從肝論治郁病作用機(jī)制

唐顯群，雷亞玲，韓祖成

郁病是目前我國的常見病、多發(fā)病之一，主要由情志不暢，進(jìn)而氣機(jī)郁滯導(dǎo)致的一種常見病癥。根據(jù)抑郁障礙流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球約1.21億抑郁癥病人，每年約85萬人死亡與抑郁相關(guān)，抑郁障礙在精神心理疾患中患病率較高，且發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)[1-3]，主要以情緒抑郁、胸部滿悶、心緒不寧、情緒低沉、易怒等為臨床特征，該病病人治療依從性及治療反應(yīng)差，不但對(duì)病人身心健康造成極大的不良影響，致殘率及自殺危險(xiǎn)度升高[4-5]，甚至嚴(yán)重影響病人的社會(huì)功能，日常生活及交往能力下降[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的發(fā)生主要與肝相關(guān)，其治療主要從肝立論中藥和(或)針灸聯(lián)合西藥治療療效優(yōu)于單一西藥治療(且聯(lián)合治療有效率在90.00%左右)[7-8]。肝在中醫(yī)學(xué)中屬五臟之一，在人體功能多個(gè)方面發(fā)揮重要作用。從肝立論治療郁病歷史源遠(yuǎn)流長，但目前關(guān)于從肝立論治療郁病作用機(jī)制臨床報(bào)道較少，現(xiàn)從中醫(yī)、西醫(yī)角度總結(jié)從肝論治該病的作用機(jī)制，為臨床治療抑郁癥提供理論指導(dǎo)。

1 從肝論治郁病的中醫(yī)機(jī)制

首次將郁病作為病證名稱見于明代虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》[9]，追溯更早文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，本病在“百合病”“臟躁”“梅核氣”等章，但排除其他疾病影響，只有郁病一名最恰當(dāng)。關(guān)于其病癥描述可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》，該書從五行理論出發(fā)，提出五郁的治法，當(dāng)以舒調(diào)肝木為要。趙獻(xiàn)可《醫(yī)貫·郁病論》中指出木郁乃是五郁之首，治療應(yīng)注重疏肝解郁治療。黃元御《靈樞懸解》提到凡是木郁諸疾，均從肝經(jīng)募穴期門穴入手[10]。以上經(jīng)典古籍從郁病的發(fā)生、治療立法、針灸取穴等不同角度出發(fā)提到治郁需調(diào)肝，可知調(diào)肝治郁由來已久，現(xiàn)將其作用機(jī)制歸納總結(jié)。

1.1 調(diào)暢氣機(jī) 氣機(jī)，是指氣的運(yùn)動(dòng)。出入升降是氣運(yùn)動(dòng)的主要形式，也是人體新陳代謝的主要形式。明代孫一奎《赤水玄珠》提到，情志抑郁首先影響氣機(jī)[11]?！锻趺嫌⑨t(yī)案》提到“人忿則全身氣血顛倒?！焙笫泪t(yī)家總結(jié)肝主舒泄失常是郁病發(fā)生的主要機(jī)制[12-13]。肝主舒泄，調(diào)節(jié)氣機(jī)，是人體氣機(jī)正常升降出入的重要臟腑。肝主舒泄正常，對(duì)人體的新陳代謝產(chǎn)生積極作用；若肝舒泄不及，氣機(jī)郁滯則發(fā)為郁病。

1.2 推動(dòng)臟腑氣化、暢利血行 肝五行屬木，主升發(fā)，季節(jié)應(yīng)于春，司萬物生長生發(fā)，肝的功能正常才能發(fā)揮鼓舞他臟氣化作用。《素問·四時(shí)刺逆從論》曰：“血?dú)鈨?nèi)卻，令人善恐……血?dú)馍夏?，令人善怒?！闭f明氣血津液在體內(nèi)變動(dòng)易引起情緒變化，進(jìn)而導(dǎo)致精神疾病。肝主藏血，血液白天行于陽而能濡養(yǎng)臟腑、四肢，至夜間歸藏于肝。肝氣升發(fā)，氣的固攝作用發(fā)揮，主藏血功能正常才能推動(dòng)臟腑氣化，血行通利，肝氣上達(dá)，清陽四布，則神氣充足，慮有所定不致郁。

