星蔞承氣湯治療急性期缺血性腦卒中機(jī)制的研究進(jìn)展

張 蘭，郭閆葵

卒中即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的急性腦血管疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中。2016年腦卒中流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中在我國(guó)的發(fā)病率、患病率、致死率等均高于全球水平，且有逐漸上升趨勢(shì)[1]。星蔞承氣湯為王永炎教授首創(chuàng)，原方中以大黃為君，芒硝為臣，通腑泄熱，佐以瓜蔞、膽南星以息風(fēng)化痰開(kāi)竅，少入羌活以調(diào)整氣機(jī)升降。王永炎教授主張星蔞承氣湯應(yīng)用于中風(fēng)病之中經(jīng)絡(luò)和中腑的痰熱腑實(shí)證[2]，尤應(yīng)掌握應(yīng)用時(shí)機(jī)，《傷寒論》中承氣湯雖為見(jiàn)燥屎而下的方劑，然而《溫疫論》[3]中曾有記載:“殊不知承氣本為逐邪而設(shè)，非專(zhuān)為積糞而設(shè)也?！笨梢?jiàn)承氣劑不必拘泥于燥屎與否，宜早下逐邪[4]。

1 通腑法治中風(fēng)的中醫(yī)機(jī)制

1.1 上病下治，通腑降濁息肝風(fēng) 上病下治是中醫(yī)整體觀念的體現(xiàn)，又是“治病求本”的具體應(yīng)用[5]，源于《內(nèi)經(jīng)》，《素問(wèn)·五常政大論》記載：“氣反者，病在上，取之下。”中風(fēng)急性期以邪實(shí)為主，痰與熱作為病理因素造成腑實(shí)之證，腑氣不通使痰熱濁氣上犯于腦而加重中風(fēng)病人的癥狀，以通腑法逐邪于下，陽(yáng)明痰熱濁氣從腸腑而出，防止其上沖犯腦，氣血得以敷布，腦竅得以清明。肝與大腸相通始載于《五臟穿鑿論》，原文中雖未見(jiàn)明確釋義，而李梴注：“肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主?！备沃魇栊?，寄腑于大腸，調(diào)控腸腑的傳導(dǎo)，而大腸作為肝的排泄之腑，降泄?jié)釟?，維持肝的正常生理功能[6]?！爸T風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，中風(fēng)病急性期肝陽(yáng)暴亢，風(fēng)陽(yáng)化熱，耗傷陰液，上干腦竅，通腑法作用于大腸，泄熱于下，使肝經(jīng)風(fēng)痰隨氣火而息，直折暴亢之肝陽(yáng)，急救真陰于火熱煎灼耗損[7]。

1.2 通達(dá)玄府，運(yùn)轉(zhuǎn)氣血神機(jī) “玄府”一詞，最早見(jiàn)于《內(nèi)經(jīng)》：“所謂玄府者，汗孔也”，被單純解讀為汗毛孔；玄府具有孔竅性，《內(nèi)經(jīng)·通評(píng)虛實(shí)論》篇云：“頭痛耳鳴，九竅不利，腸胃之所生也”。劉河間認(rèn)為玄府是氣機(jī)升降出入的微細(xì)竅道[8]，更首創(chuàng)三化湯以通腑法開(kāi)通玄府以治療中風(fēng)。樊凱芳等[9]在此基礎(chǔ)上進(jìn)行發(fā)揮，認(rèn)為中風(fēng)的病機(jī)從微觀水平上屬于玄府閉塞，神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)失利，氣血津液不能隨氣機(jī)升達(dá)入腦，為腸腑致腦病的一個(gè)重要機(jī)制，故治療中風(fēng)應(yīng)以開(kāi)通玄府為第一要義。星蔞承氣湯瀉下通腑，宣暢氣機(jī)，使孔竅通達(dá)，則氣血津液出入正常，神機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)得利，為通腑法治療腦病的機(jī)制所在。

