現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)胃食管反流病研究機(jī)制進(jìn)展

賈 寧，唐艷萍，李 楊

1 胃食管反流病的發(fā)病機(jī)制

1.1 食管裂孔疝引起學(xué)說(shuō) 胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是指胃內(nèi)容物反流引起的一系列癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病[1]。GERD 的典型癥狀是燒心和反流，并導(dǎo)致食管黏膜糜爛、潰瘍，也可引起咽喉、氣管等食管鄰近的組織損害，出現(xiàn)食管外癥狀如咽喉炎、慢性咳嗽、哮喘等。GERD 在西方國(guó)家發(fā)病率約為15%～20%，國(guó)內(nèi)相對(duì)較低，約為5%～10%[2]在過(guò)去的幾十年里，對(duì)于食管裂孔疝在GERD 的發(fā)病機(jī)制中是否起到重要作用的觀點(diǎn)爭(zhēng)論很大。最早提及食管裂孔疝與GERD 的關(guān)系是在20 世紀(jì)50 年代[3]，直至20 世紀(jì)70 年代，人們才認(rèn)為胃食管反流是由于食管裂孔疝引起的。目前，食管裂孔疝公認(rèn)的定義是指食管以外的任何腹腔結(jié)構(gòu)通過(guò)擴(kuò)大的膈肌食管裂孔疝入胸腔[4]。據(jù)文獻(xiàn)[5]報(bào)道，食管裂孔疝在全世界的發(fā)病率約為10%～50%?；加惺彻芰芽尊薜幕颊吲c正常人相比，有更頻繁的反流發(fā)作和更嚴(yán)重的食管酸暴露[6]，同時(shí)內(nèi)鏡下顯示有更嚴(yán)重的食管炎癥[7]。此外，也已證實(shí)食管裂孔疝的大小與食管酸暴露程度及酸清除時(shí)間的延長(zhǎng)具有相關(guān)性[8]。通常，在腹壓增大和呼吸時(shí)，膈腳收縮，從而引起食管下段括約肌壓力增大以代償胃食管之間的壓力梯度[9]。在靜息狀態(tài)下，膈腳亦影響食管下段括約肌壓力，這已被一項(xiàng)研究所證實(shí)，食管裂孔疝患者有兩個(gè)高壓梯度，一個(gè)存在于食管下段括約肌水平，另一個(gè)存在于膈腳水平[10]。食管裂孔疝患者的食管下段括約肌和膈腳之間沒(méi)有重疊區(qū)，這將導(dǎo)致抗反流屏障機(jī)能不全并增加反流的可能性。此外，食管裂孔疝患者由于疝的膨脹造成食管胃連接處橫斷面積增大，從而比那些不患有食管裂孔疝的GERD 患者有更大的空間使得液體發(fā)生反流[11]。并且Kahrilas 等[12]總結(jié)得出，那些合并食管裂孔疝的GERD患者由于持續(xù)性空氣進(jìn)入引起的胃擴(kuò)張會(huì)導(dǎo)致一過(guò)性食管下段括約肌松弛的發(fā)生頻率增加。食管裂孔疝導(dǎo)致GERD的另一個(gè)機(jī)制是食管裂孔疝疝囊（位于食管下段括約肌近端與膈腳遠(yuǎn)端之間），使胃容量受限，以及可能成為反流液的儲(chǔ)備池，從而在吞咽時(shí)由于食管下段括約肌松弛而發(fā)生反流[13]。可見(jiàn)，食管裂孔疝能夠通過(guò)各種不同的機(jī)制引起GERD。

