氯氮平不良反應(yīng)近況文獻(xiàn)概述

孫振曉，于相芬

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，臨沂 276005）

氯氮平是目前治療難治性精神分裂癥效果最佳的抗精神病藥，其不僅對(duì)陽性癥狀和陰性癥狀有較好的療效，還可改善情感癥狀及認(rèn)知功能。也可用于情感性精神障礙、帕金森病、舞蹈癥患者的精神病性癥狀及精神病患者反復(fù)出現(xiàn)的自殺行為等疾病的治療[1]。但其不良反應(yīng)較多，有些較為嚴(yán)重，現(xiàn)將近年來所報(bào)道的氯氮平不良反應(yīng)綜述如下。

1 過敏反應(yīng)

1.1 光敏反應(yīng)

Al-Aojan S 等報(bào)道1 例27 歲的男性精神分裂癥患者在應(yīng)用氯氮平治療期間直接暴露于日照數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)痛性紅斑及張力性水皰，最后在雙上肢匯合成漿液性大皰，雙側(cè)腋窩及背部可見與熱暴露相關(guān)的紅色粟粒疹。經(jīng)鎮(zhèn)痛及支持治療，皮損于2 周內(nèi)完全恢復(fù)[2]。

1.2 伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀（DRESS）綜合征

DRESS 綜合征以廣泛皮疹，同時(shí)伴有發(fā)熱、淋巴結(jié)病、肝炎、嗜酸性粒細(xì)胞增多及出現(xiàn)異常淋巴細(xì)胞等血液學(xué)異常，以多系統(tǒng)多器官受累為主要臨床特征[3]。Moazez C 等報(bào)道1 例32 歲的女性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平治療10 天后出現(xiàn)DRESS 綜合征，停用氯氮平，應(yīng)用甲潑尼龍及氯倍他索治療后恢復(fù)[4]。

1.3 對(duì)稱性藥物相關(guān)性間擦部及屈側(cè)疹（SDRIFE）伴有血管炎樣病變

SDRIFE 的特征性臨床表現(xiàn)為對(duì)稱性陰股部、臀部、腋窩、肘窩、腘窩等間擦部位鮮紅斑，不侵犯黏膜，很少發(fā)生在面部及掌跖[5]。Suvarna P 等報(bào)道1 例18 歲的男性躁狂癥患者應(yīng)用鋰鹽合并氯氮平治療2 周后，在腋窩、腿部、腹股溝和背部出現(xiàn)進(jìn)行性加重的瘙癢性紅疹，紅色丘疹聚集成大的斑塊，表面密布針頭大小的膿皰。足背和脛骨上有散在的紫色丘疹，未累及黏膜。組織病理學(xué)檢查符合SDRIFE 的診斷。斑貼試驗(yàn)證實(shí)為氯氮平所致[6]。

1.4 白細(xì)胞碎裂性血管炎

白細(xì)胞碎裂性血管炎以皮膚或內(nèi)臟器官的細(xì)小血管壁炎癥和壞死為特征。Mukherjee S 等報(bào)道1 例59 歲的男性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平治療17 天后，此時(shí)劑量為137.5 mg/d，下肢出現(xiàn)散在皮疹，逐漸蔓延至整個(gè)下肢。組織病理學(xué)檢查示表皮下水皰伴血管受損，主要累及真皮層小血管，中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤，有核碎裂，伴有內(nèi)皮細(xì)胞腫脹及纖維蛋白沉積。停用氯氮平后逐漸改善[7]。

2 過量的不良反應(yīng)

氯氮平過量主要表現(xiàn)為意識(shí)障礙、嗜睡、譫妄以至于昏迷、低血壓、心動(dòng)過速、唾液分泌增多、呼吸循環(huán)障礙等。Türe M 等報(bào)道1 例15 歲的女性患者因企圖自殺吞服氯氮平中毒致完全性房室傳導(dǎo)阻滯[8]。Lebin JA等報(bào)道1 例66 歲的男性患者氯氮平過量酷似急性卒中，此后出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)[9]。

3 眼部不良反應(yīng)

Tong JY 等報(bào)道氯氮平致黃斑病1 例，表現(xiàn)為雙側(cè)不對(duì)稱性黃斑色素病變繼發(fā)視網(wǎng)膜色素上皮病 變[10]。

