缺血性卒中相關(guān)性癲癇與他汀類藥物的研究進(jìn)展

劉 燕，陳永敏，劉會(huì)娟，馬 琳，陳 蓉綜述，李其富審校

狹義上的卒中相關(guān)癲癇(Stroke-related epilepsy，STRE)特指的是卒中后早期癇性發(fā)作(Early-onset Seizures，ES)與晚期癲癇發(fā)作(Late-onset Seizures，LS)[1]。目前，國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)更傾向于以時(shí)限為1 w，將卒中后癲癇發(fā)作分為ES和LS[2]。ILAE認(rèn)為ES可能為腦卒中誘發(fā)且一過性損害，而卒中后晚發(fā)性癲癇發(fā)作為結(jié)構(gòu)性改變以及不可逆的損害，并且其在未來(lái)10 y內(nèi)其再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高(至少60%)[3]。因而卒中后癲癇(Post-stroke Epilepsy，PSE)指的是LS。針對(duì)ES與PSE發(fā)病機(jī)制不同，顯然兩者治療方案也截然不同。ES一般無(wú)需或3～6 m的短期抗癲癇治療，LS卻需要長(zhǎng)期規(guī)范、個(gè)體化的抗癲癇治療[4]。近年來(lái)，他汀類藥物已被證實(shí)可保護(hù)皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞免受興奮性毒性，以防止癲癇的發(fā)生。另一方面，相比下，他汀類藥物較傳統(tǒng)抗癲癇藥物副作用少、藥物間相互作用少、對(duì)老年患者更易耐受[5]。新研究發(fā)現(xiàn)早期使用他汀類藥可以降低腦卒中后ES的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此，可考慮將他汀類藥物是否用于預(yù)防STRE。

1 STRE的發(fā)病機(jī)制

關(guān)于STRE的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今為止尚未完全闡明。既往國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者通過臨床觀察尋找其相關(guān)危險(xiǎn)因素，常見如性別、年齡及腦卒中類型、部位、梗死面積、癲癇發(fā)作類型、卒中嚴(yán)重程度等均可增加PSE的風(fēng)險(xiǎn)[6]。此外，英國(guó)一項(xiàng)大規(guī)模研究報(bào)告顯示，血管相關(guān)危險(xiǎn)因素可能與LS有關(guān)，如心肌梗死病史、外周血管疾病、高血壓、總血清膽固醇和左心室肥厚等[7]。還有部分學(xué)者通過基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)得出其重要的發(fā)病機(jī)制為：(1)ES：電生理穩(wěn)定性和神經(jīng)遞質(zhì)平衡的改變；(2)LS：遺傳學(xué)因素、破壞神經(jīng)血管單位的完整性、改變神經(jīng)元之間聯(lián)系以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生引起結(jié)構(gòu)性改變。最初IS引起急性腦損傷破壞神經(jīng)元細(xì)胞膜穩(wěn)定性，缺血缺氧狀態(tài)下可導(dǎo)致鈉泵功能衰竭，Na+內(nèi)流增多使細(xì)胞去極化達(dá)到一定程度時(shí)，鈣離子通道被激活后Ca2+內(nèi)流。同時(shí)Ca2+的內(nèi)流可能導(dǎo)致興奮性氨基酸的釋放，且參與內(nèi)源性阿片類物質(zhì)與NO產(chǎn)生途徑，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增加促癇性發(fā)作；海馬對(duì)缺血缺氧耐受性較其他腦組織差，容易成為致癇灶；急性腦梗死血管再通引起再灌注損傷，導(dǎo)致反應(yīng)性腦血管痙攣也可能促使早發(fā)性癇性發(fā)作[8～10]。在遺傳學(xué)方面，有研究者發(fā)現(xiàn)醛脫氫酶2(ALDH2)rs671、CD40-1C/T多態(tài)性等與PSE有關(guān)[11，12]；通過對(duì)血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的破壞、血流動(dòng)力學(xué)改變與腦組織的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電；PSE位于大腦皮質(zhì)和海馬反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞異常增生，其離子通道攝取K+減少，同時(shí)氨基酸合成酶表達(dá)發(fā)生變化，造成細(xì)胞外興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸過多，導(dǎo)致自發(fā)性癲癇發(fā)作，最終形成致癇灶[8，13]。最新研究發(fā)現(xiàn)，在IS后BBB破壞的基礎(chǔ)上，凝血酶及其蛋白酶激活受體1(protease-activated receptor 1，PAR1)在PSE的發(fā)展過程中發(fā)揮一定的作用，可能是通過誘導(dǎo)缺血事件后發(fā)生永久性結(jié)構(gòu)改變，進(jìn)而發(fā)展為癲癇病灶[14]。