1.3 滌痰通腑，條暢脾胃氣機(jī) 中風(fēng)病病機(jī)本質(zhì)在于氣機(jī)升降失常，氣滯則易生痰生瘀，阻滯經(jīng)絡(luò)；氣逆則易挾陽(yáng)上亢；氣陷則中氣不足，肢體萎廢不用；氣閉則神昏譫語(yǔ)、便溺阻格。脾胃為氣機(jī)升降樞紐，升清降濁，通調(diào)全身氣機(jī)。脾為生痰之源，痰濕作為中風(fēng)病的重要發(fā)病因素，痰濕滯脾，久病致虛，土不涵木，化生內(nèi)風(fēng)，導(dǎo)致中風(fēng)的發(fā)生。三化湯調(diào)整氣機(jī)升降是通腑法治療中風(fēng)病的典范，三化湯中大黃、厚樸、枳實(shí)行氣，三者主沉降；羌活味辛，主升浮，方中藥物一升一降，相反相成，恢復(fù)氣機(jī)升降，說(shuō)明三化湯的制方特點(diǎn)在于調(diào)整氣機(jī)[10]。星蔞承氣湯通腑攻下，祛除脾胃痰熱實(shí)邪，恢復(fù)脾胃腐熟運(yùn)化水谷精氣功能，既可治中風(fēng)發(fā)病之急，又可為中風(fēng)溯本清源。

2 缺血性腦卒中病理生理變化

2.1 微生物-腦-腸軸功能紊亂 微生物-腦-腸軸是描述腦與腸道的雙向作用的概念，近年來(lái)逐漸引起人們的關(guān)注?！拔⑸锶?腦-腸軸”的信號(hào)通路較為復(fù)雜，包括腸-腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、下丘腦-垂體-腎上腺軸、內(nèi)分泌軸、腸道免疫系統(tǒng)、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞、腸道屏障和血腦屏障[11]，其確切的作用機(jī)制還需要進(jìn)一步研究，腦腸相互作用的主要方式就是神經(jīng)叢和激素聯(lián)絡(luò)。而腦腸肽在兩者之間發(fā)揮信號(hào)傳導(dǎo)作用，是“腦腸相通”理論的物質(zhì)基礎(chǔ)，被發(fā)現(xiàn)的腦腸肽已達(dá)60多種，代表性的腦腸肽有膽囊收縮素、5-羥色胺、胃動(dòng)素、生長(zhǎng)抑素等，具有腦和腸道雙重分布的特點(diǎn)，可以看作神經(jīng)遞質(zhì)，而且其中某些神經(jīng)遞質(zhì)是由腸道菌群分泌的[12]。腸道微生物在人腸道中長(zhǎng)久存在，是人體的共生菌群，與腸道的功能有著密切聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以調(diào)節(jié)腸道屏障通透性、腸道感覺(jué)和系統(tǒng)免疫反應(yīng)，繼而在此基礎(chǔ)上通過(guò)迷走神經(jīng)、免疫通路、神經(jīng)遞質(zhì)以及改變成熟海馬神經(jīng)元影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[13-14]。急性腦卒中病人常伴隨胃腸道系統(tǒng)的癥狀，與腸道菌群失調(diào)、腦腸肽紊亂密切相關(guān)。研究顯示缺血性腦卒中病人的腦腸肽在急性期明顯升高并呈先升后降的趨勢(shì)，痰熱腑實(shí)證的病人變化尤為明顯[15]。這就使腸道菌群成為藥物通過(guò)腦腸軸干預(yù)腦卒中的靶點(diǎn)。星蔞承氣湯作為通腑方劑，作用于中焦腸腑，與腸道菌群存在相關(guān)性?，F(xiàn)代藥理學(xué)證據(jù)顯示，星蔞承氣湯的君藥大黃中的蒽醌苷類(lèi)物質(zhì)對(duì)腦卒中后的腸道菌群結(jié)構(gòu)變化有逆轉(zhuǎn)作用，有助于維持腦缺血再灌注后的微生態(tài)平衡[16]，蒽醌類(lèi)物質(zhì)是大黃的主要藥效成分，具有難吸收、利用率低的特點(diǎn)，而腸道微生物對(duì)大黃蒽醌苷類(lèi)成分具有轉(zhuǎn)化以及代謝的作用，提高了大黃蒽醌苷的生物利用度，兩者具有相輔相成的雙向調(diào)節(jié)關(guān)系[17]。芒硝的瀉下機(jī)制為吸收大量水分，加強(qiáng)腸道蠕動(dòng)，大黃和芒硝合用可以穩(wěn)定腸道內(nèi)環(huán)境以改善菌群移位[18]。方中的羌活也有抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)胃黏膜、修復(fù)腸黏膜的作用[19]。趙海濱等[20]建立痰熱腑實(shí)證急性腦出血大鼠模型，觀察大鼠腸淋巴組織中炎癥反應(yīng)啟動(dòng)物質(zhì)的活性及其在星蔞承氣湯灌胃干預(yù)后的改變，研究顯示急性腦出血造模成功的大鼠在24 h內(nèi)的炎癥活性物質(zhì)的表達(dá)明顯升高，與大鼠腸道菌群移位、腸道屏障破壞和內(nèi)毒素的入侵有關(guān)，而星蔞承氣湯灌胃干預(yù)后，大鼠結(jié)腸的損害程度隨時(shí)間減輕，提示星蔞承氣湯有減輕腸道屏障損傷、改善腸道菌群移位以及降低腸道通透性的作用。腦腸相通是中醫(yī)整體觀念的具體體現(xiàn)，腸道菌群是腦腸軸的功能基礎(chǔ)，星蔞承氣湯通腑泄熱，調(diào)整腸道菌群，從腦腸軸角度干預(yù)痰熱腑實(shí)型急性缺血性腦卒中，也是從上病下治這一角度踐行了中醫(yī)的整體觀念。

