晚期胃癌分子靶向治療和免疫治療的研究進展

周東輝 吳璇 鈄賚振 周勇

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，預(yù)后較差，據(jù)估計2018年全球范圍內(nèi)因胃癌死亡患者超過78萬例，主要原因是早期診斷率低[1]。2019年1月，中國國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，在我國男性惡性腫瘤中，胃癌的發(fā)病率仍然位居第2（13.6%），在女性中位居第4（6.86%）。然而，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已是進展期，早期胃癌僅占10%～20%，5年生存率不足50%[2]。隨著個體化精準治療的發(fā)展，除傳統(tǒng)放化療外，靶向治療、免疫治療等其他治療方式成為近年來國內(nèi)外研究熱點。因此，本文旨在系統(tǒng)闡述晚期胃癌靶向治療和免疫治療的研究進展，重點介紹其作用機制和相關(guān)重要臨床試驗。

1 分子靶向治療

過去10年里，分子靶向治療大大改善了某些惡性腫瘤患者的預(yù)后，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌[3-5]，但在胃癌方面取得的進展較少，許多靶向藥物的臨床試驗結(jié)果參差不齊。筆者將根據(jù)靶向藥物不同通路靶點整理其機制、近期臨床研究結(jié)論和未來可能的研究空間。

1.1 抑制腫瘤血管生成 腫瘤的生長需要新生血管提供增殖所需的氧氣與營養(yǎng)[6]。此時，機體血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）表達上調(diào)，促進血管生成，進而為腫瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移提供條件。因此，抑制血管生成治療是腫瘤治療的重要手段[7]。

1.1.1 VEGF-血管內(nèi)表皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR） 信 號 通 路VEGFR家族中VEGFR-2主要分布在腫瘤血管內(nèi)皮表面，調(diào)節(jié)腫瘤血管的生成。VEGF選擇性與VEGFR-2結(jié)合，激活下游信號通路，可促進血管內(nèi)皮細胞增殖分化，促進腫瘤細胞浸潤。VEGF的高表達可明顯降低胃癌患者生存率。因此，阻斷VEGF-VEGFR信號通路，可以阻斷胃癌組織血管增生，達到抑制腫瘤生長的作用。

Fuchs等[8]通過REGARD試驗將應(yīng)用鉑類和氟尿嘧啶一線化療后再次進展的患者隨機分為兩組，接受8mg/kg雷莫盧單抗（Ramucirumab）或相同劑量安慰劑，比較發(fā)現(xiàn)雷莫盧單抗組療效優(yōu)于安慰劑組，中位總生存期（overall survival，OS）分別為5.2個月和3.8個月（HR=0.78，95%CI：0.603～0.998，P=0.047）。同時，Wilke等[9]進行的RAINBOW試驗證明晚期胃癌二線治療中，雷莫盧單抗聯(lián)合紫杉醇組療效優(yōu)于紫杉醇單藥組，中位OS分別為9.6個月和7.4個月（HR=0.81，95%CI：0.678～0.962，P=0.017）。但是，F(xiàn)uchs等[10]在RAINFALLⅢ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，一線治療的患者從雷莫盧單抗聯(lián)合卡培他濱和順鉑組及單純化療組中得到相似獲益，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS） 分別為 5.7個月和 5.4個月（HR=0.75，95%CI：0.61～0.94，P=0.011），且 3 級以上的貧血和高血壓發(fā)病率明顯增加?；谏鲜鲅芯?，雷莫盧單抗更適合用于晚期胃癌的二線治療，并已被美國食品藥品管理局（FDA）批準使用，作為晚期胃癌標準二線治療。

