益氣活血化痰方改善急性冠脈綜合征冠狀動脈介入術(shù)中慢血流/無復(fù)流的作用機(jī)制

黃 宇，趙漢君，王肖龍

急性冠脈綜合征是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊破潰或侵襲，繼發(fā)生成完全性或不完全性閉塞血栓，以此為病理基礎(chǔ)的一系列臨床綜合征，是臨床常見的冠心病類型之一。急性冠脈綜合征作為威脅人類健康的主要疾病之一，在我國發(fā)病率逐年升高。包括美國心臟協(xié)會(AHA)制定的指南在內(nèi)，通常認(rèn)為早期行經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)、開通梗死相關(guān)血管并實(shí)現(xiàn)心肌再灌注是治療急性冠脈綜合征的首選策略。PCI治療急性冠脈綜合征能有效挽救病人心肌細(xì)胞，降低死亡率，改善遠(yuǎn)期預(yù)后及生活質(zhì)量。臨床研究發(fā)現(xiàn)，即使在窗口期內(nèi)開通梗死相關(guān)血管，仍有30%～37%的急性冠脈綜合征病人接受球囊擴(kuò)張或置入支架后可能出現(xiàn)的心肌組織微循環(huán)無法得到有效灌注[1]，血管遠(yuǎn)端前方的血流喪失[心肌梗死溶栓治療(TIMI)0～1級]或明顯減慢(TIMI 2級)，即發(fā)生冠狀動脈慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象。慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象可增加病人惡性心律失常、心力衰竭等嚴(yán)重心臟并發(fā)癥的風(fēng)險，且是心臟不良事件的獨(dú)立危險因素[2-4]。近20年來，冠狀動脈介入手術(shù)逐漸普及，冠心病病人發(fā)生急性心血管事件的可能性大幅度下降，仍有大規(guī)?；仡櫺匝芯刻崾据^多病人預(yù)后不佳。有研究發(fā)現(xiàn)，此類病人多合并冠狀動脈慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象[5]。隨著急診介入治療的增多，PCI術(shù)后慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象越來越多，發(fā)病率高達(dá)14%[6]，急性心肌梗死病人PCI慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率約為30%[7]。Taniyama等[8]通過心肌聲學(xué)造影方法發(fā)現(xiàn)，實(shí)施再灌流治療后25%～30%的病人可監(jiān)測到無復(fù)流現(xiàn)象。這種現(xiàn)象的存在影響PCI臨床獲益。因此，預(yù)防并減少冠狀動脈介入術(shù)中慢血流/無復(fù)流的發(fā)生具有重要的臨床意義。

目前，關(guān)于慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)防和治療是臨床一大難題，我國中醫(yī)藥在此方面進(jìn)行了一定的探索，獲得了積極的臨床療效?，F(xiàn)對益氣活血化痰方改善急性冠脈綜合征冠狀動脈介入術(shù)中慢血流/無復(fù)流作用可能機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 急性冠脈綜合征冠狀動脈介入術(shù)中慢血流/無復(fù)流發(fā)生的可能機(jī)制

急性冠脈綜合征PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生的病理生理機(jī)制尚未明確，通常認(rèn)為與微循環(huán)功能障礙、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能受損、血栓引起血管堵塞或栓塞存在密切聯(lián)系，此外，慢血流/無復(fù)流發(fā)生過程中缺血再灌注損傷、冠狀動脈痙攣等均伴隨其中。

1.1 微循環(huán)功能障礙 微血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞可能因缺血受損。血管內(nèi)皮損傷引起血小板黏附、聚集，導(dǎo)致微血栓形成，而白細(xì)胞黏附、貼壁導(dǎo)致血液流變學(xué)改變，最終因微血管管腔狹窄與阻塞導(dǎo)致血流減慢或無血流。由于一氧化氮(NO)釋放減少，內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損進(jìn)一步引起微血管收縮，從而加重慢血流/無復(fù)流。有研究通過對冠狀動脈慢血流病人進(jìn)行心肌活檢后發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞發(fā)生異常改變[9]。因此，推測微血管功能失調(diào)造成遠(yuǎn)端血流阻力增加，進(jìn)而減慢血流速度。