2 他汀類藥物對(duì)STRE的可能作用機(jī)制

他汀類藥物作為臨床心腦血管疾病的一線藥物，其作用除了常見的降脂和穩(wěn)定斑塊，近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)抗氧化、改善血管內(nèi)皮功能、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和抑制腫瘤細(xì)胞增殖等多效性作用。其中重要作用是具有腦神經(jīng)的保護(hù)作用，此作用可以不依賴降脂效應(yīng)，改變致癇的發(fā)生過程，達(dá)到抗癲癇效能[15]。

2.1 他汀類藥物能降低ES風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制研究 首先，急性腦缺血導(dǎo)致谷氨酸水平顯著升高，進(jìn)而導(dǎo)致癲癇樣放電。他汀類藥物被發(fā)現(xiàn)通過降低谷氨酸的攝取，調(diào)節(jié)NMDA受體(N-甲基-D-天冬氨酸受體，N-methyl-D-as-partate-receptor，NMDA)活性和降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，減少谷氨酸的神經(jīng)毒性。其次，由于炎癥可以增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性，增加BBB的通透性，導(dǎo)致神經(jīng)元異常放電，進(jìn)一步加重腦缺氧，形成惡性循環(huán)。他汀類藥物被推測(cè)通過其抗炎作用，降低BBB的通透性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞中NO的合成以及下調(diào)促炎基因的表達(dá)；減弱促炎細(xì)胞因子的釋放，增加IL-10的合成；抑制自由基的形成與脂質(zhì)過氧化，以進(jìn)一步發(fā)揮其抗驚厥作用。第三，以往的一項(xiàng)研究已經(jīng)清楚地表明，中風(fēng)的興奮毒性的細(xì)胞凋亡可能與癲癇具有共同的發(fā)病機(jī)制。他汀類藥物通過調(diào)節(jié)Bax和Bcl參與的細(xì)胞凋亡途徑，協(xié)助促凋亡和抗凋亡蛋白的表達(dá)，促Akt(即蛋白激酶B)磷酸化，促使神經(jīng)元存活[16]。

2.2 他汀類藥物能降低LS風(fēng)險(xiǎn)的作用機(jī)制 與ES不同的是，LS是由急性腦梗死后對(duì)大腦不可逆性結(jié)構(gòu)與功能的重建所導(dǎo)致永久性神經(jīng)元興奮，這種過度興奮狀態(tài)會(huì)提高癲癇活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)。海馬苔蘚纖維出芽是繼發(fā)性癲癇發(fā)生常見的病理改變[17]。他汀類藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)其能抑制誘導(dǎo)損傷的細(xì)胞因子表達(dá)(IL-1和TNF-α)和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增多，降低了癲癇腦放電的頻率，這可能與抑制了海馬異常苔蘚纖維出芽(mossy fiber sprouting，MFS)有關(guān)[18]。異常MFS是由于CA3區(qū)椎體神經(jīng)元和齒狀回(DG)區(qū)域內(nèi)的中間神經(jīng)元的變性，顆粒細(xì)胞的軸突失去正常的連接靶點(diǎn)而異常發(fā)芽[19]。然而，出現(xiàn)這一現(xiàn)象的機(jī)制目前仍未完全明確。除此之外，從多項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)IS的病灶范圍越大，越容易引起缺血缺氧的情況，易誘發(fā)癲癇發(fā)作[20]。經(jīng)過既往的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明他汀類藥物在腦缺血后短期內(nèi)使用可縮小梗死病灶面積和降低卒中的嚴(yán)重程度，從而間接降低癲癇發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[21，22]。