Li等[11-12]通過Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗已證實晚期胃癌患者可從阿帕替尼中獲益。國家藥品監(jiān)督管理（NMPA）已于2014年10月正式批準阿帕替尼（Apatinib）用于治療晚期胃癌或胃食管結(jié)合部（gastroesophageal junction，GEJ）腺癌。Li等[13]的一項Ⅲ期隨機對照研究納入了267例進行二線治療后再次進展的晚期胃癌患者，阿帕替尼組較安慰劑組有明顯療效獲益，中位OS分別為6.5個月和4.7個月（HR=0.709，95%CI：0.537～0.937，P=0.0156），中位 PFS 分別為 2.6 個月和 1.8 個月 （HR=0.444，95%CI：1.4～1.9，P＜0.001），且安全性處于可接受范圍。因此，阿帕替尼可用于晚期胃癌的三線治療。

Hacker等[14]在AVAGAST試驗中對比了一線治療應(yīng)用貝伐珠單抗（Bevacizumab）聯(lián)合順鉑和氟尿嘧啶組與單純化療組，中位OS分別為12.1個月和10.1個月（HR=0.87，95%CI：0.73～1.03，P=0.1002），并無明確生存獲益。由于這一結(jié)論，2018美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）會議中指出晚期胃癌一線應(yīng)用抗血管治療應(yīng)持保留態(tài)度。Bai等[15]通過對4個Ⅲ期臨床試驗薈萃分析發(fā)現(xiàn)，無論有沒有聯(lián)合其他化療，貝伐珠單抗組較安慰劑組 OS（OR=0.909，95%CI：0.780～1.059，P=0.221）與 PFS（OR=0.985，95%CI：0.865～1.122，P=0.826）比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義?；谏鲜龇治?，目前貝伐珠單抗暫無治療胃癌的適應(yīng)證。

1.1.2 FGF-成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）信號通路 FGFs依賴于4種酪氨酸激酶（FGFRs）起作用[16]，其通過與高親和力的胞外蛋白結(jié)合，從而激活細胞表面的FGFRs，激活的FGFRs信號可促進腫瘤血管的生成、促進腫瘤細胞存活、增殖及產(chǎn)生化學(xué)耐藥性[17]。FGFR激酶異常激活可能與包括胃癌在內(nèi)的多種人類腫瘤發(fā)生相關(guān)。據(jù)報道，約3%～10%的原發(fā)性胃癌中出現(xiàn)FGFR2擴增，在未分化的彌漫性亞型中更為常見[18]。實驗證實FGFR2擴增的胃癌細胞系表現(xiàn)出對FGFR抑制劑的高度敏感性[19]。因此，F(xiàn)GFR抑制劑可能為這部分患者提供良好有效的治療策略。

AZD4547是一種FGFR酪氨酸酶抑制劑，體內(nèi)外實驗均證實其可抑制FGFR-2擴增的胃癌細胞的生長[20]。然而Cutsem等[21]對FGFR2擴增的晚期胃癌患者單藥應(yīng)用AZD4547與紫杉醇進行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在所有接受治療的67例患者中（AZD4547組40例，紫杉醇組27例），AZD4547組的中位PFS為1.8個月，紫杉醇組的中位PFS為3.5個月，中位隨訪時間分別為1.77個月和2.21個月，兩組的不良事件發(fā)生率相似。除AZD4547外，有實驗已證實AZD2171能完全抑制FGFR2磷酸化，同時能抑制移植瘤的生長[22]；此外，Ki23057能有效抑制下游Ras-細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，且聯(lián)合化療藥可增強細胞系化療藥物的敏感性[23]。

1.2 抑制腫瘤細胞增殖

1.2.1 人表皮生長因子（epithelial growth factor，EGF）-人表皮生長因子受體-1（epithelial growth factor receptor，EGFR）信號通路 EGFR屬于人表皮生長因子（EGFRs）家族，異常EGFR信號可促進腫瘤細胞增殖、抑制凋亡、增強侵襲和轉(zhuǎn)移，并能促進腫瘤新生血管形成[24]。多種實體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與EGFR過表達相關(guān)，其中胃癌患者EGFR過表達率約為30%。因此EGFR酪氨酸激酶抑制劑可用于晚期胃癌治療[25]。