1.2 炎癥反應(yīng) 再灌注過程常伴隨炎癥反應(yīng)。Li等[10]研究顯示，冠狀動脈慢血流病人血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平升高。大量中性粒細(xì)胞和炎性介質(zhì)浸潤在冠狀動脈微循環(huán)中，引起血液流動障礙。大量炎癥介質(zhì)引起中性粒細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，并在遷移過程中激活，進(jìn)一步釋放炎性介質(zhì)、氧自由基、蛋白水解酶，從而直接或間接引起組織和內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致微循環(huán)血管持續(xù)性收縮痙攣。再灌注通過炎癥反應(yīng)，引起心肌細(xì)胞表面Na+/K+ATP酶受損，直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞腫脹破裂，造成心肌細(xì)胞永久性損傷。柳光棟等[11]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈支架置入病人術(shù)中血清C反應(yīng)蛋白、補(bǔ)體C3水平與健康人群相比顯著升高。有研究發(fā)現(xiàn)，可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體(sCD40L)可能通過促進(jìn)黏附分子表達(dá)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，并參與冠狀動脈慢血流的發(fā)生發(fā)展[12]。

1.3 內(nèi)皮功能受損 通過測量前臂動脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(flow-mediated vasodilation，F(xiàn)MD)，Sezgin等[13]發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈慢血流病人內(nèi)皮功能失調(diào)。大量研究結(jié)果顯示，血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平升高損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致冠狀動脈慢血流的發(fā)生[14-16]。冠狀動脈慢血流病人Hcy水平明顯增高，且Hcy水平與平均TIMI血流幀數(shù)呈正相關(guān)，故認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷導(dǎo)致血漿Hcy升高可能與冠狀動脈慢血流發(fā)展相關(guān)。Sezgin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈慢血流或無復(fù)流病人血漿NO水平低于正常人群，且冠狀動脈慢血流病人血漿NO水平與TIMI血流幀數(shù)呈負(fù)相關(guān)，因此，認(rèn)為NO可能通過作用于血管內(nèi)皮并損傷血管內(nèi)皮后引起冠狀動脈慢血流。

活化的炎性細(xì)胞釋放大量促炎因子和活性氧，加重炎癥反應(yīng)，增加微血管通透性；活化血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，通過釋放縮血管物質(zhì)[如血栓素A2(TXA2)、5-羥色胺(5-HT)等]，引起微血管痙攣，促進(jìn)氧自由基釋放，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮，加重慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象[18]。

1.4 血栓引起血管堵塞或栓塞 心肌梗死時間較長，梗死面積范圍較廣，冠狀動脈內(nèi)形成大量血栓，血管處于超負(fù)荷狀態(tài)，單純PCI難以清除已形成的血栓；相反暴力的機(jī)械操作，易引起血栓碎裂，栓塞遠(yuǎn)端血管及微血管，引起微循環(huán)障礙和慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象。Horwich等[19]尸檢研究證實(shí)血管內(nèi)存在大量血栓。

2 益氣活血化痰方改善急性冠脈綜合征及冠狀動脈介入術(shù)中慢血流/無復(fù)流的可能機(jī)制

急性冠脈綜合征屬于中醫(yī)學(xué)“真心痛”范疇，中醫(yī)認(rèn)為急性冠脈綜合征的發(fā)生與年老體弱、過食肥甘、煙毒過量、寒邪侵襲、七情內(nèi)傷等原因有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致體液瘀滯，血脈閉塞，心脈不暢。流行病學(xué)調(diào)查顯示，急性冠脈綜合征的主要證候包括氣虛血瘀證、痰瘀互阻證、寒凝心脈證、正虛陽脫證[20-21]。急性冠脈綜合征的治療進(jìn)程中，中醫(yī)藥積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，有證據(jù)顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療可改善病人預(yù)后[22]。

現(xiàn)有中醫(yī)理論體系中無冠狀動脈慢血流的直接描述，但根據(jù)冠狀動脈慢血流臨床表現(xiàn)將其歸屬于“胸痹”“心痛”范疇。胸痹、心痛可由高齡、喜食肥膩、煙酒超量、寒邪入侵、傷情抑郁等病因誘發(fā)。治療原則應(yīng)先治其標(biāo)，后顧其本，或標(biāo)本同治，虛實(shí)兼顧?；钛鰹榛警煼?。故在活血化瘀診療策略影響下，冠狀動脈慢血流的中醫(yī)藥干預(yù)日益被人們重視。隨著我國中醫(yī)學(xué)的不斷研究，一些中藥單體及復(fù)方制劑在改善冠狀動脈慢血流方面表現(xiàn)出顯著療效。

