銀杏蜜環(huán)口服溶液治療心腦血管疾病的研究進(jìn)展

張 賀，樊懿萱，張 潔

目前，高血壓、高脂血癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病發(fā)病率高，我國(guó)心腦血管疾病患病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)。心腦血管疾病具有高患病率、高致殘率及高死亡率特點(diǎn)，給家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)損失。雖然心腦血管疾病的防治工作取得了初步成效，但該病的防治是難題[1]。常規(guī)應(yīng)用西醫(yī)規(guī)范治療逐步完善，但病人死亡率仍居首位。近年來(lái)，中醫(yī)藥在心腦血管疾病預(yù)防與治療中取得較大進(jìn)展，在癥狀的改善及疾病的預(yù)防等方面均發(fā)揮重要作用。銀杏蜜環(huán)口服溶液作為中藥復(fù)方制劑，結(jié)合銀杏葉和蜜環(huán)菌的有效成分對(duì)冠狀動(dòng)脈和腦血管具有擴(kuò)張作用，可增加冠狀動(dòng)脈及腦血管血流量，從而改善微循環(huán)及細(xì)胞能量代謝等，逐漸用于心腦血管疾病的臨床防治[2-3]。前期相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，銀杏蜜環(huán)口服溶液具有擴(kuò)張血管、清除自由基、抗血栓、抗炎及抑制血小板活化等作用[4]，改善腦部血液循環(huán)及血液流變學(xué)等相關(guān)指標(biāo)[5]。銀杏蜜環(huán)口服溶液具有優(yōu)于天麻的活血化瘀功效[6]，在心腦血管疾病中得到廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)對(duì)銀杏蜜環(huán)口服溶液治療心腦血管疾病的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 銀杏蜜環(huán)口服溶液組成及應(yīng)用范圍

銀杏蜜環(huán)口服溶液主要由銀杏葉提取物、蜜環(huán)粉組成。銀杏葉最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，入肺、腎經(jīng)，具有斂肺平喘、活血止痛等功效。銀杏葉提取物是目前廣泛使用的中藥提取物之一，具有治療多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)和不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，廣泛用于冠心病、心絞痛、腦梗死等疾病的預(yù)防及治療。銀杏葉提取物的主要活性成分為銀杏總內(nèi)酯、銀杏總黃酮，有研究證實(shí)銀杏總黃酮具有清除氧自由基、脂類自由基、羥基等，抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，保護(hù)線粒體，降低細(xì)胞能量代謝，提高腦細(xì)胞抗氧化能力，抑制細(xì)胞凋亡等作用[7]。萜烯類銀杏總內(nèi)酯具有較強(qiáng)的抑制血小板活化因子(PAF)作用，從而降低血小板對(duì)活化因子誘導(dǎo)下聚集敏感性[8]，發(fā)揮抗血小板聚集、抑制血栓形成、改善血流動(dòng)力學(xué)及血流量[9]，但不影響血小板通過(guò)花生四烯酸途徑的活化作用[10]。前期研究證實(shí)，銀杏葉提取物可改善記憶力、抗抑郁及焦慮樣作用[11]，在心腦血管疾病伴有焦慮、抑郁等精神癥狀中具有較好的臨床療效。銀杏葉提取物可調(diào)節(jié)細(xì)胞間黏附分子表達(dá)、紅細(xì)胞黏度和降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物研究表明，銀杏葉提取物對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷具有顯著的保護(hù)作用[12]。臨床研究顯示，銀杏葉提取物可改善不穩(wěn)定型心絞痛低危、中危病人的臨床癥狀，對(duì)致炎細(xì)胞因子具有顯著的抑制作用，可上調(diào)抗炎細(xì)胞因子及受體的表達(dá)[13]，減少炎性相關(guān)因子表達(dá)，達(dá)到治療不穩(wěn)定型心絞痛的目的。

