臨床藥師參與一例罕見紋帶棒狀桿菌肺部感染的藥學(xué)實(shí)踐

劉一鳴，侯繼秋，郭冬杰（.吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 3004；.衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院，北京 0003）

紋帶棒狀桿菌（Corynebacterium striatum）屬于棒狀桿菌屬，為無芽孢革蘭陽(yáng)性桿菌，是人類皮膚及鼻咽部定植的正常菌群，近些年隨著微生物檢測(cè)鑒定技術(shù)與水平的發(fā)展，紋帶棒狀桿菌的檢出率有所上升，逐漸成為不容忽視的機(jī)會(huì)致病菌。紋帶棒狀桿菌作為一種新興的多耐藥病原體，多發(fā)生在免疫功能低下和慢性病患者中[1]，所引發(fā)的肺部感染臨床尚屬罕見，目前國(guó)內(nèi)僅見少數(shù)個(gè)案報(bào)道。作為一線臨床藥師，筆者參與了一例紋帶棒狀桿菌所致肺部感染患者的藥學(xué)實(shí)踐，與醫(yī)生共同協(xié)商制定初始藥物治療方案，并在后續(xù)方案的優(yōu)化調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護(hù)等方面發(fā)揮積極作用，成功地協(xié)助臨床醫(yī)師進(jìn)行罕見機(jī)會(huì)致病菌的藥物治療。

1 病例概況

患者，女性，62歲，身高155 cm，體重41 kg，因“咳痰、喘憋1個(gè)月余，發(fā)熱10 d” 于2019 年5月17日入院?；颊?個(gè)月前（4月17日）出現(xiàn)咳嗽、咳痰，白色黏痰為主，活動(dòng)后輕度氣短，無發(fā)熱、咯血，未到醫(yī)院診治，后痰液逐漸變?yōu)辄S色濃痰。1周前（5月10日）自覺呼吸困難不能耐受，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，體溫37.5 ℃，行胸部CT示雙肺沿氣道分布、中心為主磨玻璃影，支氣管鏡吸痰吸出較多食物殘?jiān)按罅磕撎?，痰培養(yǎng)為白色念珠菌，痰涂片見真菌孢子及假菌絲，外院診斷為重癥肺炎，給予頭孢哌酮舒巴坦（3 g，q 12 h，ivgtt）、依替米星（200 mg，qd，ivgtt）、氟康唑（400 mg，qd，po）抗感染，患者體溫仍進(jìn)行性升高，最高39.2 ℃，咳痰、喘憋進(jìn)行性加重，急行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，采用亞胺培南西司他?。?.5 g，q 6 h，ivgtt）聯(lián)合依替米星（200 mg，qd，ivgtt）進(jìn)行治療，癥狀仍無改善，遂轉(zhuǎn)入我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。既往史：子宮切除術(shù)后4年，血糖升高2年，間斷咳嗽咳痰2年，近1年進(jìn)食較差，輕度嗆咳。否認(rèn)食物過敏史，自述磺胺過敏史（皮疹、瘙癢）。查體：T 38.6 ℃，P 100次·min-1，R 20次·min-1，BP 112/50 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），神志不清，雙肺呼吸音低，可聞及痰鳴音及呼氣相哮鳴音。入院診斷：重癥肺炎、呼吸衰竭（Ⅰ型）、慢性胃炎、抑郁狀態(tài)、全子宮切除術(shù)后。

