新型冠狀病毒肺炎與心肌損傷

施冰，李俊峽

作者單位：1 100700 北京,解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心心內(nèi)科

2019年12月，我國(guó)武漢地區(qū)爆發(fā)新型冠狀病毒肺炎（novel coronavirus pneumonia，COVID-19）。現(xiàn)已有近8萬例臨床診斷患者，死亡2700余例。隨著臨床病例資料的不斷豐富，研究人員發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎患者除了具有典型的呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)外，也出現(xiàn)了心肌損傷、爆發(fā)性心肌炎、心源性休克和心功能衰竭等與病毒感染相關(guān)的心臟損害癥狀。合并高血壓、冠心病的新型冠狀病毒肺炎患者，更易發(fā)展為重癥患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。本文基于現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，就新型冠狀病毒肺炎與心肌損傷的相關(guān)機(jī)制和防治策略進(jìn)行初步探討。

1 新型冠狀病毒與心肌損傷

早期發(fā)布的41例新型冠狀病毒肺炎病例中，5例患者（12%）出現(xiàn)心肌損傷[1]。盡管目前仍然缺乏針對(duì)新型冠狀病毒肺炎的深入研究，但結(jié)合新型冠狀病毒肺炎患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，可以推測(cè)新型冠狀病毒肺炎感染可能通過多種機(jī)制影響心血管系統(tǒng)。

新型冠狀病毒肺炎是以肺部感染病變?yōu)橹饕卣鞯男滦蛡魅静?。其病原體是一種新型冠狀病毒（2019-nCoV）。2019-nCoV不同于2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）和2012年的中東呼吸綜合征（MERS）的致病病毒，是一種新型β冠狀病毒。病毒基因檢測(cè)顯示[2]，2019-nCoV基因組和SARS-CoV具有86.9%的核苷酸序列同源性。電鏡成像結(jié)果發(fā)現(xiàn)[3]，人體感染2019-nCoV病毒后，病毒可直接攻擊肺臟、心臟表面的緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）受體。

2003年Li等[4]報(bào)道了SARS冠狀病毒（CoV）的功能受體ACE2。Oudit等[5]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和SARS患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV感染不僅可以導(dǎo)致肺損傷，而且可導(dǎo)致心肌損傷伴隨ACE2表達(dá)顯著降低。35%的SARS-CoV感染患者的心肌組織可以檢測(cè)出SARS-CoV病毒核酸。提示SARSCov病毒可通過與心肌細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合，直接攻擊心肌細(xì)胞，造成心肌損傷。Xu等[6]研究發(fā)現(xiàn)，2019-nCoV和SARS-CoV一樣，與ACE2具有高親和力，通過與ACE2受體結(jié)合而感染細(xì)胞。ACE2可在肺、心臟、腎、胃腸道等組織器官表達(dá)。2019-nCoV與ACE2的親和力比SARS-CoV與ACE2的親和能力高出10～20倍。因此推測(cè)2019-nCoV病毒造成心肌損傷的嚴(yán)重程度要遠(yuǎn)高于SARS-CoV，有待進(jìn)一步的觀察。

2 新型冠狀病毒與心功能衰竭

現(xiàn)有臨床資料提示，心力衰竭是新型冠狀病毒肺炎患者死亡的主要原因之一，考慮與ACE2受體及腎素-血管緊張素系統(tǒng)有關(guān)[7]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，在調(diào)節(jié)水鹽代謝、防治心室重構(gòu)、維持心功能方面發(fā)揮著重要作用。其中血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）在高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭等心血管疾病中扮演了重要角色。與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）具有較高同源性的ACE2作為AngⅡ內(nèi)源性調(diào)節(jié)酶之一，可將細(xì)胞外的AngⅠ和AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang-(1-7)。

ACE2和Ang-(1-7)具有拮抗AngⅡ所致的心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化增生、炎性反應(yīng)以及氧化應(yīng)激等效應(yīng)[8,9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示[10]心肌梗死大鼠心肌組織過表達(dá)ACE2基因后,梗死周邊區(qū)心肌組織AngⅡ表達(dá)降低, Ang-(1-7)表達(dá)升高，可以預(yù)防心室重構(gòu)。應(yīng)用Ang-(1-7)處理的動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明[11]，Ang-(1-7)可通過AngⅡ依賴或非依賴的形式抑制心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞導(dǎo)致的心室重構(gòu)。Crackower等[12]研究發(fā)現(xiàn)，ACE2基因敲除小鼠血漿及心肌組織中AngⅡ水平升高，心肌收縮力下降，發(fā)生了嚴(yán)重心力衰竭。在ACE2基因敲除大鼠心梗模型，可見梗死相關(guān)區(qū)域AngⅡ的表達(dá)水平升高，Ang-(1-7)的表達(dá)水平降低[13]。AngⅡ還可明顯提高M(jìn)MP-9的表達(dá)和活性[14]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，大鼠心肌組織ACE2表達(dá)下調(diào)后，炎性因子和氧化應(yīng)激的反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致心肌損傷加重。據(jù)此推測(cè)新型冠狀病毒肺炎患者，由于2019-nCoV病毒與ACE2結(jié)合，導(dǎo)致ACE2表達(dá)量減少，血漿及心肌局部組織AngⅡ表達(dá)量升高，Ang-(1-7)的表達(dá)水平下降，炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激誘發(fā)心肌損傷，進(jìn)而導(dǎo)致心肌收縮力下降，心功能衰竭。

