胰腺癌的綜合治療研究進展

余 奎，張靜喆，梁曉強，邱運華，周細秋

胰腺癌的侵襲性很強，容易并發(fā)局部神經(jīng)和血管侵犯，而且癌癥早期即可有遠處轉(zhuǎn)移，且對常規(guī)的治療手段如化療、放療、分子靶向治療等容易產(chǎn)生耐藥性，因此其預(yù)后極差，平均5 年生存率小于7%[1]。2018年，全球36個國家新發(fā)胰腺癌病例458918 人，占新發(fā)癌癥人數(shù)的2.5%，死亡病例43242 人，占癌癥死亡人數(shù)的4.5%[2]；目前位列發(fā)達國家癌癥死亡原因的前列[2-3]。近年來，隨著免疫治療、分子靶向治療的研究不斷深入，胰腺癌治療手段豐富了很多。本文就近年來胰腺癌綜合治療方面的現(xiàn)狀及進展作一綜述。

1 外科治療

目前手術(shù)仍是治愈胰腺癌的唯一機會[4]，術(shù)后的中位生存時間約為20.1 個月至28 個月[5]，但是只有10%～20%的患者有機會接受手術(shù)治療[4]。對于局部進展期的可切除的胰腺癌，行手術(shù)切除比單獨行放療或化療治療的預(yù)后要好[4]。與手術(shù)預(yù)后相關(guān)的因素主要包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]、淋巴血管和神經(jīng)侵犯、腫瘤大小、術(shù)前CA199 水平等[7-8]。

研究表明胰腺癌行R0 切除的中位生存時間為41.2 個月，而R1 切除患者的中位生存時間僅為16.8 個月[9]，R0手術(shù)切除的生存時間明顯高于R1 切除[10]。行R0 切除的前提是判斷腫瘤能否切除，近年來，美國MD Anderson 癌癥中心系統(tǒng)地提出胰腺癌外科治療的前提是判斷腫瘤的可切除性[11]，具體表現(xiàn)為三個方面，一是解剖學(xué)上是否可切除，即沒有明顯的并發(fā)癥，影像學(xué)上未見明顯的胰腺周圍組織侵犯；二是生物學(xué)角度是否可切除，如存在可疑的肝轉(zhuǎn)移灶、血清CA19-9 ≥1000μ/mL、區(qū)域淋巴結(jié)活檢陽性等情況；三是無基礎(chǔ)疾病禁忌，如年齡≥80 歲，或具有嚴重的并發(fā)癥，美國東部腫瘤協(xié)作組評分（ECOG）≥2 等[12]。

在手術(shù)方式上，傳統(tǒng)的剖腹手術(shù)以提高R0 切除率為努力方向。在手術(shù)入路方面，“動脈優(yōu)先”策略強調(diào)先行探查腸系膜上動脈（SMA）、腹腔干及肝動脈等，一方面可以明確R0 切除的可能性，還可以發(fā)現(xiàn)變異的肝動脈，避免術(shù)中誤損傷[13]，該策略較傳統(tǒng)的手術(shù)切除方式具有一定的優(yōu)勢。切除范圍方面，近年來有專家借用全直腸系膜切除術(shù)的概念，提出了“全胰腺系膜切除”的理念，回顧性的研究結(jié)果顯示，全胰腺系膜切除術(shù)對提高R0 切除率有一定的意義[14]。微創(chuàng)手術(shù)方面，胰腺體尾部癌的腹腔鏡手術(shù)（Laparoscopic distal pancreatectomy，LDP）相對比較成熟，LDP 與傳統(tǒng)剖腹手術(shù)相比較，患者的生存時間無明顯差異，手術(shù)切緣陽性率相對較低[15]，但是缺乏隨機對照試驗研究。近期國外的一項meta 分析表明[16]，腹腔鏡胰十二指腸切除術(shù)（Laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD）與剖腹胰十二指腸切除術(shù)（Open pancreaticoduodenectomy，OPD）相比，LPD 的手術(shù)出血量要比OPD 少，但手術(shù)時間相對要長，兩組在術(shù)后90 天的并發(fā)癥、術(shù)后胰瘺、膽汁瘺、術(shù)后出血及再手術(shù)率方面并無統(tǒng)計學(xué)差異；關(guān)于LPD與OPD 手術(shù)時間長短的問題，可能與術(shù)者的熟練程度及手術(shù)方式有關(guān)，因此并不影響LPD 逐漸走向主流的趨勢。