3 STRE應(yīng)用他汀類藥物的臨床研究

現(xiàn)今，大量證據(jù)表明他汀類藥物因具有降脂及抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，改善IS患者的神經(jīng)功能預(yù)后，成為IS的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防基礎(chǔ)治療方案之一[23]?；谝恍┝餍胁W(xué)研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物使用者患有癲癇風(fēng)險(xiǎn)較低，這一發(fā)現(xiàn)也得到動(dòng)物和體外實(shí)驗(yàn)的證實(shí)[24]。該類藥物不僅僅獨(dú)立對(duì)IS與癲癇發(fā)作的神經(jīng)保護(hù)作用，同樣在STRE有類似的積極作用。

近期文獻(xiàn)報(bào)道，AIS患者中出現(xiàn)急性癥狀性發(fā)作即ES為PSE的危險(xiǎn)因素，而且PSE的SeLECT預(yù)測(cè)評(píng)分，其中ES是最為顯著的危險(xiǎn)因素[25]。Luigi等通過運(yùn)用MRI-T2加權(quán)像對(duì)大鼠局灶性腦缺血模型的腦梗死24 h后高信號(hào)區(qū)域面積的測(cè)量，進(jìn)行安慰劑組與腦梗死后使用辛伐他汀(20mg/kg)及阿托伐他汀(10mg/kg)治療組進(jìn)行比較梗死面積，治療組的梗死面積皆較安慰劑組明顯減少，表明在他汀類藥物治療后24 h內(nèi)會(huì)發(fā)生神經(jīng)保護(hù)的病理和生化變化[21]。Soichiro等[26]對(duì)2969例AIS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)54.6%例患者接受他汀類藥物治療，其中只有2.2%例患者發(fā)生ES，提出他汀類藥物對(duì)ES的神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，此作用不受卒中類型和體內(nèi)膽固醇水平的影響。國(guó)內(nèi)學(xué)者也在此方面做了相關(guān)研究。趙嵐青等[27]研究學(xué)者對(duì)卒中后ES組與非ES組患者進(jìn)行比較急性期是否使用抗血小板聚集藥物、他汀類藥物、降壓藥物等基礎(chǔ)治療藥物，經(jīng)多因素回歸分析結(jié)果提示腦梗死急性期應(yīng)用他汀類藥物、抗血小板藥物及降壓藥物均可能降低卒中后ES的發(fā)病率。Guo等[28]學(xué)者的一項(xiàng)回顧性研究中提出使用他汀類藥物，尤其在腦梗死急性期，可以降低卒中后ES，也降低ES患者發(fā)展為PSE的風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.36，95%CI0.20～0.62，P<0.001)，同時(shí)可預(yù)防PSE引起的神經(jīng)退行性疾病可發(fā)展為難治性癲癇。