2.2 血腦屏障破壞 血腦屏障是大腦維持微環(huán)境平衡的主要物質(zhì)結(jié)構(gòu)，主要由周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞組成[21]。因其結(jié)構(gòu)精微、可輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)入腦，以及控制有害物質(zhì)入腦的特性，許多學(xué)者將其類(lèi)比為中醫(yī)的“玄府”，其中周細(xì)胞被稱(chēng)為“玄府之司使”[22]。星蔞承氣湯可減輕血腦屏障損傷，降低血腦屏障通透性，改善神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，是開(kāi)通玄府治療中風(fēng)的具體體現(xiàn)[23]。腦缺血再灌注損傷(CIR)是缺血缺氧的血管實(shí)現(xiàn)血液再通之后出現(xiàn)的一個(gè)復(fù)雜的酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而玄府閉塞是CIR的根本病機(jī)，順應(yīng)玄府“復(fù)其開(kāi)合，貴于通利”的特性是治療腦缺血再灌注的重要措施[24]。通腑法可通過(guò)調(diào)節(jié)超微結(jié)構(gòu)以及血腦屏障的通透性來(lái)改善腦缺血再灌注損傷[25]，大鼠腦缺血再灌注模型顯示腦組織水蛋白通道表達(dá)上調(diào)，通腑法通過(guò)調(diào)節(jié)該蛋白的表達(dá)，從分子機(jī)制上論證了開(kāi)通玄府治療中風(fēng)理論[26]。

2.3 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)受損 腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)(CA)分為動(dòng)態(tài)和靜態(tài)兩種，相當(dāng)于腦血流的內(nèi)在穩(wěn)壓器，對(duì)腦血管的灌注壓進(jìn)行調(diào)節(jié)，維持腦血管的正常功能，與缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有密切聯(lián)系，并與急性腦卒中病人的梗死面積呈正相關(guān)[27]，動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)(dCA)受損程度隨病程進(jìn)展而加重[28]。低密度脂蛋白含量升高是急性腦梗死病人dCA受損的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]，其含量增高在一定程度上影響了血液黏度，并有研究證實(shí)痰熱腑實(shí)證病人的血液在缺血性腦卒中急性期呈明顯高凝狀態(tài)[30]。大腦主要通過(guò)血黏度調(diào)節(jié)血流供應(yīng)，而血黏度與中風(fēng)急性期的重要病理因素“痰”相呼應(yīng)，而且其變化在痰熱腑實(shí)證型的病人中表現(xiàn)明顯[31]。星蔞承氣湯滌痰通腑，祛除中風(fēng)發(fā)病之痰熱標(biāo)實(shí)，通過(guò)調(diào)節(jié)血黏度，即中醫(yī)之“痰”，達(dá)到調(diào)節(jié)腦血流、改善dCA受損情況，從而改善病人預(yù)后。