1.2 食管下段括約肌壓力降低引起學(xué)說(shuō) 隨著食管測(cè)壓技術(shù)的發(fā)展，人們逐漸將研究熱點(diǎn)轉(zhuǎn)向食管下段括約肌。食管下段括約肌是一段位于食管遠(yuǎn)端長(zhǎng)約2～4 cm 的特殊的環(huán)形肌，該處?kù)o息狀態(tài)時(shí)壓力約為10～30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），比胃內(nèi)壓高5～10 mmHg，為抵抗反流的功能性屏障。食管下段括約肌接受迷走神經(jīng)的支配，同時(shí)也受體液及消化道其他激素影響。胃泌素、胃動(dòng)素等使食管下段括約肌收縮，而縮膽囊素、血管活性腸肽、胰高血糖素等使食管下段括約肌松弛發(fā)生反流。膽堿能、β-腎上腺素能、鈣離子拮抗劑、嗎啡、地西泮、多巴胺等藥物都可以降低食管下段括約肌的靜息壓[14]。現(xiàn)已清楚，基礎(chǔ)的食管下段括約肌壓力對(duì)GERD 來(lái)說(shuō)是一個(gè)相關(guān)性較小的病理生理因素，因?yàn)橹挥行〔糠值腉ERD 患者的食管下段括約肌壓力一直是低壓狀態(tài)[15]。但是有研究運(yùn)用高分辨率測(cè)壓法提示了一些與食管下段括約肌壓力相關(guān)的最新參數(shù)，如食管下段括約肌壓力積分[16]或者食管胃連接處收縮積分[17]的降低都與胃食管反流相關(guān)。1976年，隨著套筒的發(fā)明而發(fā)現(xiàn)了一過(guò)性食管下段括約肌松弛[18]。一過(guò)性食管下段括約肌松弛是一種迷走神經(jīng)介導(dǎo)的現(xiàn)象并且被認(rèn)為是GERD 的一個(gè)重要的病理生理因素，因?yàn)榇罅康难芯孔C實(shí)反流幾乎完全發(fā)生在一過(guò)性食管下段括約肌松弛期間，而不是發(fā)生在基礎(chǔ)性食管下段括約肌持續(xù)低壓的周期內(nèi)[19]。一過(guò)性食管下段括約肌松弛持續(xù)10～45 s 或更長(zhǎng)，尤其在飯后和直立位發(fā)生更頻繁，這種由胃擴(kuò)張觸發(fā)的現(xiàn)象是氣體在噯氣時(shí)從胃排出的一種機(jī)制，并且這種現(xiàn)象在食用富含難消化的碳水化合物后發(fā)生更加頻繁，這是由于結(jié)腸的發(fā)酵作用分泌了過(guò)多的因子如胰高血糖樣肽-1[20]。隨著時(shí)間的進(jìn)展，有研究[21]證明具有反流疾病患者比對(duì)照組并沒(méi)有更頻繁的一過(guò)性食管下段括約肌松弛，但是一過(guò)性食管下段括約肌松弛在GERD 患者身上更有可能與酸反流相關(guān)。

1.3 酸袋引起學(xué)說(shuō) GERD 患者反流的發(fā)作大多是在餐后，然而由于食物的緩沖作用，餐后胃內(nèi)的pH 值是最高的。為研究這個(gè)現(xiàn)象，F(xiàn)letcher 等[22]采用雙通道pH 導(dǎo)管來(lái)監(jiān)測(cè)10 名健康者和40 例GERD 患者的食管、胃在餐前餐后的pH 動(dòng)態(tài)變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，健康者和GERD 患者餐后于胃食管交界處均存在一個(gè)未緩沖的高酸區(qū)域，他們將其命名為酸袋。Clarke 等[23]比較了24 名健康者與32例GERD 患者的酸袋情況，發(fā)現(xiàn)GERD 患者酸袋出現(xiàn)的頻率更高，長(zhǎng)度更長(zhǎng)。Rohof 等[24]的研究結(jié)果支持酸袋位置具有重要作用，91%的酸反流發(fā)生在膈上位置的酸袋，而只有11%的反流發(fā)生在位于膈下的酸袋，且酸袋的位置受到裂孔疝的影響。此外，另有研究證實(shí)，當(dāng)使用質(zhì)子泵抑制劑治療的患者發(fā)生反流時(shí)，酸袋亦能扮演蓄水池的角色，質(zhì)子泵抑制劑雖然能減小酸袋的大小，但是卻導(dǎo)致膈下更頻繁地形成酸袋[25]。