3 新型冠狀病毒與低氧血癥和炎性反應(yīng)

新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）指出，重癥新型冠狀病毒肺炎患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難和/或低氧血癥，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。新型冠狀病毒肺炎患者臟器組織病理提示，新型冠狀病毒肺炎患者肺組織和其他臟器組織有嚴(yán)重的炎性反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道[15]新型冠狀病毒肺炎患者52%出現(xiàn)IL-6水平升高，86%的患者C反應(yīng)蛋白升高。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果也提示新型冠狀病毒肺炎患者體內(nèi)存在明顯的炎癥狀態(tài)，與組織病理結(jié)果相一致?？紤]低氧血氧和炎性反應(yīng)是誘發(fā)新型冠狀病毒肺炎患者多臟器衰竭的重要因素。

2019-nCoV入侵機(jī)體后，炎癥因子如MCP-1、TNF-α、IFN-α、IFN-β、IL-1、IL-6等被激活。過度產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在對(duì)肺部新冠病毒攻擊時(shí)，并不能識(shí)別正常細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞，導(dǎo)致肺泡腔內(nèi)的大量炎性反應(yīng)和粘液聚積，引起明顯的氣體交換障礙，導(dǎo)致低氧血癥。

同時(shí)，低氧血癥可通過氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，臨床表現(xiàn)為新型冠狀病毒肺炎患者出現(xiàn)心肌損傷、心力衰竭。低氧血癥導(dǎo)致的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，還可通過調(diào)控心肌組織水通道蛋白表達(dá)，導(dǎo)致心肌水腫，造成新型冠狀病毒肺炎患者出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯、室顫等惡性心律失常和心跳驟停。此外，炎性反應(yīng)可能影響既往動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的斑塊穩(wěn)定性，增加潛在心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，誘發(fā)心絞痛和急性心肌梗死等事件發(fā)生。目前尚無明確的藥物能夠保護(hù)心肌細(xì)胞免受低氧血癥誘發(fā)的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)的攻擊和防治心肌水腫。

4 新型冠狀病毒肺炎患者心血管藥物推薦方案

對(duì)于新型冠狀病毒肺炎冠心病患者，建議堅(jiān)持服用冠心病二級(jí)預(yù)防藥物。積極糾正低氧血癥和炎癥狀態(tài)，控制過快的心率和穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)。目前對(duì)于新型冠狀病毒肺炎造成的心肌損傷、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)，尚無有效的防治藥物。理論上講，ACEI和AT受體阻滯劑類藥物可使ACE2表達(dá)量反射性增加，但可能加速2019-nCoV進(jìn)入細(xì)胞，導(dǎo)致肺臟、心臟、腎臟等多臟器損傷。但同時(shí)ACE2表達(dá)增加可抑制RASS系統(tǒng)，從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生有利的作用。針對(duì)新型冠狀病毒肺炎高血壓患者，對(duì)于是否停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），目前尚無統(tǒng)一意見，有待更多循證醫(yī)學(xué)資料。

5 新冠病毒感染信號(hào)通路與小分子化合物

文獻(xiàn)報(bào)道，ERK/MAPK和PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在病毒感染過程中發(fā)揮了特殊作用[16]。針對(duì)這些信號(hào)通路，使用ERK/MAPK信號(hào)通路抑制劑，在MERS-CoV感染前后的抑制率可達(dá)到95%以上[16]。前期研究中，作者通過持續(xù)低氧動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)某個(gè)小分子化合物具有抗氧化應(yīng)激、減輕炎性反應(yīng)，防治心肌水腫和改善心功能的效果[17]。該小分子化合物主要通過調(diào)控ERK/MAPKPI3K/Akt/mTOR等信號(hào)通路起到抗氧化應(yīng)激，減輕炎性反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡、減輕組織水腫的效果。該小分子化合物能否防治新型冠狀病毒肺炎，改善預(yù)后，減少缺氧和多器官功能衰竭，提高病毒清除率，還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

6 小結(jié)

盡管目前對(duì)于2019-nCoV感染引起心臟損傷的機(jī)制仍不清楚，但可以確定，2019-nCoV感染可導(dǎo)致病毒感染相關(guān)性心臟損傷。尤其既往合并心血管疾病的患者，發(fā)生新型冠狀病毒肺炎后癥狀更重，預(yù)后更差，心力衰竭的發(fā)生率和死亡率更高，分析其機(jī)制可能與ACE2有關(guān)。ACE2介導(dǎo)了病毒的感染，導(dǎo)致ACE2的表達(dá)減弱，引起RASS系統(tǒng)的活性增加,可能介導(dǎo)了心臟損傷的機(jī)制。針對(duì)ACE2的干預(yù)措施是否有可能改善預(yù)后，有待于進(jìn)一步研究。