疾病反應(yīng)指數(shù)在多器官受累的情況下數(shù)值往往高，經(jīng)過治療后數(shù)值下降。

Yamamoto 等[59]研究指出對于不累及其他器官的Mikulicz 病來說，男性以及低齡患病是其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，對于系統(tǒng)性受累的Mikulicz 病來說，同時(shí)累及胰腺以及各種原因?qū)е碌妮^低的起始糖皮質(zhì)激素治療劑量是一個(gè)可能的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，雖然差異不明顯。利妥昔單抗治療的復(fù)發(fā)率較高，2 年內(nèi)可以觀察到40%的患者復(fù)發(fā)，這與利妥昔單抗治療被用于治療高疾病活動(dòng)度患者（基線IgG4 相關(guān)疾病反應(yīng)指數(shù)＞9）以及缺乏維持治療有關(guān)，病因分析上可能與IgG4 相關(guān)疾病不僅僅是B細(xì)胞參與致病，更有其他相關(guān)的免疫細(xì)胞如T 細(xì)胞在致病中起重要作用有關(guān)[55]。Wallace 等[60]發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗用于治療IgG4 相關(guān)疾病，患者復(fù)發(fā)與基線血清IgG4、IgE、血清嗜酸性粒細(xì)胞水平獨(dú)立相關(guān)。

9 小結(jié)

IgG4 相關(guān)唾液腺炎在臨床表現(xiàn)和病理學(xué)表現(xiàn)上均有其特點(diǎn)，診斷時(shí)需要綜合考慮病史、臨床查體、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查以及病理學(xué)表現(xiàn)[27]。IgG4 相關(guān)唾液腺炎在流行病學(xué)特征上與惡性腫瘤的相關(guān)性應(yīng)引起關(guān)注，在診斷時(shí)需要特別關(guān)注并鑒別診斷惡性腫瘤。此外需要正確看待血清IgG4 水平以及IgG4 陽性漿細(xì)胞的浸潤，如果將血清學(xué)檢查結(jié)合超聲、PET-CT 或唇腺活檢，可以提高各自的診斷價(jià)值。外周漿母細(xì)胞不受IgG4 水平的影響，似乎是一個(gè)可靠的生物標(biāo)志物。盡管IgG4 陽性漿細(xì)胞浸潤是典型的病理學(xué)表現(xiàn)，但首先應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是形態(tài)學(xué)上的表現(xiàn)，用于區(qū)分惡性腫瘤。在治療方面，糖皮質(zhì)激素反應(yīng)率高，但復(fù)發(fā)問題應(yīng)關(guān)注，一些生物制劑也被用于治療，但并發(fā)癥、有效率以及復(fù)發(fā)率有待更多的研究驗(yàn)證。