2 靶向治療

目前以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案是晚期胰腺癌的一線化療方案，F(xiàn)OLFIRINOX 方案（奧沙利鉑+伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶）是替代吉西他濱的一線方案[17]，但是這些方案對晚期胰腺癌的療效均十分有限。而分子靶向治療藥物的發(fā)展，為胰腺癌的治療帶來了新的希望。

表皮生長因子受體（EGFR）是一類跨膜糖蛋白酪氨酸激酶，在腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移、凋亡和血管生成方面均發(fā)揮著重要作用，30%～89%的胰腺癌組織中存在著EGFR基因的過表達[18]。目前抗EGFR 的靶向藥物主要有兩類，一類是作用于細胞外區(qū)的單克隆抗體，如西妥昔單抗、尼妥珠單抗，研究表明，西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱的方案并不能改善胰腺癌患者的無病生存時間（DFS）和總生存時間（OS）[19]；而尼妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱的方案治療晚期胰腺癌的療效得到了提高[20]，但是目前仍缺乏大樣本的研究支持。另一類是作用于細胞內(nèi)區(qū)，干擾三磷酸腺苷（ATP）的結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的磷酸化，如厄洛替尼和拉帕替尼；研究表明，厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，EGFR 基因有突變較之無突變的患者有更好的療效[21]；而拉帕替尼聯(lián)合吉西他濱的方案僅在轉(zhuǎn)移性胰腺癌治療中有研究，且其中的一項Ⅱ期臨床研究因為無效而被迫終止[22]。

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在腫瘤的生長和侵襲過程中扮演著重要的作用，針對VEGF 的單克隆抗體有很多，其中以貝伐珠單抗和阿帕替尼應(yīng)用較多。貝伐珠單抗聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌的一項Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)提示：其不良反應(yīng)增加的同時，臨床療效并未提高[23]；阿帕替尼在胰腺癌治療方面的研究比較缺乏。

胰島素樣生長因子（IGF）與多種腫瘤的發(fā)生均存在一定的相關(guān)性，IGF-1R 在胰腺癌中的表達水平明顯升高。一項Ⅱ期臨床試驗表明，抗IGF-1R MAb 聯(lián)合尼妥珠單抗治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌，在IGF-1、IGF-2 及IGFBP-3 高表達的患者中，其中位生存時間（MST）顯著延長[24]，但是這方面的研究仍然較少。

3 免疫治療

因為胰腺癌化療及靶向治療的療效均不理想，研究者們一直在探索新的治療方案。近幾年，免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗治療等免疫治療手段成為研究的熱點[25]。

免疫檢查點抑制劑可以抑制腫瘤細胞的免疫檢查點活性，從而激活T 細胞對腫瘤細胞的免疫活性來消滅腫瘤細胞。目前關(guān)于免疫檢查點的研究主要集中于細胞毒性T 淋巴細胞抗原4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體（PD-L1）[26]。CTLA-4 又稱CD152，是CD28家族的一員，通過誘導(dǎo)CD8+、CD4+T 細胞的表達，參與早期階段的調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞（Tregs）激活。最新研究表明[27]，胰腺癌早期階段，胰腺癌組織中表達CTLA-4的Tregs 較多，但是在胰腺癌進展階段，表達CTLA-4的Tregs 則主要局限于腫瘤周圍的淋巴結(jié)中；Tregs 通過CTLA-4/CD80 機制調(diào)節(jié)CD4+T 細胞而不是調(diào)節(jié)CD8+T細胞。一項針對晚期胰腺癌患者的臨床研究表明[28]，依普利單抗（CTLA-4 抗體）聯(lián)合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子腫瘤細胞疫苗（GVAX）比單獨使用依普利單抗可以獲得更長的生存時間。PD-1 也是CD28 家族的一員，主要是負向調(diào)節(jié)活化后的T 細胞功能。