2 主要治療經(jīng)過

患者入院后查WBC 10.98×109·L-1，N 9.88×109·L-1，L 0.89×109·L-1，RBC 3.04×1012·L-1，HGB 93 g·L-1，PLT 292×109·L-1，PCT 1.28 ng·mL-1；胸部CT：雙肺彌漫磨玻璃滲出及實(shí)變。入院當(dāng)日給予亞胺培南西司他?。? g，q 8 h，ivgtt）及左氧氟沙星（500 mg，qd，ivgtt）抗感染治療。第4天（5月20日）患者發(fā)熱（T 37.6 ℃），咳痰伴呼吸困難，胸水培養(yǎng)厭氧瓶回報(bào)革蘭陽(yáng)性球菌。第6天（5月22日）患者仍發(fā)熱（T 38.6 ℃）、咳嗽、咳痰、呼吸困難，WBC 11.8×109·L-1，N 10.67×109·L-1，L 0.67×109·L-1，HGB 92 g·L-1，PLT 351×109·L-1，PCT 1.12 ng·mL-1，BALF細(xì)菌培養(yǎng)提示紋帶棒狀桿菌，藥師建議加用萬古霉素1 g，q 12 h，ivgtt，臨床醫(yī)師采納該建議。第7天（5月23日）病原學(xué)結(jié)果回報(bào)：甲流、乙流、巨細(xì)胞病毒、耶氏肺孢子菌核酸均為陰性，GM結(jié)果無升高，細(xì)菌及真菌涂片結(jié)果均為陰性，患者氣管插管近一周，當(dāng)日行氣管切開術(shù)以降低呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的感染風(fēng)險(xiǎn)。第8天（5月24日）患者仍間斷低熱，胸部影像學(xué)及氧合指數(shù)無明顯改善，行冷凍肺活檢明確病理學(xué)診斷及病原學(xué)結(jié)果。第11天（5月27日）患者間斷發(fā)熱（最高體溫波動(dòng)于37.5 ℃～38.0 ℃之間）、咳嗽咳痰、呼吸困難未見明顯改善，WBC 21×109·L-1，N 19.03×109·L-1，L 0.69×109·L-1，HGB 77 g·L-1，PLT 547×109·L-1，PCT 1.76 ng·mL-1，肺部組織培養(yǎng)及二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）均提示紋帶棒狀桿菌，繼續(xù)萬古霉素治療，由于患者體溫及血象等未見明顯改善，藥師建議監(jiān)測(cè)萬古霉素目標(biāo)谷濃度為10～20 μg·mL-1。此外患者無明確耐藥革蘭陰性菌感染的病原學(xué)證據(jù)，建議將亞胺培南西司他丁降階梯為哌拉西林他唑巴坦，臨床醫(yī)師采納以上建議。第15天（5月31日）患者仍間斷發(fā)熱（體溫最高達(dá)到38.7 ℃）、咳痰不多，仍有憋喘，WBC 28×109·L-1，N 26×109·L-1，L 0.84×109·L-1，HGB 77 g·L-1，PLT 547×109·L-1，PCT 1.19 ng·mL-1，萬古霉素谷濃度8.18 μg·mL-1，暫未達(dá)目標(biāo)谷濃度。第21天（6月6日）患者仍間斷發(fā)熱（體溫最高達(dá)到38.2 ℃）、咳痰不明顯，仍有憋喘，WBC 28.37×109·L-1，N 26.97×109·L-1，L 0.66×109·L-1，HGB 71 g·L-1，PLT 389×109·L-1，PCT 1.05 ng·mL-1，萬古霉素谷濃度7.62 μg·mL-1，未達(dá)目標(biāo)谷濃度，藥師建議萬古霉素由靜脈滴注改為持續(xù)靜脈泵入或換為利奈唑胺，醫(yī)師采納換藥建議，給予利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt）。第25天（6月10日）患者體溫正常，咳痰不明顯，憋喘略好轉(zhuǎn)，WBC 12.53×109·L-1，N 11.87×109·L-1，L 0.44×109·L-1，HGB 71 g·L-1，PLT 290×109·L-1，PCT 0.96 ng·mL-1。第30天（6月15日）患者體溫正常，咳痰減少，憋喘好轉(zhuǎn)，WBC 3.31×109·L-1，N 1.26×109·L-1，PCT 0.45 ng·mL-1，HGB 76 g·L-1，PLT 23×109·L-1，發(fā)生重度PLT減少，考慮此為利奈唑胺的不良反應(yīng)。目前利奈唑胺已用9 d，感染情況已基本控制，停藥同時(shí)給予重組人粒細(xì)胞刺激因子、血小板生成素等對(duì)癥支持治療。第38天（6月23日）WBC 9.81×109·L-1，N 7.76×109·L-1，PCT 0.32 ng·mL-1，HGB 60 g·L-1，PLT 129×109·L-1，PLT及血象恢復(fù)至正常水平。第44天（6月29日）WBC 8.02×109·L-1，N 5.94×109·L-1，PCT 0.17 ng·mL-1，HGB 78 g·L-1，PLT 184×109·L-1，患者體溫、咳嗽、呼吸困難等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)至普通病房。

3 討論

3.1 抗紋帶棒狀桿菌肺部感染的治療依據(jù)

