白介素-8與腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

肖乾坤，王曉倩，陳奎生，孫淼淼

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科、河南省腫瘤病理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，河南 鄭州450052)

趨化因子是細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子或信號(hào)蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量8 000～10 000，包含4個(gè)對(duì)其結(jié)構(gòu)完整性至關(guān)重要的半胱氨酸殘基。根據(jù)這些半胱氨酸殘基的數(shù)量和排列方式的不同可將趨化因子分為4類：CC、CXC、XC和CX3C[1]。白介素-8(interleukin-8，IL-8)又稱為CXCL8，是CXC趨化因子亞家族一種典型的趨化性細(xì)胞因子，主要由單核巨噬細(xì)胞分泌。IL-8不僅在炎癥性疾病中廣泛存在，還參與到多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中。隨著近年來對(duì)IL-8研究的深入，有研究發(fā)現(xiàn)在肺癌、結(jié)腸癌等腫瘤中IL-8表達(dá)較高，并且參與到腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和免疫逃逸過程中，針對(duì)IL-8信號(hào)傳導(dǎo)通路的藥物研究也取得了極大的進(jìn)展[2-3]。本文主要從IL-8的來源，IL-8與腫瘤發(fā)生、發(fā)展，IL-8與腫瘤治療等幾個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 IL-8及其受體的結(jié)構(gòu)與來源

1.1 IL-8的結(jié)構(gòu)與來源IL-8最早在細(xì)菌脂多糖刺激后的單核巨噬細(xì)胞上清液中被發(fā)現(xiàn)，并于1987年正式命名為IL-8[4]。IL-8基因位于4q13-q21區(qū)域，長(zhǎng)度為5.1 kb，其蛋白相對(duì)分子質(zhì)量約為8 000～10 000[5]。IL-8在生理狀態(tài)下幾乎檢測(cè)不到，但是當(dāng)受到外界條件刺激時(shí)，其表達(dá)水平會(huì)迅速上調(diào)10～100倍[6]。IL-8主要由單核巨噬細(xì)胞分泌，成熟的 IL-8 根據(jù)其相對(duì)分子質(zhì)量可分為4種，其中編碼72個(gè)氨基酸的IL-8活性最強(qiáng)。IL-8也可由其他細(xì)胞分泌，在合適的環(huán)境壓力等刺激下，多種細(xì)胞(如中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞和一些腫瘤細(xì)胞)也能分泌IL-8[7]。

1.2 IL-8受體的結(jié)構(gòu)與來源IL-8主要依賴于其與特定細(xì)胞表面G蛋白偶聯(lián)受體特異性結(jié)合發(fā)揮相應(yīng)作用。IL-8受體主要分為2類：CXCR1和CXCR2。這2種受體均屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，主要在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、白細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞上表達(dá)，在某些腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)間質(zhì)細(xì)胞表面也有表達(dá)[8-9]。它們由相對(duì)分子質(zhì)量59 000和67 000的2個(gè)亞單位組成，基因位于2q33-q36區(qū)域[10]。其中受體CXCR1可以結(jié)合IL-6和IL-8，受體CXCR2可以高效結(jié)合IL-1、IL-2、IL-3、IL-5、IL-7和IL-8等[11]。

2 IL-8與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展

2.1 IL-8與腫瘤的發(fā)生炎癥是腫瘤發(fā)生的原因之一，不可控的炎癥反應(yīng)往往與腫瘤的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，而IL-8是最常見的促炎因子之一，這可能預(yù)示著IL-8與腫瘤的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。細(xì)胞生存的微環(huán)境會(huì)受到炎癥因子的影響而發(fā)生改變，微環(huán)境的變化可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的異常增殖或致癌、抑癌基因的突變，進(jìn)而引起腫瘤的發(fā)生[12]。

2.2 IL-8與腫瘤的發(fā)展IL-8與腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移是影響腫瘤患者生存期的重要原因之一，也是患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的一個(gè)重要因素。尹德剛等[13]在對(duì)IL-8與肺腺癌關(guān)系的研究中指出，IL-8與瘤塊的大小和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移程度均成正相關(guān)，這證實(shí)了IL-8能促進(jìn)肺腺癌的發(fā)展過程；Jia等[14]研究發(fā)現(xiàn)，與未經(jīng)處理的宮頸癌HeLa細(xì)胞相比，外源性IL-8處理的宮頸癌HeLa細(xì)胞的遷移和增殖效率有所提高。