4 口吃

口吃是一種語言流暢性和節(jié)奏方面的障礙。Murphy R 等報(bào)道654 例使用氯氮平治療的患者中發(fā)生口吃6例，發(fā)生率為0.92%。其中男性4 例、女性2 例；發(fā)生于氯氮平加量時(shí)2 例、開始用藥時(shí)3 例、劑量穩(wěn)定在 650 mg/d 時(shí)1 例；經(jīng)減量或減緩加藥速度后，口吃癥狀顯著改善5 例、無改善1 例[11]。Nagendrappa S 等報(bào)道1 例29 歲的精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平1 個(gè)月后，劑量增至125 mg/d，出現(xiàn)口吃；劑量減至100 mg/d，口吃明顯改善[12]。

5 呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)

5.1 嗜酸性粒細(xì)胞肺炎

嗜酸性粒細(xì)胞肺炎又稱肺部浸潤伴嗜酸細(xì)胞增多綜合征，是一組由不同病因引起的肺部嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。Nakamura M 等報(bào)道在應(yīng)用氯氮平1 個(gè)月內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞明顯升高，與肺炎發(fā)生的危險(xiǎn)性相關(guān)，且肺炎的發(fā)生與氯氮平的劑量及用藥時(shí)間無關(guān)，通常是短暫及可逆性的[13]。

5.2 間質(zhì)性肺病

間質(zhì)性肺病是指一類以間質(zhì)細(xì)胞增生、基質(zhì)增多、炎癥細(xì)胞浸潤為主要病理表現(xiàn)的非腫瘤性彌漫性肺病變。Can KC 等報(bào)道1 例39 歲的女性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平300 mg/d 治療10 年后發(fā)生間質(zhì)性肺病，逐漸停用氯氮平，并應(yīng)用氟替卡松治療12 周后患者恢復(fù) 正常[14]。

5.3 肺栓塞

Poudyal R 等對(duì)氯氮平所致的肺栓塞患者34 例進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)平均年齡為43.2 歲，男性占63.6%，氯氮平的平均劑量為281.4 mg/d，發(fā)生于應(yīng)用氯氮平后的幾天至多年。80%的患者應(yīng)用抗凝血藥，10%的患者應(yīng)用溶栓藥，5%的患者安裝下肢靜脈過濾器，病死率達(dá)36.36%[15]。

6 心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)

6.1 對(duì)血壓的影響

氯氮平引起直立性低血壓的發(fā)生率為9%，而引起高血壓罕見。Grover S 等報(bào)道1 例32 歲的男性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平治療10 天后，劑量為100 mg/d 時(shí)出現(xiàn)血壓升高，劑量減至75 mg/d 則血壓恢復(fù)正常；劑量增至100 mg/d，1 天內(nèi)血壓又升高，加用阿替洛爾 50 mg/d，血壓恢復(fù)正常[16]。

6.2 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速

Kim SJ 等報(bào)道1 例56 歲的女性精神分裂癥患者在氯氮平加量期間出現(xiàn)陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速，盡管應(yīng)用維拉帕米治療，仍再次出現(xiàn)[17]。

6.3 心室擴(kuò)張

Kumar R 等報(bào)道1 例30 歲的精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平治療45 天后突然跌倒伴有短暫的意識(shí)不清，心電圖及Holter 監(jiān)測(cè)示心室擴(kuò)張[18]。

6.4 心肌炎

Siskind D 等綜合258 961 例應(yīng)用氯氮平的患者，心肌炎的發(fā)生率為0.7%，絕對(duì)死亡率為0.04%，病死率為12.7%[19]。常發(fā)生于開始治療的第3 周，首發(fā)癥狀為發(fā)熱伴CRP 升高，還可出現(xiàn)呼吸道、胃腸道及泌尿道感染的癥狀。若繼續(xù)應(yīng)用氯氮平，3～5 天內(nèi)CRP 會(huì)進(jìn)一步升高，且出現(xiàn)肌鈣蛋白升高，超聲心動(dòng)圖顯示左心室功能受損。嗜酸性粒細(xì)胞升高可能出現(xiàn)得較晚。緩慢加量可減少心肌炎的發(fā)生[20]。