然而，目前部分臨床試驗得出的結(jié)論并不理想。如Lordick等[26]進行的EXPAND試驗比較了一線治療中西妥昔單抗（cetuximab）聯(lián)合順鉑和卡培他濱與單純化療，結(jié)果中位OS沒有改善，分別為5.6個月和4.4 個月（HR=1.09,95%CI：0.92～1.29，P=0.32）；同時，Waddell等[27]進行的REAL-3試驗比較了帕尼單抗（panitumumab）聯(lián)合表柔比星、奧沙利鉑和卡培他濱（EOC）方案與單純化療，中位OS并無改善，分別為8.8 個月和 11.3 個月（HR=1.37，95%CI：1.07～1.76，P=0.013），且相關(guān)不良反應(yīng)增加，如3～4級腹瀉發(fā)生率（17%比1%）。

1.2.2 EGF-人表皮生長因子受體-2（human epithelial growth factor receptor-2，HER-2） 信號通路 HER-2屬于表皮生長因子（EGFRs）家族，是一種參與跨膜信號傳導(dǎo)的細胞膜蛋白，過表達或激活會導(dǎo)致細胞增殖、促進細胞侵襲[28]。轉(zhuǎn)移性胃癌患者HER-2的表達陽性率約為22%[29]，HER-2抑制劑對此部分患者可能會產(chǎn)生積極的治療效果。

Bang等[30]進行的ToGA試驗證明曲妥珠單抗（Trastuzumab）與卡培他濱及順鉑聯(lián)合或與5-氟尿嘧啶及順鉑聯(lián)合一線治療的療效優(yōu)于單純化療。曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的中位OS為13.8個月，而單純化療組的中位 OS 為 11.1 個月 （HR=0.74，95%CI：0.60～0.91，P=0.0046）。并且，與 HER-2 低表達者[免疫組化（immunohistochemistry，IHC）0或 1+]相比，HER-2高表達者（IHC 2+或3+）應(yīng)用曲妥珠單抗獲益更大，中位OS分別為11.8個月和16個月（HR=0.65,95%CI：0.51～0.83，P=0.036）。因此，曲妥珠單抗聯(lián)合順鉑及 5-氟尿嘧啶已成為HER-2陽性晚期胃癌的標準治療方法。然而，對于HER-2陰性的晚期胃癌的研究結(jié)果顯示，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案可提高患者對化療的耐受，所以Rivera等[31]為了研究曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱及奧沙利鉑（XELOX）方案對HER-2陽性的晚期胃癌患者的潛在有效率和安全性，進行了HERXO試驗，選取西班牙10家醫(yī)院共45例患者接受XELOX聯(lián)合曲妥珠單抗進行一線治療，結(jié)果顯示中位 PFS為 7.1個月（95%CI：5.5～8.7），中位 OS為 13.8個月（95%CI：10.1～17.4），療效與其他以鉑類為基礎(chǔ)的方案相當，且具有更低的心臟毒性。此方案的療效和安全性還需Ⅲ期試驗進一步證實。

Satoh等[32]為比較拉帕替尼（Lapatinib）聯(lián)合紫杉醇與紫衫醇單藥用于晚期胃癌患者二線治療的療效進行了TyTAN試驗，兩組的中位OS分別為11.0個月和8.9 個 月 （HR=0.84，95%CI：0.64 ～1.11，P=0.1044）。Hecht等[33]進行了LOGiC試驗比較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑組與單純化療組用于晚期胃癌患者的一線治療的療效，兩組的中位OS分別為12.2個月和10.5 個月（HR=0.91，95%CI：0.73～1.12，P=0.3492）?？梢?，與傳統(tǒng)化療相比，拉帕替尼與化療藥聯(lián)用雖未顯示出明顯差異，但患者的中位生存時間提高2個月左右，具有積極的參考意義。

2019年9月召開的中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學(xué)協(xié)作中心（CSCO）大會上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授報道了RC48-ADC的相關(guān)研究，現(xiàn)階段結(jié)果表明該藥有望成為胃癌治療的有效選擇。其團隊在Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在HER-2陽性（IHC 3+或FISH擴增）及HER-2陰性（IHC 2+/FISH陰性）的患者中，RC48-ADC均有療效。因此，相關(guān)Ⅱ期臨床研究結(jié)果值得期待。