實(shí)際上，既往研究中癲癇發(fā)作事件的數(shù)量少、應(yīng)用他汀類藥物種類有限以及較少ES患者僅在腦卒中前使用他汀類藥物，則無(wú)法評(píng)估腦梗死前應(yīng)用他汀類藥物對(duì)ES的影響。前面提及的研究已證明，他汀類藥物治療ES發(fā)揮其保護(hù)作用，他汀類藥物劑量和延遲治療時(shí)間對(duì)PSE風(fēng)險(xiǎn)降低有一定的影響，改善患者長(zhǎng)期預(yù)后。此外，膠質(zhì)細(xì)胞增生是導(dǎo)致PSE的主要原因，然而也有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可能抑制反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，甚至減少神經(jīng)元丟失[29]。因此，從理論上考慮他汀類藥物可以降低PSE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Guo 等[28]還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物用于部分ES患者，可降低發(fā)展為PSE的概率(OR=0.34，95%CI0.13～0.88，P=0.026)。相反，Motika 等[30]針對(duì)Guo等的研究提出該項(xiàng)研究結(jié)果的質(zhì)疑：只有少數(shù)卒中患者會(huì)發(fā)生PSE，他汀類藥物的類型和劑量在所有患者中并不一致，難以明確他汀類藥物對(duì)PSE直接關(guān)系，也無(wú)法排除其他因素起到保護(hù)作用。在Ju等[5]通過對(duì)大量臺(tái)灣人群的健康聲明以及對(duì)該人群長(zhǎng)期隨訪的研究，對(duì)卒中前1 m(aHR 1.11；95%CI0.84～1.47；P= 0.464)和卒中前1 m至1 y前(aHR 1.20；95%CI0.93～1.53；P=0.157)使用他汀類藥物，與卒中前未使用他汀類藥物的患者比較，前者的發(fā)生PSE風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。之前發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的使用與PSE風(fēng)險(xiǎn)的降低以他汀類藥物累積限定日劑量(cumulative defined daily dose，cDDD)呈依賴關(guān)系，但其中更強(qiáng)調(diào)的是，卒中后使用他汀類藥物與PSE風(fēng)險(xiǎn)降低有顯著相關(guān)性。Etminan等[31]的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究中，也報(bào)道了阿托伐他汀鈣片使用和降低癲癇風(fēng)險(xiǎn)之間呈藥物劑量依賴性效應(yīng)，每增加1克阿托伐他汀鈣片，因癲癇住院風(fēng)險(xiǎn)降低5%。另外，國(guó)內(nèi)Li等[16]的前瞻性研究對(duì)成都市第二人民醫(yī)院2015年1月～2017年6月期間住院治療的1051例新發(fā)腦梗死患者，經(jīng)過臨床診斷以及頭部CT或核磁共振證實(shí)，既往無(wú)癲癇病史者，平均隨訪2 y，將2次及2次以上LS定義為PSE。他汀類藥物治療降低ES(P=0.009)、LS(P=0.007)及PSE(P=0.009)的風(fēng)險(xiǎn)，而在使用他汀類藥物強(qiáng)化劑量時(shí)降低ES(P=0.003)、LS(P=0.004)及PSE(P=0.006)的風(fēng)險(xiǎn)更為顯著。與此同時(shí)，對(duì)他汀類藥物開始使用時(shí)間、種類、劑量以及療程對(duì)PSE風(fēng)險(xiǎn)的影響進(jìn)行研究，僅發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化降脂與延遲他汀類藥物的治療時(shí)間可明顯降低的發(fā)生PSE的風(fēng)險(xiǎn)。但他汀類藥物對(duì)PSE具體的影響機(jī)制仍是值得挑戰(zhàn)的難題。

4 他汀類藥物與其他藥物聯(lián)用對(duì)PSE的影響

目前，卒中后癲癇的診斷與治療仍有爭(zhēng)議，對(duì)卒中的預(yù)防和治療才是PSE治療的關(guān)鍵。在臨床工作中除了溶栓治療，他汀類聯(lián)合抗血小板聚集藥物較為廣泛應(yīng)用于防治缺血性腦卒中患者，能幫助患者神經(jīng)功能恢復(fù)，改善疾病預(yù)后，最終提高患者生存率。另外，近年來(lái)多項(xiàng)大型研究表明積極的他汀類藥物治療并不會(huì)增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)[32]。丁苯酞是我國(guó)自主研發(fā)新型的I類用藥，多用于治療腦梗死，具有改善缺血組織微循環(huán)、改善神經(jīng)缺損、改善腦梗死患者認(rèn)知等作用。他汀類藥物聯(lián)合丁苯酞能降低纖維蛋白，抑制體內(nèi)血液高凝狀態(tài)的形成，同時(shí)減輕Hcy誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷及控制Hcy相關(guān)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步阻止血栓形成和病程進(jìn)展[33]。

