脂質(zhì)及其代謝與結(jié)直腸腺瘤相關(guān)性的研究進展

徐冰潔 葉蔚

近年來，我國結(jié)直腸腺瘤（colorectal adenoma，CRA）發(fā)生率以及結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）發(fā)生率、病死率明顯升高[1-2]。其中CRA包括早期腺瘤（畸形隱窩灶）、傳統(tǒng)腺瘤（管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤和管狀絨毛狀腺瘤）、鋸齒狀腺瘤（傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤、廣基鋸齒狀腺瘤息肉、混合增生性息肉和鋸齒狀腺瘤）和杵狀-微管腺瘤等。通過腺瘤-癌序列途徑，CRA可進展成為CRC。脂質(zhì)是脂肪（即甘油三酯）和類脂（包括膽固醇、磷脂等）的總稱；脂質(zhì)代謝紊亂對CRA發(fā)生、進展具有重要作用。本文就近年來關(guān)于脂質(zhì)及其代謝與CRA相關(guān)性的研究進展作一綜述。

1 脂質(zhì)與CRA的相關(guān)性

1.1 甘油三酯與CRA的相關(guān)性 甘油三酯是脂質(zhì)的重要組成部分，可以水解成甘油和脂肪酸；而脂肪酸活化后在細胞線粒體中經(jīng)β-氧化分解并釋放能量。人體只能合成飽和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA），通過乙酰CoA羥化，在脂肪酸合成酶體系的催化下經(jīng)一系列反應(yīng)合成。SFA可脫氫生成不飽和脂肪酸（unsaturated fatty acid，UFA），包括單不飽和脂肪酸（monounsaturated fatty acid，MUFA）、多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）。

SFA多存在于動物脂肪，也可存在于椰子油、可可油、棕櫚油等植物中。研究證明，攝入過多富含SFA的飲食，可促進CRA的發(fā)生、發(fā)展[3-8]。學(xué)者認為膳食中攝入較多SFA可能會影響肥胖及代謝相關(guān)基因，誘導(dǎo)胰島素抵抗，通過激活Toll受體4（TLR4）和脂多糖受體（LPS）來誘導(dǎo)巨噬細胞核因子-κB（NF-κB）信號通路的激活和COX-2的表達，從而促進前列腺素2（PGF2）的生成[8-10]。PGF2是促炎介質(zhì)，可以刺激細胞的遷移和增殖，促進腫瘤新血管的形成，抑制細胞的衰老，從而增加CRC的發(fā)生風(fēng)險。此外，高脂飲食會增加體內(nèi)膽固醇的分泌。膽固醇的最終去路是膽汁酸，而膽汁酸在腸道中可以進一步代謝形成致癌物質(zhì)，促進CRA的發(fā)生、發(fā)展；也能誘導(dǎo)CRC細胞中COX-2的表達，從來抑制癌細胞凋亡，促進血管生成[8]。

油酸是人體組織中含量最豐富的MUFA之一，也是橄欖油及動物食品中主要的MUFA。許多研究證明，地中海飲食（多使用橄欖油烹飪）可減少CRA的發(fā)生風(fēng)險[11-12]。Borzi等[13]認為油酸具有較強的抗氧化性，可以介導(dǎo)COX-2的早期下調(diào)、減少Bcl-2的表達，從而誘導(dǎo)細胞凋亡和分化。Niso-Santano等[14]研究發(fā)現(xiàn)，油酸還可以誘導(dǎo)完整高爾基體來導(dǎo)致細胞凋亡，而此過程并不依賴于BECN1/PIK3C3復(fù)合物非經(jīng)典自噬反應(yīng)。

PUFA不能由人體合成，只能從食物中攝取。研究發(fā)現(xiàn)，PUFA包括n-3PUFA、n-6PUFA，對炎癥和癌癥的發(fā)生、發(fā)展具有一定的作用：n-3PUFA可以減少CRA的發(fā)生、發(fā)展，而n-6PUFA則增加CRA的發(fā)生風(fēng)險[15-18]。它們是環(huán)加氧酶、脂氧酶、細胞色素P450單氧合酶的底物，會產(chǎn)生不同的最終產(chǎn)物。n-6PUFA可通過生物合成為類二十烷酸（如PGF2、血栓烷A2和白三烯B4等），可通過激活腫瘤上皮細胞受體調(diào)節(jié)細胞增殖、凋亡和侵襲，可誘導(dǎo)上皮細胞分泌腫瘤生長因子、炎性介質(zhì)來促進腫瘤血管生成，最終促進CRA的發(fā)生、發(fā)展。而n-3PUFA通過競爭性抑制n-6PUFA，阻斷COX介導(dǎo)的類十二烷酸的生物合成，減少炎癥反應(yīng)，從而降低CRA的發(fā)生風(fēng)險。

1.2 膽固醇與CRA的相關(guān)性 研究證明，血清膽固醇升高會增加CRA發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險[19-20]。膽固醇水平變化可影響脂肪結(jié)構(gòu)，激活或抑制免疫系統(tǒng)（T細胞受體、B細胞受體等）、細胞存活及增殖信號的傳導(dǎo)（胰島素受體、H-RAS等），最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲[20]。Ding等[21]認為膽固醇可通過細胞膜受體直接激活致癌信號。此外，膽固醇最終轉(zhuǎn)化為膽汁酸，亦能促進CRA的發(fā)生、發(fā)展[8]。