此外，HER-2靶向的其他臨床試驗仍在進行中，尤其為曲妥珠單抗治療進展的患者提供了新思路。如阿法替尼（Afatinib）[34]、酪氨酸酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）、克服曲妥珠單抗耐藥的藥物，如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑、熱休克蛋白（heat shock proteins，HSP）90抑制劑[35]等都具有良好的療效前景。但與乳腺癌HER-2靶向治療的研究結(jié)果相比，晚期胃癌的研究結(jié)論顯得不盡人意，這也許與腫瘤異質(zhì)性、HER-2不同擴增程度、HER-2表達損失等因素有關(guān)。因此，對胃癌晚期患者進行HER-2檢測尤為重要。

1.2.3 肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）-肝細胞生長因子受體（hepatocyte growth factor receptor,HGFR） HGFR也稱為細胞間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（cellular-mesenchymal to epithelial transition factor，c-MET），由MET基因編碼，主要分布于上皮或內(nèi)皮細胞起源細胞的細胞膜。該信號通路在細胞遷移、凋亡、增殖和分化方面都發(fā)揮重要作用，是癌癥亞群中致癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵性驅(qū)動因素。

Catenacci等[36]為研究一線應(yīng)用利妥木單抗（rilotumumab）對MET陽性的晚期胃癌患者的療效進行了RILOMET-1試驗，結(jié)果表明利妥木單抗聯(lián)合化療組的中位OS為8.8個月，反而低于單純化療組的10.7個月（HR=1.34，95%CI:1.10～1.63，P=0.003），兩組的不良事件發(fā)生率相似（48%比50%），利妥木單抗聯(lián)合化療組因不良事件病死率較高（14%比10%）,該試驗由于無效提前終止。

2019年CSCO大會上沈琳教授報道了他們團隊開展的MET抑制劑沃利替尼（volitinib）Ⅰ期研究的初步結(jié)果，MET擴增患者的有效率約40%，顯示出良好前景，但由于胃腺癌患者中MET擴增比例很低，約1%～2%，臨床研究篩選患者非常困難，而且這類患者多數(shù)發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，無可測量病灶，療效暫無適用評估體系。后續(xù)能否繼續(xù)開展針對MET通路的藥物研究，這些問題都亟待解決。

1.3 抗mTOR靶向治療 PI3K/Akt通過mTOR進行翻譯合成，并在新血管合成中起著重要作用。mTOR在胃癌組織中高表達，因此，阻斷mTOR信號通路能抑制腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。

Ohtsu等[37]在GRANITE-1試驗中比較了三線治療中，依維莫司（Everolimus）與安慰劑對晚期胃癌患者的療效。中位OS無明顯改善，分別為5.4個月和4.3 個月（HR=0.90，95%CI：0.75～1.08，P=0.124）。

2 免疫治療

正常機體具有“免疫監(jiān)視”功能，即免疫系統(tǒng)能識別腫瘤細胞并產(chǎn)生殺傷作用[38]。當腫瘤細胞改變其特征（如腫瘤抗原和主要組織相容性抗原表達降低、抑制性細胞因子表達增加、調(diào)節(jié)性T淋巴細胞和骨髓抑制細胞數(shù)量增加[39]），并傳遞到子細胞時，可逃避免疫抑制并促使免疫細胞凋亡，即發(fā)生“免疫監(jiān)視逃避”[40]。程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1，PD-1）在免疫細胞或髓細胞上表達，為免疫活性的終止提供信號。PD-1有PD-L1和PD-L2兩種天然配體，可以在腫瘤細胞中表達，這是發(fā)生“免疫監(jiān)視逃避”的潛在機制[41]?；蝈e配修復(fù)功能（mismatch repair，MMR）缺陷的胃癌可能尤其收益于免疫治療。