天麻蜜環(huán)菌在曾占春《皇和蕈譜》中有記載，作為天麻的共生菌，有類似天麻的藥理作用，具有祛風(fēng)通絡(luò)、平肝熄風(fēng)、壯骨強(qiáng)筋等功效，臨床常用于治療眩暈肢麻、癲癇、腰膝酸痛等癥狀。相關(guān)藥理研究表明，蜜環(huán)菌作為銀杏蜜環(huán)口服溶液的主要成分，其蜜環(huán)菌多糖具有清除氧自由基，保護(hù)細(xì)胞膜及線粒體，提高細(xì)胞抗氧化能力，減輕腦細(xì)胞損傷，抑制腦細(xì)胞凋亡等作用[14]。蜜環(huán)菌所含天麻素和天麻苷等成分具有改變中樞神經(jīng)遞質(zhì)和受體，對(duì)中樞神經(jīng)發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等作用[15]，參與機(jī)體代謝及抗應(yīng)激反應(yīng)，增加冠狀動(dòng)脈血流量、抗炎及抗血栓等，減輕心肌細(xì)胞損傷，降低血小板聚集率，以提高機(jī)體免疫反應(yīng)[16]。臨床上蜜環(huán)菌主要用于治療冠心病、高血壓、腦缺血等疾病，在心腦血管疾病方面具有極佳的應(yīng)用價(jià)值。

以往研究結(jié)果顯示，銀杏蜜環(huán)口服溶液的治療效果超過(guò)兩種藥物的單方制劑。銀杏葉提取物在抑制肌鈣蛋白濃度方面作用略優(yōu)于天麻蜜環(huán)菌，而天麻蜜環(huán)菌抗血小板活化、抑制炎癥因子表達(dá)方面作用略優(yōu)于銀杏葉提取物，相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明，二者合用療效優(yōu)于單藥制劑，作用靶點(diǎn)廣泛[17]。藥學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，銀杏蜜環(huán)口服溶液具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及腦血管，改善心腦血管微循環(huán)，增加冠狀動(dòng)脈及腦血管血流量，抑制血小板聚集及抗血栓等作用。臨床研究證實(shí)，該藥對(duì)心絞痛、缺血性腦血管疾病的臨床癥狀具有較好的改善作用[2，18]，可降低心絞痛的發(fā)作頻次、縮減持續(xù)時(shí)間，減少硝酸異山梨酯、硝酸甘油等用量，促進(jìn)腦梗死后認(rèn)知功能的恢復(fù)，治療老年性高血壓等均有顯著療效。

2 銀杏蜜環(huán)口服溶液在心腦血管疾病中的應(yīng)用

2.1 在心血管疾病中的應(yīng)用 通過(guò)對(duì)此藥的研究文獻(xiàn)分析，銀杏蜜環(huán)口服溶液治療心血管疾病主要以心絞痛為主，對(duì)老年性高血壓亦有一定的降壓作用，且對(duì)急性心肌缺血具有保護(hù)作用。