1.3 磷脂與CRA的相關(guān)性 磷脂是組成生物膜的重要成分，參與細胞代謝和信號傳導(dǎo)。磷脂代謝失調(diào)可影響細胞的生長、繁殖和凋亡，進而影響CRA和CRC的發(fā)生、發(fā)展。研究表明，環(huán)狀磷脂酸（CPA）具有獨特的生物活性，可以抑制有絲分裂的過程，抑制癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移；還可以抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶3B的活性，刺激細胞內(nèi)cAMP水平的增加，激活PKA通路，從而抑制CRC的發(fā)生、發(fā)展[22]。磷脂酶A2G1B的多態(tài)性與CRC的敏感性相關(guān)。磷脂酶A2G1B的產(chǎn)物胰磷脂酶A2可催化食物中磷脂釋放脂肪酸，最終形成細胞磷脂中的花生四烯酸（AA）；而AA 通過 PTGS（COX）/LOX途徑產(chǎn)生類二十烷酸，進而促進CRA的發(fā)生、進展和惡化[23]。

2 脂質(zhì)代謝與CRA的相關(guān)性

2.1 脂質(zhì)氧化應(yīng)激及其產(chǎn)物對CRA的影響 脂質(zhì)代謝紊亂可增強脂質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進而導(dǎo)致CRA的進展和惡化[21，24-25]。脂質(zhì)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的反應(yīng)性中間體可以分層改變膜層，并引起PUFA的脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生脂過氧自由基；脂過氧自由基又與脂質(zhì)反應(yīng)，生成脂質(zhì)自由基和脂質(zhì)氫過氧化物。其中間體及脂質(zhì)過氧化物可調(diào)節(jié)基因表達、細胞增殖等細胞功能，從而引起結(jié)直腸細胞的氧化應(yīng)激，促進CRA發(fā)生、進展[26]。研究表明，低密度脂蛋白可促進CRC細胞內(nèi)自由氧（ROS）的合成，以及蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和DNA氧化，導(dǎo)致氧化還原失衡及氧化應(yīng)激，誘導(dǎo)促炎分子或抗炎分子的分泌，進而促進CRC的發(fā)生、發(fā)展[19]。此外，ROS的增加亦可影響MAPK信號通路，激活其在有絲分裂、細胞增殖、細胞凋亡及細胞運動的重要機制，加快癌變的進程[19]。

2.2 腫瘤相關(guān)性脂肪細胞因子對CRA的影響 在脂肪細胞的合成與分解代謝中，機體可分泌數(shù)十種細胞因子，包括脂聯(lián)素、瘦素等。而這些細胞因子在CRA的發(fā)生、進展中具有重要作用。

2.2.1 脂聯(lián)素 又被稱為Acrp30、AdipoQ、apM1或GBP28，是有脂肪細胞分泌的30-kDa脂肪細胞因子激素，可通過結(jié)合其受體Adipo-R1和Adipo-R2來介導(dǎo)抗腫瘤及抗血管生成作用[27]。許多流行病學(xué)及臨床研究結(jié)果證明，脂聯(lián)素可抑制CRC的發(fā)生、發(fā)展[28-29]。但在晚期CRC患者中，脂聯(lián)素與長期生存時間無明顯關(guān)聯(lián)[30]。Tae等[28]認為脂聯(lián)素可下調(diào)CRC細胞的COX-2，上調(diào)T-鈣黏蛋白mRNA表達，對CRC具有直接抑制作用。

2.2.2 瘦素 與脂聯(lián)素同源，是白色脂肪分泌的蛋白類激素。它作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，可以抑制食欲，減少能量攝取，增加能量消耗，進而抑制脂肪合成。研究表明，瘦素對CRC的發(fā)生、進展具有抑制作用[31]。一項對我國超重CRC患者的橫斷面和前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，其血清瘦素水平明顯高于結(jié)腸切除術(shù)患者[32]。Akt/mTOR/70S6K是腫瘤生長、發(fā)展的關(guān)鍵途徑，而瘦素可通過上述信號通路調(diào)節(jié)CRC細胞的增殖和凋亡。此外，有研究認為MPS-1的CRC的啟動因子，通過與瘦素的相互作用來激活JNK/c-Jun信號通路，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞的生長，抑制CRC細胞的凋亡[33]。

3 小結(jié)與展望

近年來國內(nèi)外關(guān)于脂質(zhì)及其代謝與CRA相關(guān)性的研究正在進一步開展中，以便更好地了解脂質(zhì)及其代謝在腺瘤-癌序列進展中的特定作用，可能為CRA的發(fā)現(xiàn)與治療提供新的思路。雖然，目前臨床上對脂質(zhì)生物標(biāo)志物的研發(fā)尚缺乏統(tǒng)一的認識和研究方法，但在不久的將來，研究結(jié)果一定可以推廣世界，惠及廣大患者。