原發(fā)性失眠患者大腦結(jié)構(gòu)磁共振成像研究

謝東東，程永欣，田時雨，崔永婷，王憲福，劉暢，薛婷，喻大華

內(nèi)蒙古科技大學(xué)信息工程學(xué)院，內(nèi)蒙古包頭014010

前言

原發(fā)性失眠具有早期易醒、睡眠質(zhì)量下降、睡眠啟動和維持困難等特點，伴有明顯的白天功能損害且常伴有興奮狀態(tài)等特點［1］。原發(fā)性失眠是心血管疾病發(fā)病和死亡的危險因素之一，這種發(fā)作可能與興奮過度、晝夜節(jié)律紊亂和內(nèi)分泌失調(diào)有關(guān)［2］。過度覺醒理論是解釋原發(fā)性失眠神經(jīng)機制中使用最普遍的理論［3］?；谠摾碚?，結(jié)構(gòu)核磁共振研究結(jié)果顯示原發(fā)性失眠患者的神經(jīng)解剖改變主要發(fā)生在海馬、丘腦、前額葉以及扣帶回。本文對原發(fā)性失眠患者的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常腦區(qū)進行了梳理，從形態(tài)學(xué)的角度，為失眠的臨床診斷提供參考價值。

1 海馬體積差異

原發(fā)性失眠患者存在認(rèn)知障礙［4-5］，并且在最近的神經(jīng)心理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，原發(fā)性失眠患者表現(xiàn)出記憶缺陷［6］。海馬是邊緣系統(tǒng)的一部分，與記憶儲存等認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)有關(guān)。在睡眠剝奪的大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元發(fā)生抑制的證據(jù)［7-8］。這些發(fā)現(xiàn)意味著原發(fā)性失眠患者海馬也可能發(fā)生結(jié)構(gòu)上的變化。

有很多失眠的研究都關(guān)注海馬的結(jié)構(gòu)差異，但得出的結(jié)果卻不盡相同。Riemann 等［9］是第一批采用結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像學(xué)來研究睡眠正常組和原發(fā)性失眠患者之間神經(jīng)解剖差異的研究者，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，原發(fā)性失眠患者的海馬灰質(zhì)體積顯著減少。然而，在進行校正后，這一發(fā)現(xiàn)并不顯著。但是其他的一些研究都沒能復(fù)制Riemann 的結(jié)果。Winkelman等［10］使用3.0 特斯拉的核磁共振掃描了20 名原發(fā)性失眠患者和15 名健康志愿者海馬區(qū)域，卻沒有發(fā)現(xiàn)兩組腦區(qū)存在海馬體積差異。然而，從先前的研究（失眠患者41 人，對照組35 人）選擇出的兩個獨立樣本發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性失眠組雙側(cè)海馬體積的減少與增加的認(rèn)知評估量表分?jǐn)?shù)存在相關(guān)。Noh 等［11］最近使用1.5 特斯拉的核磁共振對40 個被試進行掃描，與Winkelman 等［10］所發(fā)現(xiàn)的結(jié)果類似，除此之外，還發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者的海馬體積與失眠持續(xù)時間和多導(dǎo)睡眠圖定義的覺醒指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。在該研究中參與者還完成了一系列神經(jīng)心理學(xué)測試，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，原發(fā)性失眠患者在注意力、工作記憶、言語和視覺記憶測試的表現(xiàn)較差，推測海馬體積降低可能與認(rèn)知能力下降有關(guān)。Spiegelhalder 等［12］的研究也顯示出各組之間海馬體積的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。但是自我診斷的失眠癥嚴(yán)重程度與左右海馬灰質(zhì)體積有負(fù)相關(guān)的趨勢。最近的一項研究還觀察到原發(fā)性失眠患者的兩個海馬灰質(zhì)體積均高于對照組，然而這一發(fā)現(xiàn)在多重次比較校正后沒有存活下來［10］。

對海馬結(jié)構(gòu)的變化研究結(jié)果的不一致可能與樣本數(shù)、研究方法以及對海馬體積定義的不同有關(guān)。Riemann 等［9］和Noh 等［11］采用的是手工形態(tài)學(xué)分析方法，Winkelman 等［10］和Spiegelhalder 等［12］則采用基于表面的形態(tài)學(xué)分析方法。Riemann 等［9］計算海馬體積時包括海馬、海馬神經(jīng)纖維、海馬傘和海馬—杏仁核過渡區(qū)。而Noh 等［11］排除了海馬傘和海馬—杏仁核過渡區(qū)，Winkelman 等［10,14］只留下海馬這一個區(qū)域。這種方法上的不一致可能在一定程度上導(dǎo)致了原發(fā)性失眠患者中海馬體積變化程度的不一致。