紋帶棒狀桿菌屬于人體皮膚表面正常寄生菌群，多被臨床視為污染菌而未加以重視。紋帶棒狀桿菌對(duì)于HIV病毒感染、惡性腫瘤、慢性阻塞性肺疾病、心血管疾病及糖尿病等患者屬于潛在機(jī)會(huì)致病菌，多與留置導(dǎo)管、植入外源性器械、器官移植、顱腦手術(shù)等醫(yī)療行為相關(guān)，可引發(fā)菌血癥、導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、肺炎、關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎等疾病[2]，亦可導(dǎo)致院內(nèi)感染的爆發(fā)，是一種罕見且尚未引起臨床足夠重視的病原菌。紋帶棒狀桿菌肺部感染的臨床表現(xiàn)無明顯特異性，多為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難等，影像學(xué)表現(xiàn)亦未見特異性，亦無相關(guān)文獻(xiàn)可參考。Yang等[3]研究指出紋帶棒狀桿菌引發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素包括：氣道廓清能力降低及肺部結(jié)構(gòu)損害（如慢性結(jié)構(gòu)性肺疾病、囊性纖維化、嚴(yán)重吸煙史）、喪失氣道保護(hù)能力（如氣管插管、喉頭切除術(shù)）、免疫缺陷狀態(tài)（如HIV感染、癌癥化療、中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的免疫低下、自身免疫性疾病使用激素治療、器官移植術(shù)后使用免疫抑制劑）等。本例患者營(yíng)養(yǎng)不良伴有抑郁，且淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，處于免疫抑制狀態(tài)。此外患者吞咽功能不佳，入院前存在嗆咳誤吸等情況，入院后曾給予氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，因此氣道廓清能力存在一定程度的障礙。綜上，該患者屬于紋帶棒狀桿菌機(jī)會(huì)性感染的高危人群。該患者支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）、肺組織培養(yǎng)及二代測(cè)序結(jié)果均回報(bào)紋帶棒狀桿菌，且治療期間未培養(yǎng)出其他致病菌，確證其肺部感染為紋帶棒狀桿菌導(dǎo)致。

3.2 臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 治療藥物的初始選擇 紋帶棒狀桿菌對(duì)多種抗生素耐藥，尤其對(duì)β-內(nèi)酰胺類及β-內(nèi)酰胺加酶抑制劑高度耐藥。趙智凝等[4]從臨床標(biāo)本中分離42株紋帶棒狀桿菌，其對(duì)β-內(nèi)酰胺類及β-內(nèi)酰胺加酶抑制劑如氨芐西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦耐藥率均達(dá)到90%以上。Yanai等[5]研究指出棒狀桿菌屬對(duì)米諾環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧敏感，對(duì)青霉素類、亞胺培南西司他丁、紅霉素、克林霉素及左氧氟沙星多為耐藥。目前紋帶棒狀桿菌所致感染僅見少量個(gè)案報(bào)道，美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)尚無紋帶棒狀桿菌的藥敏標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)缺乏確鑿的藥物治療指南及充分的治療經(jīng)驗(yàn)。姜波[6]報(bào)道一例紋帶棒狀桿菌引發(fā)的腦膜炎，給予萬古霉素后患者病情好轉(zhuǎn)；陳婷婷等[7]報(bào)道一例腎衰竭患者紋帶棒狀桿菌引發(fā)的血流感染，給予替考拉寧7 d后患者好轉(zhuǎn)出院；Suh等[8]用67株紋帶棒狀桿菌進(jìn)行體外藥敏試驗(yàn)，其結(jié)果顯示全部菌株均對(duì)萬古霉素及利奈唑胺敏感。萬古霉素、利奈唑胺及替考拉寧均為治療革蘭陽(yáng)性菌感染的有效藥物，亦有病例報(bào)道證明此三者均對(duì)紋帶棒狀桿菌感染有效。萬古霉素作為大分子糖肽類藥物能夠抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，屬于目前治療革蘭陽(yáng)性菌感染的一線藥物，其存在的腎毒性對(duì)于腎功能衰退的患者需要減少給藥劑量甚至規(guī)避使用。利奈唑胺作為首個(gè)被批準(zhǔn)用于治療革蘭陽(yáng)性菌感染的唑烷酮類藥物，由于作用機(jī)制特殊無需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量，臨床上多用于腎功能衰退無法使用萬古霉素的患者，但隨著使用的增加其導(dǎo)致血液系統(tǒng)三系降低的風(fēng)險(xiǎn)逐步暴露，相關(guān)研究表明此不良反應(yīng)發(fā)生的危險(xiǎn)因素多與體質(zhì)量低、用藥療程長(zhǎng)、日公斤劑量高、血小板基線計(jì)數(shù)低及肌酐清除率低等因素相關(guān)[9]。替考拉寧化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制均與萬古霉素類似，該藥半衰期較長(zhǎng)，需要多次給予負(fù)荷劑量才可使血藥濃度迅速達(dá)標(biāo)發(fā)揮作用，目前我國(guó)替考拉寧藥品說明書推薦的負(fù)荷劑量及維持劑量均較低，按照該劑量臨床實(shí)際應(yīng)用難以得到滿意的抗感染效果[10]。本例患者屬于老年低體重的特殊用藥人群，存在利奈唑胺誘導(dǎo)三系減少的危險(xiǎn)因素，同時(shí)患者肝腎功能均正常故無需因腎功能衰退而規(guī)避使用萬古霉素，萬古霉素作為治療革蘭陽(yáng)性菌感染的經(jīng)典藥物仍屬于該患者初始治療藥物的首選，建議初始給藥劑量1 g，q 12 h，ivgtt。治療過程中應(yīng)積極監(jiān)測(cè)萬古霉素谷濃度，推薦目標(biāo)谷濃度為（10～20）μg·mL-1，以保證治療效果并防止產(chǎn)生細(xì)菌耐藥，同時(shí)減少腎毒性、耳毒性等藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床醫(yī)師采納臨床藥師的上述建議。