6.5 心肌病

Siskind D 等報(bào)道氯氮平所致的心肌病的發(fā)生率為0.6%，絕對(duì)死亡率為0.03%，病死率為7.8%[19]。通常為擴(kuò)張型和/或肥厚型心肌病。擴(kuò)張型心肌病可導(dǎo)致左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）下降；肥厚型心肌病LVEF 可保持正常，但室壁厚度增加。其起病隱匿，病情進(jìn)展到一定階段后，主要表現(xiàn)為勞力性呼吸困難。也可能出現(xiàn)心動(dòng)過速，但肌鈣蛋白I/T 及CRP 一般正常[20]。

6.6 心包炎、心包積液

De Berardis D 等報(bào)道1 例27 歲的女性分裂情感性精神障礙患者應(yīng)用氯氮平100 mg/d 治療8 天后出現(xiàn)心包炎，停用氯氮平后恢復(fù)[21]。Bath AS 等報(bào)道1 例20歲的女性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平治療10 個(gè)月后突然出現(xiàn)劇烈胸痛、呼吸困難及咳嗽，血白細(xì)胞及CRP升高、血沉加快，超聲心動(dòng)圖示中度心包積液，停用氯氮平后漸恢復(fù)[22]。

7 外周性水腫

7.1 眶周水腫

Gürbüz HGA 等報(bào)道1 例19 歲的男性患者應(yīng)用氯氮平200 mg/d 治療2 年后出現(xiàn)眶周水腫，將氯氮平的劑量減至150 mg/d 后消退[23]。

7.2 血管性水腫

Williams GD 報(bào)道1 例67 歲的男性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平治療14 天后，此時(shí)劑量為375 mg/d，出現(xiàn)面部及上肢水腫、紅斑、瘙癢及嘴唇腫脹，停用氯氮平8 天后消失[24]。

8 消化系統(tǒng)不良反應(yīng)

8.1 胃腸動(dòng)力低下（GIH）

氯氮平所致的GIH 的發(fā)生率為4%～8%，病死率為15%～27.5%[25]。不僅表現(xiàn)為便秘，還有顯著的消化道傳輸速度減慢。可發(fā)生于氯氮平治療的各個(gè)階段，聯(lián)用抗膽堿能藥者的發(fā)生率較高。氯氮平所致的GIH 可引起麻痹性腸梗阻、胃腸道缺血、中毒性巨結(jié)腸，甚至 死亡[26]。

8.2 腹瀉和結(jié)腸炎

Rask SM 等報(bào)道氯氮平致腹瀉和結(jié)腸炎4 例，在氯氮平治療的前幾周出現(xiàn)腹瀉，2 例在出現(xiàn)腹瀉癥狀1 周后出現(xiàn)外周嗜酸性粒細(xì)胞增多，其中1 例患者大便中出現(xiàn)夏科-萊登結(jié)晶，1 例患者出現(xiàn)鏡下結(jié)腸炎及中性粒細(xì)胞增多，需要治療[27]。

8.3 Ogilvie 綜合征

Ogilvie 綜合征又稱急性結(jié)腸假性梗阻癥，是原發(fā)性或繼發(fā)性結(jié)腸擴(kuò)張，而結(jié)腸本身無病變的一組綜合征。Akka? M 等報(bào)道1 例29 歲的男性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平治療后出現(xiàn)Ogilvie 綜合征而死 亡[28]。

8.4 急性胃腸道壞死

Osterman MT 等報(bào)道1 例66 歲的男性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平合并喹硫平治療出現(xiàn)結(jié)腸大便梗阻，經(jīng)灌腸緩解。重新應(yīng)用氯氮平100 mg 每日2 次、喹硫平400 mg/d 后出現(xiàn)腹脹、嘔血伴惡臭味，腹部X 線示彌漫性小腸擴(kuò)張，胃鏡檢查示中末段食管、胃及十二指腸均有嚴(yán)重的彌漫性潰瘍，死于感染性休 克[29]。