2 丘腦體積差異

丘腦位于間腦的背側(cè)，是上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的一個非常重要的部分。先前的研究已經(jīng)證明丘腦神經(jīng)元與睡眠紡錘波的產(chǎn)生以及睡眠和覺醒的調(diào)節(jié)有關(guān)［15-16］。此外，丘腦在大腦皮層處于睡眠狀態(tài)時會選擇投射到大腦皮層的信息，以保護睡眠免受外界干擾［17］。丘腦損傷患者有嚴(yán)重的失眠和孤立的紡錘波抑制［18-20］。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明丘腦在各種睡眠相關(guān)的生理現(xiàn)象中起著至關(guān)重要的作用，丘腦功能障礙可能與失眠的神經(jīng)生物學(xué)機制有關(guān)。

Liu 等［21］對健康的大學(xué)生進行睡眠剝奪試驗，正常狀況下掃一次核磁，在72 h 睡眠剝奪后再掃一次核磁，為了驗證睡眠剝奪降低丘腦灰質(zhì)體積的假設(shè)，記錄了11 名健康男性青年在長時間睡眠剝奪前后的結(jié)構(gòu)磁共振掃描結(jié)果。然后利用基于體素的形態(tài)計量學(xué)（Voxel-Based Morphometry, VBM）分析方法研究了睡眠剝奪后腦區(qū)灰質(zhì)總量的變化，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦灰質(zhì)體積顯著減少。Koo 等［22］對27 名原發(fā)性失眠患者進行臨床訪談以及睡眠和情緒問卷調(diào)查，使用freesurfer 軟件包處理每個受試者的T1結(jié)構(gòu)圖像，以獲得皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的解剖組圖。根據(jù)Shapira等［23］提出的基于曲面的形狀分析方法測量局部形狀分析皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的表面萎縮，同樣發(fā)現(xiàn)失眠患者丘腦呈現(xiàn)萎縮狀態(tài)，且丘腦灰質(zhì)體積的減少與神經(jīng)心理學(xué)領(lǐng)域的認(rèn)知功能下降有關(guān)。Li 等［24］研究結(jié)果與前人類似，使用freesurfer 對76 個被試的大腦進行表面形態(tài)測量，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，原發(fā)性失眠癥患者丘腦體積顯著降低，然而沒有發(fā)現(xiàn)雙側(cè)丘腦體積與臨床變量有顯著性相關(guān)。

越來越多的證據(jù)表明丘腦在喚醒功能中的作用是不可或缺的［25］。睡眠的發(fā)生和維持是通過丘腦的抑制和激活的微妙平衡來調(diào)節(jié)［26-27］，雙側(cè)丘腦體積的減少為丘腦在原發(fā)性失眠中的作用提供了形態(tài)學(xué)證據(jù)。

3 前額葉體積差異

眾所周知，前額葉區(qū)域參與高階認(rèn)知功能，包括決策和執(zhí)行能力［28-30］。決策對睡眠剝奪非常敏感［31］。一項研究要求原發(fā)性失眠患者對警惕性任務(wù)做出決定，發(fā)現(xiàn)失眠癥患者比正常對照組表現(xiàn)得更慢［32］。此外，額葉中回與情緒調(diào)節(jié)相關(guān)并可能是帕金森病的抑郁癥狀發(fā)展的一個重要因素［33-34］。因此，失眠狀態(tài)可能與額中皮質(zhì)灰質(zhì)體積異常有關(guān)，從而引起認(rèn)知和情緒功能障礙。

在一項病例對照研究中，使用優(yōu)化的基于體素的形態(tài)計量學(xué)方法對24名無藥物治療的慢性原發(fā)性失眠癥患者區(qū)域腦容量進行了比較，發(fā)現(xiàn)失眠癥患者左側(cè)眶額皮質(zhì)灰質(zhì)體積小于對照組［35］。此外，還研究了失眠嚴(yán)重程度與腦區(qū)灰質(zhì)體積的相關(guān)性，顯示有負(fù)相關(guān)趨勢但沒有顯著性相關(guān)。該研究首次應(yīng)用VBM 來定量評估原發(fā)性失眠癥患者和對照組之間的大腦結(jié)構(gòu)差異。之后Stoffers等［36］報道了基于李代數(shù)微分同胚配準(zhǔn)算法（Diffeomorphic Anatomical Registration Using Exponentiated Lie Algebra,DARTEL）下的失眠癥患者左下眼眶前額容積減少。結(jié)果顯示，在左側(cè)眶額葉下部與腦島交界的區(qū)域，灰質(zhì)密度較低的受試者清晨醒來次數(shù)較多，但在開始和維持睡眠方面并不困難。這是第一個研究大腦結(jié)構(gòu)與特定睡眠特征的相關(guān)性研究，這些特征可以轉(zhuǎn)化為失眠患者的主訴。Joo 等［37］采用統(tǒng)一的分割模型和VBM 分析的DARTEL方法，探討了27名原發(fā)性失眠患者腦內(nèi)灰質(zhì)體積的變化。所有的VBM 預(yù)處理和統(tǒng)計分析都是使用spm8 軟件以及vbm8 工具箱進行的。研究發(fā)現(xiàn)與對照組相比，原發(fā)性失眠患者在雙側(cè)背外側(cè)前額葉（右側(cè)額上回，左側(cè)額中回，雙側(cè)額下回）灰質(zhì)密度降低，左側(cè)額中回灰質(zhì)體積減少。且左側(cè)額中回灰質(zhì)密度與失眠嚴(yán)重程度量表、認(rèn)知評估量表分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)?？赡芴崾灸X區(qū)前額葉灰質(zhì)缺陷在一定程度能與原發(fā)性失眠患者的臨床癥狀和認(rèn)知功能障礙建立聯(lián)系。Li 等［13］復(fù)制了前人的結(jié)果，研究采用DARTEL-VBM 方法，使用更大的樣本，共113 個被試，發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)體積減少的簇主要位于雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)，包括左額中回、左額下回，右側(cè)額中回。然而Spiegelhalder 等［38］卻得出了不同的結(jié)論，使用自動分割和模式識別方法并輔以灰質(zhì)和白質(zhì)體積的體素分析以分析磁共振圖像，在研究的任何腦形態(tài)計量學(xué)變量中，沒有觀察到組間的顯著差異。

