圍絕經(jīng)期女性冠心病與低密度脂蛋白亞型關(guān)系的研究進(jìn)展

孫 飛，魏子秀

近年來(lái)，有關(guān)低密度脂蛋白(LDL)亞型與冠心病的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)心血管疾病已成為導(dǎo)致女性死亡的首要原因[1]，且臨床報(bào)道證明，女性冠心病發(fā)病率呈年輕化趨勢(shì)[2]。

1 圍絕經(jīng)期女性冠心病與血脂異常關(guān)系

圍絕經(jīng)期醫(yī)學(xué)主要指女性從生育年齡向老年時(shí)期的過(guò)渡階段，主要發(fā)生于40～60歲，通常以永久性停經(jīng)為特點(diǎn)。圍絕經(jīng)期女性多由于雌激素水平下降導(dǎo)致內(nèi)分泌、自主交感神經(jīng)、免疫功能等異常，出現(xiàn)相應(yīng)身體及心理狀況[3]，表現(xiàn)為易怒易激、面紅心悸、月經(jīng)失調(diào)等。圍絕經(jīng)期女性機(jī)體雌激素水平降低，黃體生成素及尿促卵泡激素水平升高等一系列因素致血脂代謝紊亂、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等。流行病學(xué)研究顯示，社會(huì)老齡化趨勢(shì)逐年升高，圍絕經(jīng)期女性數(shù)量迅速增長(zhǎng)，而心血管疾病并未引起大多數(shù)圍絕經(jīng)期女性的高度關(guān)注與重視。隨著研究增多，對(duì)圍絕經(jīng)期女性冠心病的發(fā)生與進(jìn)展進(jìn)行深入研究，高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常及吸煙認(rèn)為是圍絕經(jīng)期女性冠心病發(fā)生發(fā)展的高危因素[4]。Framingham研究證明這些危險(xiǎn)因素在女性中普遍存在，且較男性有更大的危險(xiǎn)性和發(fā)病率[5]。有研究證實(shí)，圍絕經(jīng)期女性隨著體重指數(shù)增加[6]，血脂水平升高[7]，且該人群血脂水平越高，冠狀動(dòng)脈病變程度越嚴(yán)重[8]。50歲后女性血脂水平高于男性，而女性高膽固醇血癥治療達(dá)標(biāo)率僅為1.5%[8-9]，導(dǎo)致圍絕經(jīng)期女性相較于同齡男性冠心病發(fā)生率顯著升高。提示應(yīng)盡早干預(yù)圍絕經(jīng)期女性的血脂水平。

2 關(guān)于LDL亞型

LDL在動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。LDL由幾個(gè)不同大小和密度的顆粒組成，包括大浮力、中間和小密度低密度脂蛋白(sdLDL)。sdLDL具有其他LDL亞組分更大的致動(dòng)脈粥樣硬化潛力，且sdLDL比例是預(yù)測(cè)心血管疾病較好的標(biāo)志物，并非總LDL。循環(huán)sdLDL易在血漿中經(jīng)多種致動(dòng)脈粥樣化修飾，如脫唾液酸化、糖化和氧化，修飾后的sdLDL是心血管疾病相關(guān)炎癥過(guò)程中的有效誘導(dǎo)劑，進(jìn)一步增加罹患其致動(dòng)脈粥樣硬化作用。

2.1 LDL子類及意義 LDL廣泛定義范圍為1.006～1.063 g/mL的脂蛋白，該范圍包括中密度脂蛋白(IDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)。確切地說(shuō)，LDL密度為1.019～1.063 g/mL，其分型通過(guò)各種實(shí)驗(yàn)室方法分離所得。超速離心和梯度凝膠電泳(GGE)及其修飾廣泛用于LDL分析?；诓煌治龇椒ǖ腖DL分類缺乏統(tǒng)一性，使用這些方法的大多數(shù)研究，LDL顆粒分為3個(gè)或4個(gè)亞類，包括大(LDL Ⅰ)、中(LDL Ⅱ)、小(LDL Ⅲ)或非常小(LDL Ⅳ)低密度脂蛋白[10]。其中LDL Ⅲ和LDL Ⅳ統(tǒng)稱為sdLDL。流行病學(xué)研究表明，sdLDL升高與冠心病風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[11-13]，且sdLDL較其他LDL亞組分具有較強(qiáng)的致動(dòng)脈粥樣硬化作用，是預(yù)測(cè)心血管疾病的重要指標(biāo)。有研究表明，sdLDL在動(dòng)脈粥樣硬化病人血清中常見(jiàn)，且易受化學(xué)修飾影響，在血漿經(jīng)氧化修飾后的sdLDL將進(jìn)一步增加罹患冠心病風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)目前共識(shí)，血漿LDL分為表型A和B及介于兩者之間的中間A/B表型[14]。表型A特征在于大浮力LDL(lbLDL)占優(yōu)勢(shì)，而表型B由sdLDL占優(yōu)勢(shì)，表型B在較多疾病中有報(bào)道，包括代謝紊亂、肥胖和2型糖尿病[15]，且認(rèn)為是冠心病的危險(xiǎn)因素。這種表型與血漿三酰甘油(TG)水平升高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低和高肝脂酶活性降低有關(guān)[16]。因此，國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEPⅢ)認(rèn)為sdLDL是心血管疾病的首要危險(xiǎn)因素[17-18]。