2.4 炎癥反應(yīng)綜合征出現(xiàn) 腦血管阻塞后缺血缺氧，隨之小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)炎癥，吞噬血管內(nèi)皮破壞血腦屏障，大量免疫細(xì)胞的涌入導(dǎo)致免疫性的炎癥反應(yīng)[32]。隨之機(jī)體的炎癥反應(yīng)以及抗炎反應(yīng)失衡，引發(fā)全身性的炎癥反應(yīng)綜合征[33]。因與卒中后的多器官功能障礙有一定的關(guān)系，早期干預(yù)阻斷炎癥的激活意義重大[34]。郭任[35]認(rèn)為“胃家實(shí)”本質(zhì)為胃腸功能失調(diào)導(dǎo)致卒中后的全身炎癥反應(yīng)綜合征，這與中醫(yī)“里熱燥結(jié)，腑氣不通”痰熱腑實(shí)證的病變特點(diǎn)相符合，說(shuō)明急性缺血性腦卒中后的全身炎癥反應(yīng)綜合征是星蔞承氣湯的適應(yīng)指證之一?；低ǜ?lèi)中藥通過(guò)抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)與超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等炎性因子的分泌及釋放，達(dá)到對(duì)缺血性中風(fēng)病人的神經(jīng)功能保護(hù)作用[36]。加味星蔞承氣湯還可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)纖溶的發(fā)生，達(dá)到抑制血栓形成的目的[37]。

2.5 缺血后神經(jīng)元再生修復(fù) 神經(jīng)細(xì)胞對(duì)于缺血缺氧極為敏感，缺血性卒中后神經(jīng)元的修復(fù)是治療的重要環(huán)節(jié)，最大限度地激發(fā)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞修復(fù)是治療缺血性卒中的主要途徑[38]，星蔞承氣湯可以上調(diào)早期缺血性卒中大鼠的神經(jīng)生長(zhǎng)因子，從而發(fā)揮修復(fù)神經(jīng)元的作用[39]。

3 羌活在星蔞承氣湯中的意義

星蔞承氣湯的原方為生大黃(后下)10～15 g，芒硝(沖服)10～15 g，全瓜蔞30～40 g，膽南星6～10 g，羌活6 g。大黃為君，以其重濁直走于下而蕩滌邪實(shí)，被喻為斬將奪關(guān)之良將；芒硝性寒味咸，潤(rùn)燥而軟堅(jiān)；瓜蔞化痰之余又能潤(rùn)腸通便，為逐邪實(shí)清潤(rùn)腸腑之出路；膽南星息風(fēng)化痰開(kāi)竅。在多項(xiàng)星蔞承氣湯的臨床研究中均未將羌活納入組方，王永炎教授提出的星蔞承氣湯中含有羌活，雖藥量最小，但意義重大。羌活為風(fēng)藥，性升浮，可與大黃、芒硝、瓜蔞的沉降之性相反相成，調(diào)整氣機(jī)升降；陽(yáng)明燥結(jié)雖由腸腑而去，但中焦聚集之濁氣未必悉隨燥屎而去，方中少入羌活可以升發(fā)清氣于上，防止殘余濁氣上干腦竅；羌活味辛苦而入肝經(jīng)，有疏肝散郁火之功效，可疏散肝經(jīng)風(fēng)熱；其性溫，則可宣達(dá)氣血于玄府[40]；風(fēng)藥活血理論在古今文獻(xiàn)中均有記載[41]，中風(fēng)病腦局部血絡(luò)不和，血行瘀滯，以風(fēng)藥羌活上達(dá)腦竅活血，也是方中配伍羌活的意義之一。羌活雖在方中用量較小，也發(fā)揮不可或缺的作用，應(yīng)在臨床研究中遵守原方配伍原則。

4 小結(jié)與展望

星蔞承氣湯作為通腑法治療中風(fēng)的代表方劑，在不斷完善的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持下，具有巨大的潛力，臨床醫(yī)療人員應(yīng)準(zhǔn)確辨識(shí)急性期腦卒中的痰熱腑實(shí)證候，掌握應(yīng)用時(shí)機(jī)，早期干預(yù)，能極大地改善病人預(yù)后。雖然星蔞承氣湯應(yīng)用于中風(fēng)病的臨床報(bào)道大量涌現(xiàn)，但不足之處在于：①目前大多數(shù)實(shí)驗(yàn)多采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，普遍存在樣本量小、對(duì)照不嚴(yán)格的問(wèn)題，研究缺乏說(shuō)服性；②星蔞承氣湯的臨床研究以療效評(píng)價(jià)為主，缺乏系統(tǒng)的深層次的藥物作用機(jī)制的研究。因此，未來(lái)亟待大量高水平、大樣本的藥理和藥劑學(xué)研究為星蔞承氣湯更高效、安全應(yīng)用于中風(fēng)病人提供理論基礎(chǔ)。