8.5 胃腸道穿孔

Nakajima N 等報(bào)道氯氮平致胃腸道穿孔4 例[30]。Rodrigues A 等報(bào)道氯氮平1 例42 歲的男性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平600 mg/d 治療后出現(xiàn)多處空腸和回腸穿孔，病理檢查示非特異性炎癥伴缺血[31]。

9 肝臟不良反應(yīng)

Zarghami M 等報(bào)道氯氮平致肝毒性和中性粒細(xì)胞減少1 例，系1 例58 歲的男性患者應(yīng)用氯氮平7 周后出現(xiàn)虛弱、昏睡、發(fā)熱、寒戰(zhàn)，檢查中性粒細(xì)胞比 率17.5%、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）139 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）214 U/L、總膽紅素11.5 mg/dl、結(jié)合膽紅素9.3 mg/dl。停用氯氮平8 天后癥狀減輕，各項(xiàng)檢查指標(biāo)恢復(fù)正常[32]。

10 泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)

10.1 間質(zhì)性腎炎

McLoughlin C 等報(bào)道1 例56 歲的女性分裂情感性精神障礙患者應(yīng)用氯氮平治療后出現(xiàn)呼吸道癥狀，其炎癥標(biāo)志物升高，腎功能出現(xiàn)輕微的、短暫的異常，停用氯氮平后恢復(fù)。2 年后再次應(yīng)用氯氮平治療，出現(xiàn)腎衰竭，腎活檢示急性間質(zhì)性腎炎，停用氯氮平后腎功能改善，但未完全恢復(fù)[33]。

10.2 對(duì)性功能的影響

10.2.1 性欲亢進(jìn)

Thomson SR 等報(bào)道1 例45 歲的女性分裂情感性精神障礙患者應(yīng)用氯氮平650 mg/d 治療3 個(gè)月后出現(xiàn)對(duì)男性親屬性沖動(dòng)，露陰和性欲增強(qiáng)，停用氯氮平后性欲亢進(jìn)逐漸減輕[34]。其機(jī)制可能與氯氮平對(duì)中腦邊緣回路的多巴胺能激動(dòng)效應(yīng)有關(guān)。

10.2.2 逆行射精

逆行射精是指性交時(shí)能達(dá)到性高潮且有射精感，但無精液從尿道排出，性交后尿液中有精子，即精液逆行流入膀胱內(nèi)。Bolu A 等報(bào)道1 例31 歲的男性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平治療23 天后，此時(shí)劑量為200 mg/d，出現(xiàn)逆行射精，停用氯氮平后逆行射精消失[35]。

10.2.3 射精延遲

Das S 等報(bào)道1 例32 歲的男性精神分裂癥患者既往性功能正常，應(yīng)用氯氮平治療4 個(gè)月后出現(xiàn)射精過度延遲，有時(shí)不射精。其血清泌乳素水平正常，泌尿科會(huì)診未發(fā)現(xiàn)異常，從而認(rèn)為是氯氮平的不良反應(yīng)[36]。

11 急性高甘油三酯血癥

Kumar M 等報(bào)道1 例34 歲的女性精神分裂癥患者既往無冠心病、高血壓、高血糖、高血脂病史。應(yīng)用氯氮平治療2 周后，此時(shí)劑量為250 mg/d，甘油三酯、膽固醇及低密度脂蛋白水平顯著升高，停用氯氮平40 天后恢復(fù)正常[37]。

12 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)

12.1 純紅細(xì)胞再生障礙性貧血

Eleftheriou G 等報(bào)道1 例36 歲的男性難治性精神分裂癥患者，血常規(guī)檢查正常，血紅蛋白為152 g/L。換用氯氮平10 周后，此時(shí)劑量為400 mg/d，血紅蛋白逐漸下降至71 g/L?；颊邿o出血，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＜60.000 μl。骨髓穿刺檢查示紅細(xì)胞低密度，而造血細(xì)胞和巨核細(xì)胞正常。停用氯氮平4 周后，血紅蛋白逐漸升高至133 g/L[38]。