IL-8與腫瘤血管生成關(guān)系密切。腫瘤組織中新血管的生成為腫瘤組織提供營(yíng)養(yǎng)的同時(shí)，也為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了轉(zhuǎn)移通道。Jin等[15]發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌細(xì)胞分泌的IL-8能夠通過激活Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)腫瘤血管生成，從而促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在患者體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。

IL-8與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)過程關(guān)系密切。EMT過程與細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力有關(guān)。龐雪利等[16]在對(duì)IL-8與EMT關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-8可通過激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途徑促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞EMT的發(fā)生，提高乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力。在對(duì)腎細(xì)胞癌的研究中也發(fā)現(xiàn)了IL-8通過激活蛋白激酶B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)EMT的證據(jù)[17]。這些證據(jù)都揭示了IL-8在某些腫瘤中能通過促進(jìn)EMT影響腫瘤的發(fā)展。

IL-8與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中關(guān)系密切。由于MMPs能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的蛋白成分，在腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。MMP-9可以通過激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2信號(hào)傳導(dǎo)通路以及降解層黏連蛋白等基膜或基質(zhì)外成分促進(jìn)新血管生成和腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移[18-20]。IL-8可能通過上調(diào)MMP-9的表達(dá)參與到胃癌的轉(zhuǎn)移過程中，敲低IL-8受體的表達(dá)能下調(diào)MMP-9的表達(dá)，從而降低胃癌細(xì)胞的侵襲[21]。牟成金等[22]在研究中發(fā)現(xiàn)，敲低IL-8后乳腺癌細(xì)胞中MMP-2、MMP-9表達(dá)顯著降低，乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力也顯著降低。

3 IL-8與抗腫瘤治療

IL-8在某些腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用，靶向IL-8及其信號(hào)傳導(dǎo)通路治療相關(guān)腫瘤成為當(dāng)今研究熱點(diǎn)之一。靶向IL-8治療腫瘤的基礎(chǔ)研究取得了豐碩的成果，抗IL-8藥物單獨(dú)使用或聯(lián)合其他抗腫瘤藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和Ⅰ期臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出有效性[23-24]。

3.1 IL-8與腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸的主要機(jī)制有2個(gè)，分別是髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressorcells,MDSC)的聚集和T細(xì)胞中程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)的信號(hào)傳導(dǎo)。MDSC被認(rèn)為是腫瘤患者體內(nèi)重要的T細(xì)胞免疫抑制成分。研究[25]發(fā)現(xiàn)，腫瘤來源的IL-8有助于MDSC的趨化性募集及其功能調(diào)控。Asfaha等[26]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌中IL-8能將MDSC招募到腫瘤組織中，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。抑制IL-8的表達(dá)或阻斷IL-8信號(hào)傳導(dǎo)通路有利于減少M(fèi)DSC在腫瘤微環(huán)境中的聚集，能夠在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，協(xié)助化療藥物或免疫細(xì)胞發(fā)揮免疫作用。Dominguez等[24]研究發(fā)現(xiàn)中和IL-8后能顯著減少腫瘤部位MDSC的募集，增強(qiáng)了三陰性乳腺癌細(xì)胞對(duì)自然殺傷細(xì)胞和抗原特異性T細(xì)胞發(fā)揮免疫效應(yīng)的敏感性。

3.2 IL-8與化療隨著近年來化療藥物的廣泛使用，乳腺癌、胃癌、肺癌等腫瘤的耐藥問題越來越突出，而在耐藥的多種腫瘤中均發(fā)現(xiàn)了高水平表達(dá)的IL-8，中和IL-8后發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性增加。Chen等[27]發(fā)現(xiàn)將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與急性髓系白血病細(xì)胞共培養(yǎng)后，能保護(hù)白血病細(xì)胞免受化療藥物依托泊苷引起的細(xì)胞死亡，此外還發(fā)現(xiàn)使用IL-8抗體抑制IL-8活性后，增加了白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物依托泊苷的敏感性，細(xì)胞死亡增加，這說明了IL-8可以參與到腫瘤耐藥過程中。Pasquier等[28]在探究手術(shù)壓力影響卵巢癌細(xì)胞的化療敏感性的研究中發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞的化療耐藥性通過自分泌IL-8環(huán)的建立而持續(xù)存在。還有研究[29-30]指出敲除IL-8基因后，鉑類藥物敏感株和耐藥株均表現(xiàn)出對(duì)鉑類藥物的敏感性增加，IL-8還可以通過調(diào)節(jié)耐藥相關(guān)基因和多種抗凋亡基因的表達(dá)介導(dǎo)腫瘤的耐藥。這些相關(guān)研究證實(shí)了IL-8在腫瘤細(xì)胞的耐藥過程中發(fā)揮著重要作用。