1.3 助胃納脾運(yùn) 脾藏意，在志為思。郁病的發(fā)病與七情中“思”關(guān)系最密切[14]，《推求師意》載：“因飲食失節(jié)，停積痰飲，寒濕不通，而脾胃自受者，所以中焦致郁多也。”[15]脾胃位居中焦，是人體氣血生化之源，其五行屬土，是肝木所克之臟。肝克太過，脾虛氣弱則神無所養(yǎng)。脾之氣機(jī)郁結(jié)，運(yùn)化失職，氣血化生不足，氣血虧虛，精神失養(yǎng)。則見郁悶寡歡、心境低落、興趣降低、精力不足等一派神氣不足的表現(xiàn)。明徐春甫《古今醫(yī)統(tǒng)大全·倦怠嗜臥門》云：“脾主運(yùn)動(dòng)……脾運(yùn)四肢，既稟氣有虧，則四肢倦怠無力以動(dòng)，故困乏而嗜臥也?！崩钶o仁認(rèn)為郁病的病因病機(jī)在于脾不健運(yùn)，痰濕阻滯，從肝論治郁獲益[16]。

2 從肝論郁病的西醫(yī)機(jī)制

抑郁的發(fā)生與生物、心理和社會(huì)因素有關(guān)，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，主要有單胺類神經(jīng)遞質(zhì)假說、神經(jīng)-內(nèi)分泌假說、神經(jīng)可塑性假說、腸道微生態(tài)及心理和社會(huì)因素的影響等。肝臟對(duì)5-羥色胺(5-HT)、內(nèi)分泌、細(xì)胞因子、腸道微生態(tài)及信號(hào)通絡(luò)等方面影響，可能是其發(fā)揮抗抑郁作用的生理機(jī)制。

2.1 調(diào)節(jié)腸道微生態(tài) 腸道菌群作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起宿主精神行為改變，導(dǎo)致抑郁發(fā)生或加重[17]，其作用機(jī)制主要與腸道菌群自身改變、代謝產(chǎn)物及神經(jīng)肽類物質(zhì)釋放有關(guān)[18-19]。通過恢復(fù)正常的腸道菌群可改善抑郁等心理疾病[20-21]。肝通過肝-腸軸作用于腸道，對(duì)腸道微生態(tài)紊亂進(jìn)行干預(yù)。肝臟功能異常發(fā)展到一定階段影響腸道屏障功能，如肝硬化使膽汁酸分泌減少，間接導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌生長失衡，進(jìn)而導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群失調(diào)[22]。膽汁酸是由膽固醇在肝臟中轉(zhuǎn)化而來，儲(chǔ)存于膽囊，最終經(jīng)過腸道，直接或間接影響腸道菌群豐度及多樣性，進(jìn)而產(chǎn)生對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用[23]。有研究顯示，健脾疏肝法能顯著升高病人雙歧桿菌、乳酸桿菌數(shù)量，提升腸道定植抗力[24]。柴胡龍骨牡蠣湯可改善精神分裂模型大鼠可操作分類單元(OTUs)數(shù)量及α與β多樣性的失調(diào)，降低腸道菌群生物多樣性指數(shù)，回調(diào)精神分裂癥模型大鼠5種差異菌門及多種差異菌屬的分布結(jié)構(gòu)[25]。從肝論治郁病的作用機(jī)制之一可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群實(shí)現(xiàn)。

2.2 影響下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸及細(xì)胞因子水平 HPA軸是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與調(diào)節(jié)多種身體活動(dòng)，涉及激素分泌、細(xì)胞因子、5-HTA受體結(jié)合等多個(gè)維度，是導(dǎo)致抑郁發(fā)生的主要機(jī)制之一[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，肝郁-心理應(yīng)激可影響小鼠HPA軸激素分泌，從而改善病人抑郁等多種負(fù)面情緒[27]。郁病病人肝郁氣滯組與心脾兩虛組試驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn)，肝郁氣滯組不同時(shí)間皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平較心脾兩虛組有顯著差異，且肝郁氣滯組相對(duì)變化和調(diào)節(jié)水平比心脾兩虛組較好，表明肝郁氣滯組HPA軸功能有較好的調(diào)節(jié)能力[28]。皮質(zhì)醇信號(hào)傳導(dǎo)受炎性因子影響[29]，皮質(zhì)醇升高導(dǎo)致系統(tǒng)5-HTA受體結(jié)合能力下降，導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生。通過抑制炎性因子水平可有效調(diào)控皮質(zhì)醇，從而改善病人抑郁狀態(tài)[30]。

