腸道菌群影響生命早期神經(jīng)發(fā)育的研究進(jìn)展

卓程杰 蔣春明

在人體腸道內(nèi)寄居著以細(xì)菌為主且數(shù)量龐大的獨(dú)特生物組合，包括多種古細(xì)菌、病毒和原生動(dòng)物等，其數(shù)量是人體細(xì)胞數(shù)的3～10倍[1]。腸道菌群群落定植和發(fā)展始于生命早期，目前發(fā)現(xiàn)其生長(zhǎng)發(fā)育模式與個(gè)體神經(jīng)系統(tǒng)里程碑發(fā)育的時(shí)間窗相關(guān)[2]。腸道菌群在神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中起重要作用，早期腸道菌群的正常定植和塑造極易受到各種內(nèi)外因素的影響，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育異常、神經(jīng)認(rèn)知功能受損，如杏仁核與額葉皮質(zhì)相關(guān)的大腦功能和結(jié)構(gòu)連接異常，以及下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic pituitary adrenal axis，HPA）和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的紊亂。因此，調(diào)節(jié)和維持腸道菌群之間的平衡對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)早期的正常發(fā)育和成熟具有重要意義。

1 腸道菌群的早期發(fā)育與成熟

Stewart等[3]收集了 903例 3～46月齡嬰幼兒的12 500份糞便樣本，并對(duì)其進(jìn)行了16S rRNA基因測(cè)序與宏基因組測(cè)序分析，結(jié)果顯示早期腸道菌群的發(fā)育成熟可分為3個(gè)階段：發(fā)育階段（3～14個(gè)月）、過(guò)渡階段（15～30個(gè)月）和穩(wěn)定階段（≥31個(gè)月）。發(fā)育階段菌群多樣性普遍較低，主要以雙歧桿菌屬為主；隨著嬰兒年齡增長(zhǎng)，雙歧桿菌比例逐漸下降，但梭狀芽胞桿菌比例緩慢上升；變形菌門在出生后以較快速度發(fā)育，成為優(yōu)勢(shì)菌群之一[4]。穩(wěn)定階段的腸道菌群呈現(xiàn)高度多樣性及較高的穩(wěn)定性，此時(shí)以厚壁菌門為優(yōu)勢(shì)菌。在腸道菌群發(fā)展的早期階段，如受到各種外界因素的影響，可能導(dǎo)致腸道優(yōu)勢(shì)菌群定植和發(fā)育延遲，但一般不會(huì)改變?cè)缙谀c道菌群發(fā)展的階段性模式[4]。

2 生命早期腸道菌群的影響因素

隨著研究的不斷深入，影響生命早期腸道菌群的因素不斷被發(fā)現(xiàn)，如宮內(nèi)定植、分娩方式、營(yíng)養(yǎng)狀況、藥物使用、母體因素等。這些因素對(duì)個(gè)體從胚胎至生后不同階段的腸道菌群定植和發(fā)育產(chǎn)生了持續(xù)的影響。