3.3 IL-8單克隆抗體與抗腫瘤治療為靶向阻斷IL-8信號(hào)傳導(dǎo)從而 抑制其在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，IL-8單克隆抗體的研究成為近年的研究熱點(diǎn)，其中Humax-IL8和ABX-IL8研究較多。Dominguez等[24]研究發(fā)現(xiàn)使用Humax-IL8和多西紫杉醇的組合要比單獨(dú)使用其中一種藥物治療腫瘤效果更顯著，聯(lián)合治療方案顯著減少了三陰性乳腺癌腫瘤微環(huán)境中抑制性細(xì)胞的聚集，這提示Humax-IL8在腫瘤治療中能發(fā)揮抑癌作用。此外，已有學(xué)者[31]對(duì)Humax-IL8在局部晚期實(shí)體瘤患者Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的安全性及免疫檢測(cè)進(jìn)行研究。有研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，ABX-IL8在體內(nèi)試驗(yàn)中能抑制腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和人黑色素瘤的轉(zhuǎn)移。Mian等[34]研究了ABX-IL8在體外和小鼠模型體內(nèi)對(duì)膀胱移行細(xì)胞癌生長(zhǎng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABX-IL8阻斷IL-8可顯著抑制MMP-2和MMP-9的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，并且顯著抑制裸鼠原位模型中腫瘤的生長(zhǎng)，這些結(jié)果提示ABX-IL8可作為一種治療膀胱癌和其他實(shí)體腫瘤的藥物。

3.4 沉默IL-8基因與抗腫瘤治療除常用的免疫療法之外，基因沉默治療在多種腫瘤中也得到廣泛應(yīng)用。孫夢(mèng)奎等[35]在探究沉默IL-8基因?qū)δ[瘤干細(xì)胞生物學(xué)特性和耐藥性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，沉默IL-8基因能顯著抑制激素非依賴前列腺癌干細(xì)胞的自我更新和體外成瘤能力，增加細(xì)胞對(duì)多西他賽的化療敏感性。有研究[36]發(fā)現(xiàn)，使用脂質(zhì)體小干擾RNA沉默IL-8基因可抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物紫杉醇的藥物敏感性。上述結(jié)果提示，小干擾RNA沉默IL-8基因后可抑制腫瘤的進(jìn)展，并且能夠增加對(duì)化療藥物的敏感性，可以與化療藥物聯(lián)合使用以增加化療藥物的臨床效果。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，IL-8參與到炎癥反應(yīng)中，并可能通過改變微環(huán)境的成分誘發(fā)腫瘤的發(fā)生，IL-8還可以通過促進(jìn)血管生成、EMT過程、上調(diào)MMP-9的表達(dá)、抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答等途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。IL-8小分子抑制劑或單克隆抗體能有效阻斷IL-8/IL-8受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，單獨(dú)或聯(lián)合其他療法能顯著抑制腫瘤的生長(zhǎng)。近年來，腫瘤耐藥問題的發(fā)生越來越突出，常用腫瘤藥物的療效逐漸減弱，腫瘤來源的IL-8促進(jìn)MDSC的趨化性聚集是腫瘤耐藥的重要原因之一，靶向阻斷IL-8信號(hào)傳導(dǎo)通路能有效改善腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，發(fā)揮抗腫瘤作用。這提示我們或許可以通過抑制腫瘤微環(huán)境中具有募集MDSC作用的細(xì)胞或細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)途徑來減弱腫瘤的耐藥，這也給我們解決腫瘤耐藥問題提供了新的思路。