3.2.2 治療藥物的優(yōu)化調(diào)整 給予萬古霉素治療15 d，期間2次測(cè)定萬古霉素谷濃度均未達(dá)標(biāo)（10～20 μg·mL-1），抗感染效果不理想，其可能的原因如下：①萬古霉素藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異較大，治療窗較窄，約存在半數(shù)患者谷濃度無法達(dá)標(biāo)，許建文等[11]研究表明腎功能正常的成年患者按萬古霉素常規(guī)方案（1 g，q 12 h）治療，存在41%患者谷濃度低于10 μg·mL-1；②重癥監(jiān)護(hù)病房危重癥患者處于應(yīng)激及全身炎癥反應(yīng)的特殊病理生理狀態(tài)，重癥感染導(dǎo)致的滲出及低蛋白血癥會(huì)增加抗菌藥物的稀釋和流失，導(dǎo)致萬古霉素難以達(dá)到目標(biāo)谷濃度[12]；③本例患者因低血容量積極給予補(bǔ)液，輸入量明顯大于輸出量，總體出入量較大使萬古霉素排泄較多也可導(dǎo)致谷濃度未達(dá)標(biāo)；④此外該患者由于呼吸衰竭給予呼吸機(jī)輔助通氣，相關(guān)研究表明機(jī)械通氣會(huì)影響肺毛細(xì)血管對(duì)蛋白質(zhì)的通透性，導(dǎo)致萬古霉素組織分布增加進(jìn)而血藥濃度降低[13]。萬古霉素（1 g，q 12 h）對(duì)于本例患者（老年低體重）劑量已足夠，加大劑量會(huì)增加腎毒性、耳毒性等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合患者目前情況，藥師提出兩種替代方案：①初始方案中萬古霉素治療效果不理想在于感染灶內(nèi)未達(dá)到有效殺菌濃度，史群志等[14]曾報(bào)道一例重癥肺炎伴膿毒癥患者給予萬古霉素（1 g，q 6 h）持續(xù)靜脈滴注后藥物谷濃度由之前的10～11 μg·mL-1提高并維持在18～24 μg·mL-1，故可考慮將靜脈滴注改為24 h微電腦靜脈輸液泵持續(xù)靜脈輸注，給藥劑量為0.5 g，q 6 h，維持24 h，進(jìn)而提高萬古霉素谷濃度；②利奈唑胺具有較強(qiáng)的組織滲透性，在肺組織中藥物濃度高，一般與其它抗生素?zé)o交叉耐藥反應(yīng)。單琨等[15]報(bào)道一例紋帶棒狀桿菌引發(fā)的肺部感染，藥敏試驗(yàn)提示其對(duì)于萬古霉素、阿米卡星、利奈唑胺敏感，后續(xù)選用利奈唑胺治療8 d后患者病情好轉(zhuǎn)出院。該患者為老年低體重人群（41 kg），若按利奈唑胺說明書規(guī)定無需調(diào)整劑量，則患者日公斤劑量較一般人群高，故藥師建議給予較低劑量10 mg·kg-1抗感染治療。臨床醫(yī)師采用利奈唑胺替代的方案，考慮患者病情危重，先給予常規(guī)劑量（600 mg，q 12 h）并密切觀察患者情況。