根據(jù)2018年AHA的指南仍不推薦對(duì)腦卒中患者應(yīng)用抗癲癇藥物進(jìn)行預(yù)防性用藥[34]。但LS患者因腦內(nèi)癲癇病灶形成，則需要長(zhǎng)期且規(guī)范的AEDs個(gè)體化治療。對(duì)于僅少數(shù)LS患者療效欠佳時(shí)，需聯(lián)合用藥或手術(shù)治療?？拱d癇藥物與他汀類藥物聯(lián)用出現(xiàn)協(xié)同作用與拮抗作用。Stepien等[35]研究顯示氟伐他汀在卒中急性期給藥，可增強(qiáng)卡馬西平和丙戊酸的抗驚厥作用。Russo等[36]認(rèn)為因?yàn)樗☆愃幬锔淖儾糠諥EDs大腦的藥物濃度，間接影響AEDs能否與血漿蛋白結(jié)合和作用的強(qiáng)弱。親脂類洛伐他汀和辛伐他汀透過血腦屏障增強(qiáng)部分AEDs的抗驚厥活性；腦內(nèi)的卡馬西平、地西泮藥物濃度增加與他汀類藥物同時(shí)使用可明顯降低癲癇易感性。與之對(duì)比，加巴噴丁、左乙拉西坦、奧卡西平、苯妥英鈉和苯巴比妥的藥效不受他汀類藥物的影響。經(jīng)過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推測(cè)出癲癇小鼠模型的大腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的減少，可能是他汀類藥物與部分AEDs合用時(shí)能使抗驚厥作用增強(qiáng)的原因[37]。據(jù)報(bào)道，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均屬于P-蛋白的抑制劑，但普伐他汀和氟伐他汀并沒有明顯抑制P-糖蛋白的作用。因此，抑制P-糖蛋白可能為與AEDs合用時(shí)增強(qiáng)抗癲癇效應(yīng)的理由之一[36]。與之相反，Stepien等還發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀卒中慢性期給藥，可能降低卡馬西平的抗驚厥作用。在癲癇早期階段，左乙拉西坦通過改變鈣蛋白酶-1(calpain-1)的表達(dá)起到神經(jīng)保護(hù)作用，而辛伐他汀還未具備相同的作用，但兩者聯(lián)合治療并不比單一使用的抗癲癇效果更為優(yōu)勢(shì)[38]。另外，血脂異常是酶誘導(dǎo)型抗癲癇藥(enzyme-inducing antiepileptic，EIAEDs)潛在的副作用。他汀類藥物與EIAEDs合用可能削弱他汀類藥物的降脂療效，癲癇患者在使用他汀類藥物降脂時(shí)需監(jiān)測(cè)血清總膽固醇水平[39，40]。最近研究表明新型的抗癲癇藥物艾司利卡西平在臨床使用中對(duì)血脂沒有明顯影響，而且與各種他汀類藥物之間的藥代動(dòng)力學(xué)和藥間相互作用在臨床上無(wú)顯著的藥物學(xué)效應(yīng)[41]。

5 展 望

臨床上對(duì)STRE高危人群進(jìn)行腦電圖檢查為早發(fā)現(xiàn)、早治療提供有利條件。相當(dāng)多的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的使用有助于降低罹患STRE的風(fēng)險(xiǎn)。如果他汀類藥物能被廣泛用于STRE的防治且作為卒中的常規(guī)二級(jí)預(yù)防，故可以實(shí)現(xiàn)更好管理腦卒中患者，減輕社會(huì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。可是，目前的機(jī)制研究多局限動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，需要更多關(guān)于信號(hào)通路和病理學(xué)方面的研究，以更深入探索他汀類藥物抗癲癇機(jī)制以及與其他藥物的相互作用。臨床研究樣本量不足，多為觀察性的病例對(duì)照研究，卒中前服用他汀類藥物的患者較少，乃至無(wú)法評(píng)估卒中后使用他汀類藥物的抗驚厥效果。因此，期待未來(lái)更大樣本量的前瞻性研究或臨床隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證他汀類藥物對(duì)STRE的療效和安全性，并確定其對(duì)防治STRE最有效且合理的劑量和類型。