2.1 宮內(nèi)定植 傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，人類胚胎在子宮內(nèi)處于無(wú)菌環(huán)境。相關(guān)臨床研究顯示，新生兒早期腸道菌群定植僅僅受到產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后事件的影響，培育無(wú)菌級(jí)小鼠的無(wú)菌剖腹產(chǎn)技術(shù)也是基于這一觀點(diǎn)，這種無(wú)菌級(jí)小鼠體內(nèi)外組織培養(yǎng)均未報(bào)告檢出細(xì)菌[5]。最近，這一觀點(diǎn)受到了挑戰(zhàn)。某研究收集了胎盤、羊水及嬰兒胎糞等樣本，利用16S rRNA、定量聚合酶鏈反應(yīng)、變性梯度凝膠電泳等檢測(cè)技術(shù)對(duì)這些樣本的微生物群進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)部分樣本中可以檢測(cè)到以兼性厭氧菌為主的微生物菌群，如變形桿菌等；且胎盤、羊水以及胎糞樣本具有相似的菌群分布[6]。Younge等[7]在嚴(yán)格無(wú)菌條件下收集不同孕期的母鼠和胎鼠樣本，運(yùn)用16S rRNA測(cè)序、熒光原位雜交技術(shù)檢測(cè)到妊娠中期的胎鼠子宮內(nèi)存在活菌，胎鼠腸道菌群組成在妊娠期間呈動(dòng)態(tài)變化，且與母鼠子宮和胎膜的菌群相似。以上證據(jù)表明，嬰兒生命早期腸道菌群可能來(lái)源于宮內(nèi)定植，健康人類宮內(nèi)胚胎并非傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為的無(wú)菌環(huán)境。胎兒的宮內(nèi)定植菌群具體如何變化，又如何影響嬰兒早期腸道菌群定植塑造和個(gè)體生長(zhǎng)發(fā)育進(jìn)程，需要進(jìn)一步研究明確。

2.2 分娩方式 分娩方式是嬰兒出生后6周內(nèi)腸道菌群定植的重要影響因素[8]。經(jīng)陰道分娩的嬰兒腸道細(xì)菌群定植接近于母體陰道的菌群，以乳酸桿菌、普氏菌為主；而經(jīng)剖宮產(chǎn)出生的嬰兒腸道菌群與母體皮膚表面菌群相似，以葡萄球菌、棒狀桿菌和丙酸桿菌屬為多見(jiàn)[9]。最近研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)陰道分娩的嬰兒腸道中擬桿菌（特別是脆弱擬桿菌）豐度較高，腸道內(nèi)菌群具有高度的多樣性，提示分娩方式可能通過(guò)影響擬桿菌發(fā)揮對(duì)嬰幼兒早期腸道菌群定植的作用[10]。

2.3 營(yíng)養(yǎng)狀況 研究表明，生命早期攝入不同成分的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)可以改變腸道菌群的組成，從而影響大腦的發(fā)育和功能。與人工喂養(yǎng)的嬰兒相比，長(zhǎng)期母乳喂養(yǎng)的嬰兒腸道菌群以雙歧桿菌為主，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）髓鞘化進(jìn)程更快，嬰兒言語(yǔ)、非言語(yǔ)等認(rèn)知能力的評(píng)分也顯著提高[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，飲食中添加益生元等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，可上調(diào)小鼠海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）表達(dá)，抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體亞基（2α）表達(dá)，同時(shí)降低了下丘腦糖皮質(zhì)激素受體mRNA水平[12]。還有研究發(fā)現(xiàn)，在停止母乳喂養(yǎng)前引入固體食物，母乳喂養(yǎng)嬰兒的腸道菌群仍以雙歧桿菌為主[13]，而過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的母乳喂養(yǎng)則可能延緩腸道菌群成熟[3]。綜上所述，生命早期不同營(yíng)養(yǎng)成分?jǐn)z入對(duì)腸道菌群定植發(fā)育具有復(fù)雜的作用，可能對(duì)個(gè)體的腦發(fā)育及神經(jīng)功能完善具有重要意義，但機(jī)制尚不明確。