1.4 食管清除能力減弱引起學(xué)說(shuō) 當(dāng)反流物進(jìn)入食管后，食管清除機(jī)制就成了主要的防御機(jī)制，該機(jī)制通過(guò)食管的物理蠕動(dòng)和分泌化學(xué)物質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)，其中的化學(xué)物質(zhì)主要是能升高pH 值的唾液及碳酸氫鹽。唾液分泌減少，可導(dǎo)致食管酸暴露時(shí)間增加，食管炎發(fā)病率升高。此外，另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，31%的GERD 患者有異常的食管運(yùn)動(dòng)，該運(yùn)動(dòng)實(shí)質(zhì)是頻繁的食管無(wú)效運(yùn)動(dòng)[26]。而且，Simren 等[27]通過(guò)給予健康受試者西地那非來(lái)誘導(dǎo)無(wú)效的食管運(yùn)動(dòng)，證明了無(wú)效的食管運(yùn)動(dòng)只與仰臥位的酸清除相關(guān)，而對(duì)直立位的酸清除幾乎沒(méi)有影響。然而，盡管在GERD 患者身上有食管運(yùn)動(dòng)功能障礙的存在，但這還不十分明確其相關(guān)性，因?yàn)橛醒芯空J(rèn)為，反流導(dǎo)致的食管炎癥可以使食管體部蠕動(dòng)功能降低[28]，所以還不是很清楚食管運(yùn)動(dòng)功能障礙是GERD 的結(jié)果還是病因。

1.5 延遲性胃排空引起學(xué)說(shuō) Penagini 等[29]研究表明，與健康志愿者相比，GERD 患者可觀察到有更頻繁的延遲性胃排空。而延遲性胃排空是否在GERD 的病理生理機(jī)制中起著重要的作用仍然尚未明確，因?yàn)橛行┭芯恳呀?jīng)發(fā)現(xiàn)了延遲性胃排空與食管酸暴露之間的相關(guān)性，但是Gourcerol 等[30]的研究未發(fā)現(xiàn)延遲性胃排空與食管酸暴露之間的相關(guān)性，研究認(rèn)為，延遲性胃排空障礙導(dǎo)致GERD的一種可能機(jī)制是由于飯后胃擴(kuò)張而加強(qiáng)了一過(guò)性食管下段括約肌松弛的觸發(fā)，雖然該研究發(fā)現(xiàn)了延遲性胃排空與平時(shí)和飯后液體反流或混合物反流事件的發(fā)生率增加相關(guān)，但與食管酸暴露無(wú)關(guān)。然而，使用普盧卡必利來(lái)加速胃排空也能夠減少食管酸暴露[31]。

2 GERD 的臨床表現(xiàn)

GERD 以燒心和反流為典型表現(xiàn)。隨著對(duì)GERD 研究和認(rèn)識(shí)的深入，GERD 的食管外癥狀被日益重視，如反復(fù)發(fā)作的難治性哮喘、慢性咳嗽、胸悶、不典型胸骨后疼痛、咽部不適和異物感，甚至出現(xiàn)抑郁、焦慮等精神癥狀[32]。食管外癥狀表現(xiàn)多樣，極易誤診，其發(fā)生機(jī)理復(fù)雜。

目前公認(rèn)的胃食管反流引起食管外癥狀的潛在機(jī)理有3 種：（1）反流物直接刺激氣管上皮。胃酸等胃內(nèi)容物反流入氣管，直接刺激氣管和支氣管黏膜引起炎癥及支氣管痙攣，導(dǎo)致支氣管哮喘經(jīng)久不愈。（2）酸反流引起咳嗽反射傳入，造成氣道超敏反應(yīng)。Allen 等[33]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，酸微吸入能夠破壞氣管上皮的完整性，并觸發(fā)急性氣道高反應(yīng)。另有研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也驗(yàn)證了胃內(nèi)容物（亞甲藍(lán)溶液）可經(jīng)咽反射至氣管和肺部；同時(shí)利用影像學(xué)檢查顯示了胃食管反流經(jīng)咽的噴射過(guò)程，并肉眼見(jiàn)到了此種噴射[34-35]。（3）食管與氣管之間的神經(jīng)反射。神經(jīng)反射主要是通過(guò)感受氣道損傷表面神經(jīng)釋放的速激肽及其他神經(jīng)傳導(dǎo)因子，不僅介導(dǎo)咳嗽、支氣管痙攣、黏液分泌、血管擴(kuò)張及髓鞘形成，還介導(dǎo)由多形核白細(xì)胞募集形成的神經(jīng)源性炎癥[36]。