12.2 白細(xì)胞及紅細(xì)胞降低

Faye AD 等報(bào)道1 例56 歲的男性精神分裂癥患者在應(yīng)用利培酮4 mg/d 的基礎(chǔ)上加用氯氮平，2 周內(nèi)增至200 mg/d。應(yīng)用氯氮平30 天內(nèi)，血常規(guī)檢查示血紅蛋白76 g/L、白細(xì)胞0.4×109/L、紅細(xì)胞3.47×1012/L、血小板正常；骨髓檢查示粒細(xì)胞及紅細(xì)胞生成抑制，再生障礙性貧血。立即停用氯氮平，3 周后紅細(xì)胞及白細(xì)胞恢復(fù)正常[39]。

13 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

13.1 肌陣攣

McCollum B 等報(bào)道1 例22 歲的女性精神分裂癥患者既往無跌倒史，應(yīng)用氯氮平治療，劑量漸增至 400 mg/d，在氯氮平治療第58～60 天時(shí)患者出現(xiàn)4 次跌倒。醫(yī)師觀察患者跌倒的過程：“腿部似乎突然失去力量，膝蓋發(fā)生折疊，跌倒在地?！鼻矣? 天后患者出現(xiàn)手臂的猝動(dòng)，手中所持的物品掉落到地上，考慮為肌陣攣。氯氮平減量至350 mg/d 時(shí)，肌陣攣發(fā)作消 失[40]。

13.2 比薩綜合征

比薩綜合征又稱為側(cè)弓反張，是抗精神病藥所致的一種不良反應(yīng)。表現(xiàn)為肌張力障礙，軀干向身體一側(cè)強(qiáng)直性彎曲，伴輕度后旋，缺乏其他伴隨的肌張力障礙癥狀[41]。Suresh Kumar PN 等報(bào)道1 例52 歲的女性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平200 mg/d 治療1 年半后出現(xiàn)比薩綜合征[42]。

14 精神方面的不良反應(yīng)

14.1 意識(shí)障礙

Shvartsur A 等報(bào)道1 例56 歲的男性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平治療16 天后，此時(shí)劑量為100 mg/d，出現(xiàn)譫妄及構(gòu)音困難，停用氯氮平3 天后恢復(fù)[43]。

14.2 皮膚搔抓行為

Reddy B 等報(bào)道1 例26 歲的男性輕度精神發(fā)育遲滯伴精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平治療2 個(gè)月后，此時(shí)劑量為350 mg/d，出現(xiàn)一種反復(fù)搔抓皮膚的沖動(dòng)，導(dǎo)致上唇到臉頰出現(xiàn)潰瘍；劑量增至400 mg/d 后，搔抓皮膚的沖動(dòng)加重。加用艾司西酞普蘭10 mg/d，2 周后明顯改善。停用艾司西酞普蘭，搔抓皮膚的癥狀再現(xiàn)，加用艾司西酞普蘭后又明顯改善[44]。

15 睡行癥

睡行癥是一種睡眠和覺醒結(jié)合在一起的意識(shí)改變狀態(tài)。Daniels NF 等報(bào)道224 例應(yīng)用氯氮平治療的患者中，發(fā)生睡行癥2 例，發(fā)生率約為0.9%。1 例為33 歲的女性精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平550 mg/d 治療1 年后出現(xiàn)睡行癥，氯氮平減至350 mg/d 后睡行癥消失。另1 例為52 歲的女性精神分裂癥患者在6～11 歲期間有睡行癥病史，應(yīng)用氯氮平300 mg/d 治療18 年后睡行癥復(fù)發(fā)，降低氯氮平的劑量后睡行癥減輕[45]。

16 對(duì)胎兒的影響

Kulkarni J 等報(bào)道11 例妊娠期服用氯氮平的患者，2 例胎兒出現(xiàn)先天性異常，顱縫早閉和腹裂1 例，馬蹄腎1 例[46]。也有妊娠期應(yīng)用氯氮平及奧氮平致胎兒巨頭畸形的報(bào)道[47]。Narayanaswamy P 等報(bào)道1 例孕婦在妊娠頭3 個(gè)月服用氯氮平225 mg/d、氟哌啶醇2.5 mg/d，胎兒出現(xiàn)腦膜脊髓膨出[48]。

臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)氯氮平的上述不良反應(yīng)引起高度重視，嚴(yán)格掌握氯氮平治療的適應(yīng)證和禁忌證，用藥期間嚴(yán)密觀察藥物不良反應(yīng)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理，確保用藥安全。