2.1.1 對(duì)冠心病心絞痛的治療作用 心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈供血不足，心肌急劇短暫缺血缺氧引起的，以發(fā)作性心前區(qū)疼痛、憋悶等不適為主要臨床癥狀。李廣宣[4]觀察銀杏蜜環(huán)口服溶液治療60例冠心病心絞痛病人療效，結(jié)果顯示銀杏蜜環(huán)口服溶液可減少心絞痛病人發(fā)作頻率和硝酸甘油服用量，改善心絞痛病人臨床癥狀及心電圖等。彭麗嵐等[19]觀察80例冠心病心絞痛病人，在基礎(chǔ)治療上聯(lián)合銀杏蜜環(huán)口服溶液治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組心率、酶學(xué)檢測(cè)、血脂等相關(guān)指標(biāo)較對(duì)照組顯著改善。王佃剛[20]將90例冠心病心絞痛病人分別予以氯吡格雷片和氯吡格雷片聯(lián)合銀杏蜜環(huán)口服溶液治療，結(jié)果證明銀杏蜜環(huán)口服液可減少病人心絞痛發(fā)作頻次，縮短發(fā)作時(shí)間，改善缺血性心電圖表現(xiàn)。閆潔等[18]研究氯吡格雷和阿司匹林腸溶片聯(lián)合銀杏蜜環(huán)口服溶液治療心絞痛，結(jié)果顯示銀杏蜜環(huán)口服液可顯著改善心絞痛病人臨床癥狀、血小板凝聚率、血液流變學(xué)等指標(biāo)。孫玉梅等[16]研究顯示，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏蜜環(huán)口服液治療心絞痛病人，治療后血黏度高切變率、全血還原黏度、血漿黏度、全血黏度低切變率、血細(xì)胞比容(HCT)、血漿纖維蛋白原(FIB)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)及腦鈉肽(BNP)水平低于對(duì)照組，顯示銀杏蜜環(huán)口服溶液可顯著改善血液流變學(xué)等指標(biāo)，促進(jìn)機(jī)體高凝狀態(tài)轉(zhuǎn)變，減輕機(jī)體微炎癥狀態(tài)。范國(guó)穎等[21]通過(guò)檢測(cè)治療前后160例不穩(wěn)定型心絞痛病人血清CRP、超氧化物歧化酶平均活性、血漿過(guò)氧化脂質(zhì)、紅細(xì)胞過(guò)氧化脂質(zhì)等變化，結(jié)果銀杏蜜環(huán)口服溶液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療能有效改善不穩(wěn)定型心絞痛臨床癥狀和血液流變學(xué)指標(biāo)、血管內(nèi)皮功能。臨床試驗(yàn)證實(shí)銀杏蜜環(huán)口服溶液對(duì)心絞痛病人療效確切，可顯著改變血液流變學(xué)等相關(guān)指標(biāo)，但由于療程較短，遠(yuǎn)期療效尚待證實(shí)。

2.1.2 對(duì)老年性高血壓的降壓作用 楊瑗[22]和馬霞[23]均觀察銀杏蜜環(huán)口服溶液聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療老年高血壓的臨床療效，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示試驗(yàn)組血壓降低程度明顯。銀杏蜜環(huán)口服溶液中銀杏總黃酮苷和銀杏內(nèi)脂，可擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈與腦血管，改善心腦血管微循環(huán)，抑制血小板聚集[24]，可有效控制血壓。

2.1.3 對(duì)急性心肌缺血的保護(hù)作用 任建勛等[25]以急性心肌缺血犬為研究對(duì)象觀察銀杏蜜環(huán)口服溶液作用，結(jié)果顯示銀杏蜜環(huán)口服溶液在犬急性心肌缺血狀態(tài)下短期內(nèi)增加冠狀動(dòng)脈血流量，促進(jìn)心肌細(xì)胞供血、供氧，提高缺血心肌細(xì)胞氧利用度，藥效優(yōu)于天麻蜜環(huán)粉和銀杏提取物。郭浩等[17]分析該藥對(duì)急性心肌缺血大鼠模型的心肌保護(hù)作用，結(jié)果表明，該藥通過(guò)抑制受損心肌炎癥反應(yīng)和血小板激活，從而發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用，對(duì)缺血導(dǎo)致的心肌損傷大鼠心臟功能具有顯著改善作用，且銀杏葉提取物和天麻蜜環(huán)菌合用在改善心肌缺血模型大鼠心臟功能方面效果優(yōu)于單獨(dú)使用效果。目前關(guān)于急性心肌缺血研究以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主，以結(jié)扎犬或大鼠冠狀動(dòng)脈前降支以復(fù)制急性心肌缺血性疾病模型，實(shí)驗(yàn)均取得陽(yáng)性結(jié)果，探討該藥對(duì)心肌的保護(hù)作用機(jī)制，證實(shí)復(fù)方制劑療效顯著高于單藥應(yīng)用。