4 扣帶回體積差異

扣帶皮層屬于大腦情緒回路的一部分［39］，與行為、認(rèn)知和情緒的調(diào)節(jié)有關(guān)，是一個混合型多功能腦區(qū)?？蹘Щ氐膿p害可引起一系列癥狀，包括注意缺陷障礙、植物性神經(jīng)功能紊亂和情感淡漠［40］。Nofzinger 等［41］和Perlis 等［42］確定扣帶回是失眠神經(jīng)生物學(xué)的一個重要區(qū)域。在相關(guān)的PET 研究中，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠癥患者從清醒到睡眠期間扣帶回激活降低幅度小于對照組，與對照組相比，原發(fā)性失眠患者該區(qū)域γ-氨基?。é?Aminobutyric Acid, GABA）的觀察減少證實了這一發(fā)現(xiàn)［43］。

Winkelman 等［14］回顧性分析兩項獨立研究收集的具有可比設(shè)計和樣本特征的MRI數(shù)據(jù)［14,43］，設(shè)定雙側(cè)扣帶回為主要感興趣區(qū)域。形態(tài)計量學(xué)分析顯示，與健康對照組相比，兩個獨立的原發(fā)性失眠樣本的雙側(cè)扣帶回體積增大，此外，雙側(cè)前扣帶回中體積的增加與睡眠開始潛伏期和認(rèn)知評估量表分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)。也就是說，這個區(qū)域的體積越大，睡眠質(zhì)量越差［14］?？蹘Щ乇徽J(rèn)為與認(rèn)知和情緒處理有關(guān)［44］，雙側(cè)扣帶回體積的改變與抑郁癥有關(guān)［45］。觀察到右側(cè)扣帶回體積的增加和神經(jīng)傳遞的改變可能與原發(fā)性失眠的情緒失調(diào)有關(guān)［46］。最近的一項研究卻得出了相反的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)了原發(fā)性失眠患者扣帶回灰質(zhì)體積的減少［47］。Li 等［13］使用DARTEL-VBM 的方法證實了Li 等［47］的結(jié)論，原發(fā)性失眠患者雙側(cè)扣帶回皮質(zhì)的灰質(zhì)體積減少，且與焦慮與抑郁自評量表分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，表明了扣帶回在情緒中起著重要作用。也就是說，扣帶回中較小的灰質(zhì)體積可能會導(dǎo)致較高程度焦慮和抑郁。因此，研究結(jié)果表明，扣帶回皮質(zhì)紊亂可能與睡眠有關(guān)，與抑郁和焦慮有關(guān)的負(fù)性情緒有關(guān)，扣帶回容量的減少可能是失眠引起負(fù)性情緒的一個重要原因。

5 小結(jié)與展望

近年來，國內(nèi)外學(xué)者對原發(fā)性失眠患者大腦結(jié)構(gòu)進行了較多研究，但筆者還沒有收集到一個關(guān)于原發(fā)性失眠神經(jīng)病理學(xué)的一致報道。結(jié)構(gòu)研究結(jié)果要么相互矛盾要么需要復(fù)制。然而神經(jīng)影像學(xué)發(fā)現(xiàn)的不一致性并沒有讓學(xué)者們對進一步的研究望而生畏。相反，數(shù)據(jù)上的分歧可能會激發(fā)一個更加結(jié)構(gòu)化和系統(tǒng)化的失眠癥神經(jīng)影像學(xué)研究計劃，使用平衡的樣本、一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)和方法論，充分的主觀和客觀睡眠測量，更大的樣本量等。此外，新的成像方法可能會對原發(fā)性失眠癥患者的大腦結(jié)構(gòu)改變問題有所啟發(fā)。