2.2 sdLDL起源 有研究表明，患有代謝紊亂病人中sdLDL可能有多種來(lái)源。利用載脂蛋白E(ApoE)和載脂蛋白C(ApoC)-Ⅲ在載脂蛋白B(ApoB)代謝中的調(diào)節(jié)作用，對(duì)健康受試者和高三酰甘油血癥病人進(jìn)行研究[13]。血漿TG水平正常時(shí)，肝臟主要分泌含有ApoE且富含TG的VLDL，其迅速?gòu)难h(huán)中除去。高三酰甘油血癥中，平衡轉(zhuǎn)向含有ApoC-Ⅲ且富含TG的脂蛋白，具有較長(zhǎng)的循環(huán)時(shí)間并轉(zhuǎn)化為sdLDL。含ApoE的脂蛋白清除率降低。結(jié)果顯示，sdLDL水平形成速率的升高和清除率的降低導(dǎo)致表型模式B的發(fā)展。結(jié)果強(qiáng)調(diào)控制高三酰甘油血癥以降低心血管疾病(CVD)風(fēng)險(xiǎn)的重要性。有研究評(píng)估生活方式和飲食變化對(duì)TG和sdLDL產(chǎn)生的影響，其中一些膳食成分，如ω-3多不飽和脂肪酸，證明具有有益效果[19]。

2.3 sdLDL與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) sdLDL增加所致動(dòng)脈粥樣硬化作用與其顆粒的特定生物化學(xué)和生物物理特性有關(guān)。顆粒越小越有利于其滲入動(dòng)脈壁，同時(shí)sdLDL循環(huán)時(shí)間長(zhǎng)于通過(guò)與LDL受體相互作用從血流中清除大LDL顆粒，較長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間增加血漿sdLDL的致動(dòng)脈粥樣硬化修飾可能性[10]。已有文獻(xiàn)證明，sdLDL(表型B)和sdLDL升高與CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[20-22]。許多與動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)疾病中，如血脂異常、糖尿病和代謝綜合征(MetS)，與sdLDL水平升高密切相關(guān)，其中sdLDL水平升高對(duì)代謝綜合征病人未來(lái)心血管事件具有獨(dú)立的預(yù)測(cè)價(jià)值[23]。相關(guān)研究表明，sdLDL含量是評(píng)估冠心病的最佳標(biāo)志物，為評(píng)估CVD風(fēng)險(xiǎn)提供額外價(jià)值[11，18]。

3 重視圍絕經(jīng)期女性心血管疾病

一直以來(lái)重視關(guān)注男性心血管疾病較多，絕大多數(shù)女性病人及醫(yī)生并未發(fā)現(xiàn)和重視女性心血管疾病危險(xiǎn)因素的存在[4]，這導(dǎo)致女性較男性更易受到心血管疾病威脅，尤其是圍絕經(jīng)期女性缺乏典型臨床癥狀，更易誤診或漏診。在歐洲，因心血管疾病死亡病人中，女性占55%，而男性僅占45%。雖然女性心血管疾病發(fā)病年齡較男性約晚10年，但心絞痛癥狀較男性常見(jiàn)，心肌梗死死亡率高于男性[5]。更年期與女性心血管疾病發(fā)病時(shí)間接近，因此由于更年期綜合征就診的女性均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行心血管疾病高危因素篩查，關(guān)注并重視檢測(cè)圍絕經(jīng)期女性血脂水平，尤其是sdLDL測(cè)定，以更好地預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步為女性心血管相關(guān)疾病的治療和預(yù)防提供臨床依據(jù)。

4 小 結(jié)

目前針對(duì)女性冠心病病人臨床研究較少，且多集中于老年女性群體。圍絕經(jīng)期女性LDL相關(guān)研究較局限，極少涉及血脂亞分型。通過(guò)一系列相關(guān)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步更新當(dāng)前證據(jù)，為今后臨床工作中開(kāi)展早期血脂篩查、血脂異常診斷和治療，預(yù)防或延緩圍絕經(jīng)期女性心血管疾病提供參考依據(jù)。