2.2 在腦血管疾病中的應(yīng)用 腦血管疾病主要以腦供血不足和腦梗死常見(jiàn)，具有較高的致殘率和致死率。銀杏蜜環(huán)口服溶液在缺血性腦血管疾病防治中亦有大量的相關(guān)研究，其對(duì)腦梗死遺留的認(rèn)知功能障礙有明顯療效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究可知，該藥具有保護(hù)缺血后再灌注的腦組織等作用。

2.2.1 對(duì)缺血性腦血管病的輔助治療 周欣滿等[26]選擇缺血性腦血管病病人60例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用銀杏蜜環(huán)口服溶液，可有效改善腦缺血臨床癥狀，且治療前后血常規(guī)、生化指標(biāo)等未見(jiàn)明顯變化。江承平等[27]研究該藥對(duì)慢性腦供血不足的臨床療效，結(jié)果提示該藥具有改善慢性腦供血不足和腦組織血流動(dòng)力學(xué)并降低血液黏稠度等作用。蔡亞梅等[28]觀察該藥治療眩暈瘀血阻絡(luò)證的臨床療效，結(jié)果顯示其可有效改善眩暈瘀血阻絡(luò)證臨床癥狀，但作用機(jī)制尚不明確。何敏等[14]以進(jìn)展性缺血性腦卒中病人為研究對(duì)象，在西醫(yī)綜合治療基礎(chǔ)上加用銀杏蜜環(huán)口服溶液以輔助治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組日常生活功能、神經(jīng)功能缺損等方面顯著改善，且隨著療程延長(zhǎng)，改善越明顯?？讉6]選取神經(jīng)內(nèi)科就診的腦缺血性疾病病人200例，隨機(jī)分組，治療1個(gè)療程(4周)后，治療組臨床有效率高于對(duì)照組，結(jié)果證明該藥具有改善慢性腦供血不足腦血流動(dòng)力學(xué)和腦缺血病變后神經(jīng)功能損傷，提高腦缺血治療的臨床效果。徐立等[29]以多發(fā)性腦梗死大鼠為模型，觀察銀杏蜜環(huán)口服溶液對(duì)腦組織缺血的改善作用，結(jié)果顯示該藥具有改善神經(jīng)功能作用，且與單一組分比較，復(fù)方制劑效果較優(yōu)，顯示其具有一定的協(xié)同增效作用。

2.2.2 對(duì)腦梗死后遺癥的恢復(fù)作用 趙暉等[30]探討銀杏蜜環(huán)口服溶液聯(lián)合腦循環(huán)治療儀治療腦梗死后認(rèn)知功能障礙的臨床療效，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予銀杏蜜環(huán)口服溶液，結(jié)果顯示觀察組治療后蒙特利爾認(rèn)知功能評(píng)估量表、韋克斯勒記憶量表和日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)評(píng)分更高，表明銀杏蜜環(huán)口服溶液聯(lián)合腦循環(huán)治療儀治療可改善認(rèn)知功能和ADL。李廣宣[2]選擇中醫(yī)辨證為風(fēng)痰瘀血證的腦梗死病人為研究對(duì)象，觀察銀杏蜜環(huán)口服溶液的臨床療效，結(jié)果顯示銀杏蜜環(huán)口服溶液治療腦梗死(恢復(fù)期)療效較好，且安全性高。

2.2.3 對(duì)缺血再灌注腦組織的保護(hù)作用 鄭詠秋等[31]通過(guò)研究證實(shí)銀杏蜜環(huán)口服溶液對(duì)缺氧缺糖再灌注誘導(dǎo)的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，以內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(eNOS)介導(dǎo)的Beclin-1依賴的自噬通路影響，且作用優(yōu)于銀杏葉提取物和天麻蜜環(huán)菌單一制劑，并通過(guò)促進(jìn)eNOS磷酸化抑制缺氧缺糖再灌注引起的細(xì)胞凋亡和自噬。宋文婷等[32]評(píng)估銀杏蜜環(huán)口服溶液對(duì)缺血再灌注損傷大鼠腦組織的保護(hù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該藥可減小缺血再灌注大鼠腦梗死范圍，其抗氧化具有神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，減輕神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷，且療效均優(yōu)于銀杏葉提取物組和天麻蜜環(huán)菌組。