3 GERD 的診斷方法

GERD 的診斷是基于：（1）反流癥狀；（2）胃鏡下發(fā)現(xiàn)反流性食管炎；（3）食管過(guò)度酸反流的客觀證據(jù)。問(wèn)診、胃鏡檢查、24 h 食管pH 值監(jiān)測(cè)及質(zhì)子泵抑制劑診斷性試驗(yàn)是臨床診斷GERD 的主要方法，但目前關(guān)于GERD國(guó)際上尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。如患者有典型的燒心和反酸癥狀，可做出GERD 的初步臨床診斷，其診斷靈敏度為67%，特異度為77%[37]。胃鏡檢查若發(fā)現(xiàn)有反流性食管炎并能排除其他原因引起的食管病變，本病診斷可成立。上消化道內(nèi)鏡具有直視、可行組織活檢、鏡下微創(chuàng)治療等優(yōu)點(diǎn)，近年來(lái)出現(xiàn)了各種新顯像模式的特殊內(nèi)鏡，包括共聚焦激光顯微鏡、窄帶成像技術(shù)等，較普通內(nèi)鏡有更高的靈敏度[38]，對(duì)Barrett 食管炎有更高的檢出率[39]。對(duì)有典型癥狀而內(nèi)鏡檢查陰性者，則監(jiān)測(cè)24 h 食管pH，若證實(shí)有食管過(guò)度酸反流，則診斷成立。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)提出食管反流監(jiān)測(cè)診斷GERD 的敏感度為77%～100%，特異度為85%～100%[40]。臨床上，對(duì)疑診本病而內(nèi)鏡檢查陰性的患者常用質(zhì)子泵抑制劑做試驗(yàn)性治療(如奧美拉唑20 mg，2次/d，療程2 周)，癥狀緩解者可考慮為GERD，其敏感性及特異性分別為81%和62%[41]。近年來(lái)，歐美國(guó)家設(shè)計(jì)了GERD 調(diào)查問(wèn)卷來(lái)診斷GERD[42]，其具有良好的真實(shí)性和可靠性，在調(diào)查問(wèn)卷積分≥8 分時(shí)，診斷GERD 的靈敏度和特異度分別約為81%和70%[43]。

4 GERD 的治療方式

GERD 有多種治療方式，包括藥物治療、內(nèi)鏡治療以及外科治療。（1）藥物治療目前常用質(zhì)子泵抑制劑，通過(guò)抑制胃酸分泌來(lái)達(dá)到緩解癥狀的治療目的，但不能從機(jī)制上改善反流，需長(zhǎng)期服藥，且仍有10%～40%的患者對(duì)質(zhì)子泵抑制劑治療反應(yīng)不佳[44]。（2）各種內(nèi)鏡下的治療方法雖然創(chuàng)傷較小，但遠(yuǎn)期療效尚不明確。胃鏡下食管射頻治療對(duì)合并食管外癥狀的GERD 患者有良好的近、遠(yuǎn)期療效，與藥物及腹腔鏡胃底折疊術(shù)構(gòu)成了階梯式互補(bǔ)性抗反流的綜合治療體系，但其機(jī)制有待于進(jìn)一步研究，其器械本身也需要不斷改進(jìn)[45]。（3）外科治療是通過(guò)手術(shù)方式使食管下段形成一個(gè)高壓帶，提高食管下段括約肌的壓力，阻止胃內(nèi)容物的反流，從本質(zhì)上解決了GERD 的病理異常。自從引入了現(xiàn)代腹腔鏡技術(shù)的治療方法，GERD 的外科治療已經(jīng)發(fā)生了巨大的改變，開(kāi)腹手術(shù)造成的不適、巨大的組織創(chuàng)傷和危險(xiǎn)已經(jīng)被腹腔鏡技術(shù)的手術(shù)微創(chuàng)化所代替。目前最常用的抗反流術(shù)式是腹腔鏡下胃底折疊術(shù)，食管裂孔疝伴有反流性食管炎的患者，需要還納食管裂孔疝，縮小食管裂孔，再進(jìn)行胃底折疊術(shù)。