Le等[42]納入了從2013年9月至2016年9月共86例一線治療后進展的12種不同腫瘤類型的MMR缺陷患者，進行帕博利珠單抗（Pembrolizumab）治療，結(jié)果顯示客觀影像學(xué)緩解率為53%，完全緩解率（complete response，CR）為21%。但是由于該研究納入的胃癌患者只有5例，因此必須避免對這一結(jié)論的過度解讀。為了研究派姆單抗對二線治療后進展的晚期胃癌患者的療效，KEYNOTE-059單臂試驗納入了16個國家共259例患者，進行帕博利珠單抗（200mg，1次/3周）治療，結(jié)果顯示客觀有效率（objective response rate，ORR） 為 11.6%（95%CI：8.0%～16.1% ；259例中占 30例），CR 率為 2.3%（95%CI：0.9%～5.0%；259例中占6例），中位緩解時間（median response duration，MRD）為 8.4個月[10]。且 PD-L1陽性的患者的ORR和MRD都高于PD-L1陰性的患者，分別為 15.5%（23/148，95%CI：0.10～0.22） 和 16.3 個月；6.4%（7/109，95%CI：0.03～0.13）和 6.9 個月。以上研究結(jié)果提示，帕博利珠單抗對于MMR缺陷尤其是PDL1陽性的晚期胃癌患者的治療有明確療效。CSCO 2019版胃癌診療指南和美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（national comprehensive cancer network，NCCN）2019 版指南都推薦其作為晚期胃癌三線治療。

然而，2019年ASCO公布了KEYNOTE-062試驗研究結(jié)果卻不盡人意，該試驗旨在評估帕博利珠單抗單藥或聯(lián)合化療對一線化療后進展的晚期胃及胃食管結(jié)合部腺癌患者的療效，結(jié)果顯示帕博利珠單抗單藥組（P組）療效并不優(yōu)于單純化療組（C組），中位OS分別為10.6個月和11.1個月，且無論是陽性聯(lián)合分數(shù)（combined positive score，CPS）＞1或＞10人群中，P組的PSF及ORR均低于C組；此外，對于CPS＞1或＞10的人群，PC組（帕博利珠單抗聯(lián)合化療組）與C組相比并無OS獲益；對于CPS＞1的人群，PC組與C組相比并未改善患者PFS。雖然這一研究結(jié)果為陰性，但同時也帶來更多思考，如免疫與化療結(jié)合的其他可能性（免疫治療序貫化療、免疫化療交替治療等）。

Kang等[43]比較了493例2個或2個以上化療方案失敗的晚期胃癌患者應(yīng)用納武單抗（Nivolumab）和安慰劑的療效，中位OS分別為5.32個月和4.14個月（HR=0.63，95%CI：0.50～0.78，P=0.000），ORR 分別為11.2%（95%CI：7.7 ～15.6） 和 0%（95%CI：0.0 ～2.8，P=0.000），PFS分別為 1.61個月和 1.45個月（HR=0.60，95%CI：0.49～0.75，P=0.000），均有顯著改善。

在早期試驗的一線維持與二線治療中阿維魯單抗（Avelumab）都顯示出良好的療效[44]。但是，Bang等[45]進行的 JAVELIN300Ⅲ期試驗結(jié)果顯示，阿維魯單抗與傳統(tǒng)三線化療相比并無明顯獲益，中位OS分別為 4.6個月和 5.0 個月（HR=1.1，95%CI：0.9～1.4，P=0.81），ORR分別為2.2%和4.3%。

近年來，晚期胃癌分子靶向治療及免疫治療的國內(nèi)外研究取得極大進展，但由于胃癌具有高度的瘤內(nèi)和瘤間異質(zhì)性，很多分子分型尚未進行深入驗證，目前相關(guān)研究進展仍然有限。隨著胃癌基礎(chǔ)和臨床研究的不斷深入和突破，相信胃癌靶向和免疫治療將獲得更大進展，造福廣大患者。