3.2.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)切入點(diǎn) 在患者住院期間臨床藥師全程監(jiān)護(hù)患者的癥狀改善情況、炎癥指標(biāo)變化及評(píng)估藥品不良反應(yīng)：①老年低體重特殊用藥人群的劑量調(diào)整：老年人由于各臟器生理功能衰退，藥物的代謝及排泄能力均有所下降，應(yīng)盡量從小劑量起始給藥，防止藥物過量引發(fā)蓄積中毒。本例患者同時(shí)體重較低（41 kg），按照說明書規(guī)定的常規(guī)給藥劑量可能存在日公斤體重用藥劑量偏大的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)積極結(jié)合患者自身情況及病情變化制定個(gè)體化給藥方案；②萬古霉素的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：患者明確為紋帶棒狀桿菌引發(fā)的肺部感染，給予萬古霉素1 g，q 12 h，ivgtt，患者入院時(shí)血肌酐（Cr）51.6 μg·mL-1，肌酐清除率（Ccr）104.6 mL·min-1，腎功能正?？砂凑f明書推薦劑量給藥。用藥期間嚴(yán)格控制滴注速度（10～15 mg·min-1），滴注時(shí)間不得少于1 h，防止由于大劑量滴速過快引發(fā)的低血壓、紅人綜合征及嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。潘晨等[16]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于重癥患者將萬古霉素谷濃度維持在15～20 μg·mL-1，可能會(huì)增加腎毒性發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，故治療期間應(yīng)積極監(jiān)測(cè)谷濃度并密切監(jiān)護(hù)患者的腎功能?；颊呷朐旱?5天及21天萬古霉素谷濃度分別為8.18 μg·mL-1及7.62 μg·mL-1，同時(shí)患者腎功能未見異常；③利奈唑胺誘發(fā)血小板減少癥的藥學(xué)監(jiān)護(hù)：本例患者按常規(guī)劑量給予利奈唑胺治療9 d發(fā)生PLT重度減少，考慮與利奈唑胺日公斤劑量過高有關(guān)。Natsumoto等[17]研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺劑量為1200 mg·d-1且患者體重≤45 kg，即利奈唑胺 ≥27 mg·kg-1·d-1時(shí)其誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)生率高達(dá)72%?；颊唧w重（41 kg）較低，按常規(guī)給藥方案日公斤劑量經(jīng)計(jì)算為29.27 mg·kg-1·d-1，其利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少癥發(fā)生率較高。建議立即停藥并給予重組人粒細(xì)胞刺激因子、血小板生成素等對(duì)癥支持治療，患者PLT逐漸恢復(fù)至正常水平。

4 討論

本例患者明確肺部感染，BALF、肺組織培養(yǎng)及NGS結(jié)果均提示為臨床罕見的紋帶棒狀桿菌，初始給予萬古霉素抗感染效果不佳（兩次藥物谷濃度不達(dá)標(biāo)），藥師提出兩種優(yōu)化方案，即萬古霉素由靜脈滴注改為持續(xù)靜脈泵入或換藥為利奈唑胺。臨床醫(yī)師予以采納換為利奈唑胺，用藥9 d后感染得到控制，同時(shí)患者發(fā)生重度PLT減少，藥師評(píng)估PLT減少的原因，停藥并采取對(duì)癥支持治療后PLT恢復(fù)正常。本例提示藥師在臨床工作中應(yīng)該掌握罕見機(jī)會(huì)性致病菌的治療方案，能夠在初始抗感染效果不理想時(shí)積極尋找優(yōu)化方案；根據(jù)患者臨床情況調(diào)整給藥劑量，為特殊患者的個(gè)體化治療提出藥學(xué)建議；在用藥期間密切監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)生化指標(biāo)，積極發(fā)現(xiàn)可能的藥品不良反應(yīng)，做好危重癥患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保證患者的用藥安全。