2.1 益氣活血化痰方在急性冠脈綜合征治療中的應(yīng)用 益氣活血化痰方是在大量臨床實(shí)踐啟發(fā)下，結(jié)合中醫(yī)文獻(xiàn)研制的組方，主要由黃芪30 g、丹參20 g、全瓜蔞15 g、水蛭12 g和黃連9 g組成，且在古方溫膽湯基礎(chǔ)上加減而成，方中黃芪為君藥，益氣健脾，固本培元。全瓜蔞、丹參為臣藥，具有健脾利濕、理氣和順、活血化瘀功效，能有效改善冠狀動脈血流量和紅細(xì)胞表面電荷，降低紅細(xì)胞聚集，佐以水蛭破瘀血而不傷新血，抗聚溶栓，抑制血栓形成；全瓜蔞、黃連化痰理氣、清熱解毒，具有積極的調(diào)節(jié)血脂，降低炎癥反應(yīng)，減輕動脈粥樣硬化，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊作用。

趙德強(qiáng)等[23]在高血脂兔模型中證實(shí)益氣活血化痰方能有效降低血中膽固醇水平，降低內(nèi)膜厚度及縮小斑塊面積。范輝等[24]通過觀察血液流變學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益氣活血化痰湯后病人血黏度相關(guān)指標(biāo)顯著改善，并認(rèn)為對預(yù)防如急性冠脈綜合征等心血管疾病有一定作用。薛金貴等[25]通過對益氣活血化痰方聯(lián)合西藥治療及單用西藥治療的冠心病病人療效進(jìn)行前瞻性對照研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著減少心絞痛發(fā)作頻率，減少硝酸甘油服用量，改善臨床癥狀及血脂水平。于瑞英等[26]觀察益氣活血中藥方對老年急性冠脈綜合征支架術(shù)后心臟康復(fù)和生活質(zhì)量的影響發(fā)現(xiàn)，可顯著降低高齡急性冠脈綜合征支架置入術(shù)后病人B型鈉尿肽(BNP)水平，改善心肌功能和活動能力，提高術(shù)后生活質(zhì)量。

有動物實(shí)驗(yàn)通過采用高膽固醇飼料喂養(yǎng)配合3次球囊損傷頸動脈內(nèi)膜方法建立大鼠血管成形術(shù)后再狹窄模型，中藥喂養(yǎng)3個月，證實(shí)益氣活血化痰方可減少大鼠頸動脈內(nèi)中膜增厚，同時擴(kuò)大管腔面積[27]。有研究發(fā)現(xiàn)，中藥益氣活血化痰方可降低低密度脂蛋白膽固醇，提高高密度脂蛋白膽固醇，減少三酰甘油，進(jìn)而減少心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間和硝酸甘油用量[25]。

2.2 益氣活血化痰方對急性冠脈綜合征冠狀動脈介入術(shù)中慢血流/無復(fù)流作用的可能機(jī)制

2.2.1 改善冠狀動脈微循環(huán) 益氣活血化痰方中黃芪能擴(kuò)張冠狀動脈，減少心肌代謝，增加心肌血供，增強(qiáng)超氧化物歧化酶活力，降低脂質(zhì)過氧化物含量[28]，以減輕自由基造成的危害?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治》記載：“胸痹，不得臥，心痛徹背者，瓜蔞薤白半夏湯主之”。有研究證實(shí)，以瓜蔞為主藥的瓜萎薤白湯通過抑制內(nèi)皮素(endothelin，ET)過量釋放，促進(jìn)NO生成與釋放，通過調(diào)節(jié)ET和NO之間平衡，舒張血管平滑肌，減少血小板聚集，由此減少心肌細(xì)胞損傷及壞死[29]。益氣活血化痰方可能通過上述機(jī)制改善冠狀動脈微循環(huán)，增加血流速度[30]。