2.3 對(duì)血管內(nèi)皮保護(hù)修復(fù)方向的研究 趙青云[33]研究結(jié)果顯示，銀杏蜜環(huán)口服溶液聯(lián)合甲鈷胺注射液治療突發(fā)性耳聾具有較好的臨床療效，可改善耳聾等臨床癥狀，證明該藥具有改善血管內(nèi)皮功能和機(jī)體氧化應(yīng)激水平，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)等作用。

韓笑等[34]通過(guò)實(shí)驗(yàn)表明該藥可提高缺氧復(fù)氧損傷人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞活力，且具有抗炎、改善內(nèi)皮功能、抑制細(xì)胞凋亡作用，通過(guò)抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)蛋白磷酸化，從而降低炎性因子水平，并通過(guò)p38 MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞eNOS磷酸化表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)一氧化氮(NO)生成，以減少Caspase-3病理性升高，起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。實(shí)驗(yàn)探討該藥保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用機(jī)制，證實(shí)銀杏蜜環(huán)口服溶液對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)及修復(fù)作用，為防治心腦血管疾病奠定了理論基礎(chǔ)。

3 小 結(jié)

“社會(huì)-心理-生物醫(yī)學(xué)”新型醫(yī)學(xué)模式下，雙心醫(yī)學(xué)逐漸取得進(jìn)展，人們從重視器質(zhì)性疾病的治療逐漸轉(zhuǎn)移到重視身心的雙重健康?！半p心醫(yī)學(xué)”的興起，心血管疾病常與精神-心理障礙性疾病共存，器質(zhì)性疾病和心理疾病的治療需雙管齊下?！肚嗄颐劁洝吩唬骸吧漆t(yī)者先醫(yī)其心，而后醫(yī)其身，其次則醫(yī)其病?！彪S著心腦血管疾病介入手術(shù)的開展，心腦血管疾病病人合并焦慮、抑郁等癥狀日益增多。有研究發(fā)現(xiàn)，抑郁是心血管疾病的發(fā)病和死亡的重要危險(xiǎn)因素之一，焦慮可作為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素存在[35]。冠心病與焦慮聯(lián)系密切，且冠心病病人焦慮情緒發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，相關(guān)研究顯示精神狀態(tài)和情緒波動(dòng)可對(duì)心血管功能產(chǎn)生不利影響，長(zhǎng)期焦慮狀態(tài)下導(dǎo)致血壓、血脂升高、增加血小板凝集，故而增加心血管疾病發(fā)病率。因此，冠心病合并焦慮癥狀的治療日益得到重視，尤其是臨床經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后合并焦慮癥狀病人。中醫(yī)藥治療情志疾病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，銀杏蜜環(huán)口服溶液作為中藥復(fù)方制劑，治療雙心疾病可發(fā)揮一定的作用。關(guān)雙等[36]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討銀杏蜜環(huán)口服溶液治療冠心病與焦慮癥的分子作用相關(guān)機(jī)制表明，10條通路和冠心病相關(guān)，4條通路與焦慮癥有關(guān)，結(jié)果提示：銀杏蜜環(huán)口服溶液可能通過(guò)對(duì)MAPK信號(hào)通路干預(yù)同時(shí)對(duì)冠心病和焦慮癥起到治療作用。

銀杏蜜環(huán)口服溶液廣泛用于心腦血管疾病的治療，對(duì)心絞痛、高血壓、腦缺血性疾病、腦梗死恢復(fù)期具有較好的臨床療效，其藥理作用得到證實(shí)，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用，可顯著改善微循環(huán)，在雙心疾病中的應(yīng)用具有廣闊前景。由于大型臨床研究較少，臨床應(yīng)用具有一定的局限性，藥物的長(zhǎng)期療效、應(yīng)用范圍及安全性有待進(jìn)一步研究。