腫瘤疫苗也是近年來研究的一個熱點，目前針對胰腺癌的疫苗種類很多，主要有全腫瘤疫苗（Algenpantucel-L、GVAX 等）、肽和蛋白質(zhì)類疫苗（如K-ras 突變疫苗、端粒酶多肽疫苗GV1001）、樹突狀細胞（DC）疫苗、含有微生物的疫苗等[29]。其中，Algenpantucel-L 疫苗是利用胰腺癌細胞經(jīng)工程改造以表達αGal 達到免疫效果[30]，在NLG0205 的Ⅱ期研究中，69 名患者的生存數(shù)據(jù)顯示3 年OS 率為39%，IMPRESS 研究比較了吉西他濱加放化療（用或沒有用Algenpantucel-L）的療效，Ⅲ期研究的中期分析結(jié)果提示OS 為28.5 個月[30]。GVAX 是利用胰腺癌細胞經(jīng)基因修飾后表達GM-CSF 來引起免疫系統(tǒng)響應(yīng)[31]，在最新的NCT02004262 研究2b 期的數(shù)據(jù)報告中，環(huán)磷酰胺（CY）/GVAX 與CRS-207 的組合對存活率的影響并沒有超過化療[32]。在肽和蛋白質(zhì)類疫苗中，以K-ras 突變疫苗效果相對較理想，如GI-4000（表達突變?nèi)藃as 蛋白的滅活的重組釀酒酵母疫苗）治療的患者中位OS 比單獨使用吉西他濱長19 個月[33]。

4 中醫(yī)藥治療

胰腺癌依據(jù)臨床癥狀，可歸屬于中醫(yī)“癥瘕”、“積聚”等范疇，中醫(yī)對胰腺癌的病機認識主要分為兩大類，一部分專家認為其以脾虛為主[34]；另一部分則認為其以邪實為主[35]。各醫(yī)家對胰腺癌的辨證分型莫衷一是，用藥也無法統(tǒng)一[36]。但總的來說，中醫(yī)治療胰腺癌主要集中在減輕手術(shù)應(yīng)激，減少放化療毒副反應(yīng)，提高患者免疫力，防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善患者生存質(zhì)量等方面[36]。

中藥單體研究方面，大黃素、薏苡仁油、鴉膽子素、蟾毒靈、木犀草素、苦參堿、熊果酸、雷公藤甲素、冬凌草素、姜黃素、蝙蝠葛酚性堿、白藜蘆醇、和厚樸酚[37]、龍葵堿[38]等均具有抑制胰腺癌細胞增殖的作用。

中藥方劑研究方面，周氏調(diào)脾抑胰方在改善胰腺癌患者生活質(zhì)量方面有一定的優(yōu)勢，對患者生存期并無影響[39]；顧氏報道健脾中藥可以抑制胰腺癌裸鼠皮下移植瘤的生長[40]；劉氏清胰化積方可以抑制癌癥相關(guān)成纖維細胞的激活，從而減輕胰腺癌的侵襲[41]，以此方為主的中西醫(yī)結(jié)合方案治療晚期胰腺癌，3 年的生存率達14.5%，明顯高于單純化療組[35]；沈氏扶正通利方可以延長胰腺癌無法手術(shù)者的生存時間，降低患者死亡風(fēng)險[42]。

中藥注射劑研究方面，自中藥鴉膽子分離出的一種苦木素可以調(diào)控E-cadherin 的表達，從而作用于上皮-間充質(zhì)表達（EMT）通路，對胰腺癌細胞株具有較強的細胞毒作用；苦木素的抗胰腺癌效果與吉西他濱、5-FU 等一線化療藥相當(dāng)，當(dāng)苦木素與吉西他濱或5-FU 聯(lián)合使用時具有協(xié)同抗腫瘤增殖作用，使胰腺癌細胞PANC-1 的細胞周期阻滯于G2/M 期，并使PANC-1 細胞凋亡加重，其作用機理可能是刺激上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵[43]。

姜科植物溫郁金的提取物欖香烯脂質(zhì)體可使PANC-1細胞和BxPC-3 細胞阻滯在S 期，增加p53 表達、降低Bcl-2 的表達，高劑量的欖香烯可使裸鼠皮下移植瘤的體積明顯縮小[44]。

中藥薏苡仁的提取物康萊特在美國開展的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果表明，康萊特聯(lián)合吉西他濱較單用吉西他濱可顯著延長胰腺癌患者的無進展生存時間（PFS）及總生存時間（OS），該研究結(jié)果被2019 年我國的CSCO 指南收錄[45]；近期發(fā)表的一篇meta 分析表明，康萊特聯(lián)合放化療治療胰腺癌比單純放化療效果更顯著，可有效改善患者的生活質(zhì)量，減輕放化療的不良反應(yīng)[46]。

讓人欣慰的是，在國外已經(jīng)有較高質(zhì)量的中醫(yī)藥治療胰腺癌的臨床研究發(fā)表，但此類研究依舊是鳳毛麟角。鑒于胰腺癌目前仍無特別有效的治療方案，相信在未來一段時間內(nèi)，中醫(yī)藥與手術(shù)、化療、放療、免疫療法、靶向治療相聯(lián)合的綜合治療仍較普遍。