2.2.2 抑制炎癥反應(yīng) 急性冠脈綜合征病人動脈粥樣硬化癥狀常伴隨廣泛的全身性炎癥反應(yīng)，PCI治療不能消除此類反應(yīng)，相反手術(shù)過程對血管壁的刺激易造成內(nèi)皮細(xì)胞剝脫、碎裂，加劇心肌細(xì)胞損傷。PCI術(shù)中球囊或支架及術(shù)后支架長期對血管內(nèi)皮造成的損傷均可刺激機(jī)體產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)。既往研究顯示，IL-6、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及sCD40L等炎性因子水平增高，較大程度增加不良冠狀動脈事件風(fēng)險[10，31]。因此，控制炎性因子對PCI術(shù)后心肌功能的保護(hù)具有一定意義。盧正華等[32]研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征病人術(shù)后在西醫(yī)基礎(chǔ)上加用解毒活血藥四妙勇安湯治療后，病人sCD40L、組織型纖溶酶原激活劑(tPA)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)、基質(zhì)金屬蛋白酶-7(MMP-7)均較對照組明顯下降。楊廣明[33]研究結(jié)果顯示，急性心肌梗死病人PCI術(shù)后行通心絡(luò)膠囊聯(lián)合西藥治療可抑制炎癥反應(yīng)，降低IL-6、TNF-α和C反應(yīng)蛋白水平。王百志[34]通過對60例PCI術(shù)后急性冠脈綜合征病人研究發(fā)現(xiàn)，活血藥物丹紅通過抑制IL-6釋放從而降低ST段抬高型心肌梗死病人PCI術(shù)后無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率。相關(guān)研究證實(shí)，運(yùn)用活血藥物有助于抑制病人心肌細(xì)胞炎性因子表達(dá)，減少心肌無復(fù)流發(fā)生[35-37]。

2.2.3 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能 除局部刺激引起炎癥反應(yīng)外，PCI術(shù)引起血管內(nèi)皮受損，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，進(jìn)而抑制平滑肌增殖因子NO及前列環(huán)素分泌，相應(yīng)的ET-1、神經(jīng)肽Y(NPY)分泌增加，NO促進(jìn)微血管擴(kuò)張抑制血小板聚集；而ET-1是一種強(qiáng)烈的血管收縮劑，可評估血管內(nèi)皮功能。

肖勇等[38]觀察了丹紅對急性冠脈綜合征病人PCI術(shù)后血漿內(nèi)皮相關(guān)因子表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)血管性血友病因子(vWF)、ET-1水平顯著降低，而NO和內(nèi)皮依賴性血管舒張功能(FMD)顯著升高(P<0.05)，由此可見，PCI術(shù)前、術(shù)后給予丹紅治療可有效防治冠狀動脈內(nèi)血栓及保護(hù)血管內(nèi)皮功能。楊述之[39]研究發(fā)現(xiàn)活血藥丹紅可改善心血管事件病人血漿NO濃度。

2.2.4 改變血流動力學(xué) 血流動力學(xué)變化表現(xiàn)為血液黏度變化等，對評估血栓形成的風(fēng)險具有重要指向性。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益氣活血化痰方治療后，病人全血低切黏度等4項(xiàng)指標(biāo)均顯著改善，認(rèn)為可能是益氣活血化痰藥增加紅細(xì)胞帶電荷能力和變形能力，抑制血小板黏附和聚集，起到抗凝通脈的作用[24]。相關(guān)文獻(xiàn)報道，采用益氣活血藥物治療后血清N末端腦鈉肽原(NT-proBNP)、多普勒超聲心動圖相關(guān)指標(biāo)[左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、室間隔厚度(IVS)]明顯改善，提示其可能通過逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)從而改善血流動力學(xué)[26]。

3 小 結(jié)

急性冠脈綜合征病人PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象在急診介入術(shù)中較常見，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)快速發(fā)展，被越來越多的臨床醫(yī)生重視。急性冠脈綜合征病人PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的轉(zhuǎn)歸直接影響病人近期、遠(yuǎn)期預(yù)后。目前對慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)防和處理缺乏有效的理論及臨床依據(jù)，國外已開始研究相關(guān)現(xiàn)象的機(jī)制及病理生理，而我國中醫(yī)藥在此方面進(jìn)行一定的研究以期獲得積極的臨床療效。益氣活血方可一定程度上減少慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生，改善心肌微循環(huán)灌注，從而改善病人預(yù)后。但藥物發(fā)揮作用的具體機(jī)制以及使用的確切指征和給藥時機(jī)、給藥模式仍需更多臨床數(shù)據(jù)和研究支持。不同辨證的PCI術(shù)中或術(shù)后無復(fù)流/慢血流現(xiàn)象，益氣活血方如何加減，值得深入探討，將中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理念融合，深入研究中藥及其作用機(jī)制，可能為解決PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象提供新思路。