腹腔鏡下胃底折疊術(shù)的手術(shù)適應(yīng)證：對(duì)于已確診為GERD 且滿足以下條件之一者，方可進(jìn)行手術(shù)治療：（1）內(nèi)科藥物治療失??；（2）雖然藥物治療療效確切，但是患者不愿長(zhǎng)期服藥或無(wú)法負(fù)擔(dān)長(zhǎng)期服藥的高昂費(fèi)用[46]；（3）出現(xiàn)GERD 并發(fā)癥，如Barrett 食管炎、消化性潰瘍等；（4）伴有食管外臨床表現(xiàn)，如哮喘、聲音嘶啞、咳嗽、胸痛等[47]。腹腔鏡下胃底折疊術(shù)的原理是將胃底包繞在食管下段，形成一個(gè)單向的瓣膜，恢復(fù)胃食管連接處的功能，減少一過(guò)性食管下段括約肌松弛發(fā)生的次數(shù)，從而阻止反流發(fā)生。根據(jù)胃底包繞食管下段的程度，其可分為全胃底折疊術(shù)（Nissen 腹腔鏡下胃底折疊術(shù)）及部分胃底折疊術(shù)（Dor 腹腔鏡下胃底折疊術(shù)及Toupet 腹腔鏡下胃底折疊術(shù)）[48]。若患者藥物保守治療無(wú)效，且合并食管炎、食管狹窄、反復(fù)吸入性肺炎、Barrett 食管等并發(fā)癥，可考慮首選Nissen 術(shù)式[49]；若患者合并有癥狀的食管旁疝，或無(wú)法耐受PPI 藥物不良反應(yīng)[50]，Nissen 可能是更好的選擇。對(duì)于食管蠕動(dòng)異常、食管清除能力下降者[51]，或術(shù)中經(jīng)仔細(xì)游離仍無(wú)法滿足全包繞胃底折疊術(shù)張力條件者，選擇Toupet 或Dor 術(shù)式更為合理。部分胃底折疊術(shù)對(duì)反流的控制效果與全胃底折疊術(shù)相同，但副作用更小[52-53]；手術(shù)成功率約為80%；術(shù)后3 ～5 年內(nèi)，絕大多數(shù)患者的反流癥狀明顯改善或消失，術(shù)后也無(wú)需繼續(xù)服用質(zhì)子泵抑制劑藥物治療；術(shù)后吞咽困難、胃腸脹氣等并發(fā)癥的發(fā)生率約5%～20%；術(shù)后GERD 的復(fù)發(fā)率不超過(guò)15%[54-55]。腹腔鏡抗返流手術(shù)具有創(chuàng)傷小、痛苦輕、恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，具有重要的臨床指導(dǎo)意義和應(yīng)用前景。

5 小結(jié)

GERD 是一公認(rèn)的多因素疾病，它是由多種發(fā)病機(jī)制引起的，主要的學(xué)說(shuō)包括食管裂孔疝、食管下段括約肌壓力降低、酸袋、食管清除能力減弱及延遲性胃排空。對(duì)GERD 發(fā)病機(jī)制的更好理解對(duì)其診斷及治療意義重大。GERD 臨床表現(xiàn)以食管外癥狀為特點(diǎn)，其表現(xiàn)多樣，機(jī)理復(fù)雜。各種診斷方法包括觀察癥狀、胃鏡檢查、24 h 食管pH 監(jiān)測(cè)、質(zhì)子泵抑制劑試驗(yàn)及GERD 調(diào)查問(wèn)卷，在不同程度上提高了GERD 的診斷靈敏度和特異度。在治療方面，藥物治療仍是GERD 的主要治療手段，但存在一些不足及療效上的問(wèn)題；腹腔鏡抗反流手術(shù)開(kāi)創(chuàng)了GERD 外科治療新途徑，亦有顯著的效果?？傊?，目前對(duì)GERD 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，國(guó)際上還沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療方面還需進(jìn)一步深入研究