2.3 Wnt/促紅細(xì)胞生成素(EPO)信號(hào)通路 大腦海馬區(qū)域具有管理人體情緒、認(rèn)知等功能。抑郁癥的發(fā)生與海馬區(qū)相應(yīng)信號(hào)通路變化密切相關(guān)，相關(guān)研究表明包括抑郁癥在內(nèi)的精神類疾病與Wnt信號(hào)通路、參與血液生成、調(diào)節(jié)相關(guān)的EPO信號(hào)通路傳導(dǎo)異常有關(guān)[31-32]。應(yīng)激狀態(tài)下，大鼠Wnt/β-catenin信號(hào)通路被抑制[33]，海馬神經(jīng)元細(xì)胞受損，而扶肝陽化痰開竅法能激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，促進(jìn)海馬神經(jīng)元發(fā)生，保護(hù)海馬神經(jīng)元細(xì)胞，發(fā)揮抗抑郁作用[34]。EPO可穿透血腦屏障，直接改善海馬功能和病人認(rèn)知記憶，具有促進(jìn)神經(jīng)再生及抗炎、抗凋亡、發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和營養(yǎng)作用，而EPO是連接肝藏血與肝主疏泄發(fā)揮抗抑郁作用的紐帶[35]。Osborn等[36]在研究EPO對(duì)抑郁小鼠的抗抑郁實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用雷帕霉素靶蛋白(mTOR)阻滯劑雷帕霉素，在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中出現(xiàn)阻止EPO的抗抑郁效應(yīng)，表明mTOR通道是EPO發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)的重要通路。

3 柴胡及柴胡類中藥方的應(yīng)用機(jī)制

柴胡最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，稱之為茈胡、地薰，首次應(yīng)用于臨床治療見于《傷寒論》，后更名為柴胡。據(jù)《中華人民共和國藥典》記載柴胡辛行苦泄，歸肝、膽經(jīng)，具有疏肝解郁的作用[37]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示：柴胡提取物通過拮抗5-HT3R信號(hào)通路，維持細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度穩(wěn)定可改善抑郁情緒，這與柴胡疏肝解郁功效密切相關(guān)[38]。柴胡在臨床應(yīng)用多見于調(diào)肝類方劑中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，百合疏肝安神湯可緩解焦慮性抑郁癥模型大鼠焦慮抑郁樣行為，其可能與調(diào)節(jié)HPA軸結(jié)構(gòu)功能紊亂有關(guān)[39]。舒肝解郁膠囊通過提高突觸間隙單胺遞質(zhì)5-HT濃度從而調(diào)節(jié)HPA軸功能，同時(shí)提高神經(jīng)營養(yǎng)因子腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平達(dá)到抗抑郁目的[40]。逍遙散是治療肝郁脾虛證的代表方劑，現(xiàn)代研究表明其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)HPA軸功能亢進(jìn)及Th2、Th17細(xì)胞免疫失衡有關(guān)[41]。柴胡疏肝湯在腦卒中后抑郁肝氣郁結(jié)型治療中可上調(diào)血清BDNF、5-HT和去甲腎上腺素水平，顯著改善病人抑郁癥狀[42]。

4 小 結(jié)

有關(guān)五臟肝致郁病，由肝論治由來已久，但針對(duì)其作用機(jī)制尚不明確。調(diào)肝法在中醫(yī)藥治療郁病過程中主要通過調(diào)暢氣機(jī)、推動(dòng)臟腑氣化、暢利血行、助胃納脾運(yùn)幾個(gè)方面發(fā)揮作用。西醫(yī)治療主要是肝臟通過調(diào)節(jié)腸道菌群、細(xì)胞因子、影響信號(hào)通路、HPA軸方面等發(fā)揮抗抑郁作用。肝在腸道菌群、細(xì)胞因子、信號(hào)通路、HPA軸方面作用可能是調(diào)肝法論治抑郁癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)。