2.4 抗生素使用 母孕期及出生后抗生素的使用均會(huì)影響個(gè)體生命早期正常腸道菌群的定植。目前普遍認(rèn)為，大劑量抗生素會(huì)引起新生兒腸道菌群多樣性下降。而最近一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，低劑量的抗生素使用也會(huì)對(duì)小鼠腸道菌群造成持續(xù)性的影響；接受低劑量抗生素治療的小鼠出現(xiàn)顯著的焦慮行為和社交行為受損，其機(jī)制可能與額葉皮層細(xì)胞因子的表達(dá)增加以及血腦屏障的完整性受損有關(guān)[14]。有研究觀察了抗生素使用對(duì)342例不同年齡階段兒童的遠(yuǎn)期神經(jīng)認(rèn)知影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)出生后6個(gè)月內(nèi)接受抗生素治療的兒童整體認(rèn)知和語(yǔ)言理解能力明顯低于未接受抗生素治療的兒童[15]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，預(yù)防性使用鼠李糖乳桿菌JB-1能減輕抗生素對(duì)小鼠遠(yuǎn)期認(rèn)知功能造成的影響[14]。這些研究均提示，嬰兒早期抗生素使用可通過(guò)腸道菌群對(duì)個(gè)體腦發(fā)育和神經(jīng)功能造成影響。盡管普遍認(rèn)為較高的腸道菌群多樣性有利于機(jī)體的生長(zhǎng)發(fā)育和健康，使用抗生素將對(duì)機(jī)體產(chǎn)生負(fù)面影響。但有研究報(bào)道稱，腸道內(nèi)菌群較高的β多樣性也可能增加個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn)，如孤獨(dú)癥譜系障礙等[16]。因此，抗生素的應(yīng)用需要更大樣本和更深入的研究，以觀察腸道菌群的變化及其對(duì)機(jī)體的影響。

3 腸道菌群對(duì)CNS發(fā)育的影響

CNS發(fā)育是一個(gè)始于胚胎期并一直延續(xù)到生后數(shù)年的長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)過(guò)程，包括神經(jīng)管形成、皮質(zhì)新生、海馬神經(jīng)元發(fā)生以及膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育等。其中，CNS形態(tài)發(fā)育、細(xì)胞分化和功能獲得均主要取決于生后的正常發(fā)育。出生后星形膠質(zhì)細(xì)胞在人腦中分化出現(xiàn)后，神經(jīng)突觸的密度、軸突生長(zhǎng)和髓鞘形成開(kāi)始迅速增加，2歲左右達(dá)到高峰；經(jīng)過(guò)突觸重塑和功能修飾，突觸數(shù)量又逐漸減少，約在青春中期穩(wěn)定為成人水平[17]。突觸重塑反映了新形成的神經(jīng)回路經(jīng)過(guò)加強(qiáng)和鞏固的精細(xì)調(diào)控過(guò)程，這對(duì)形成個(gè)體認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)和情緒發(fā)展相關(guān)的功能性神經(jīng)回路至關(guān)重要[18]。隨著對(duì)腸道菌群研究的不斷深入，越來(lái)越多的證據(jù)表明生命早期腸道菌群定植對(duì)腦發(fā)育成熟的各個(gè)方面具有重要影響。

3.1 影響腦組織結(jié)構(gòu) 腸道菌群在腦組織結(jié)構(gòu)發(fā)育過(guò)程中起著重要作用，例如血腦屏障的完善、髓鞘形成、神經(jīng)發(fā)生及小膠質(zhì)細(xì)胞成熟等[19]。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌級(jí)（germ free，GF）和清潔級(jí)（specific pathogen free，SPF）小鼠成年后平均總腦容量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但成年GF小鼠杏仁核和海馬區(qū)的容積明顯增大；且成年GF小鼠神經(jīng)元樹(shù)突形態(tài)存在明顯改變，主要表現(xiàn)在杏仁核棘突間神經(jīng)元樹(shù)突長(zhǎng)度和分支點(diǎn)的數(shù)量增加，以及錐體神經(jīng)元的樹(shù)突長(zhǎng)度和蘑菇型樹(shù)突棘數(shù)量增加[16]。通過(guò)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，GF小鼠杏仁核的基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生了全局性改變，與突觸定位相關(guān)的基因表達(dá)顯著增加，而與神經(jīng)元投射及免疫反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)出現(xiàn)下調(diào)[20]。目前研究多局限于GF與SPF小鼠，有關(guān)特定腸道菌群影響發(fā)育階段腦和突觸結(jié)構(gòu)的機(jī)制尚不清楚。但一些成人研究發(fā)現(xiàn)，脆弱芽孢桿菌產(chǎn)生的神經(jīng)毒素能導(dǎo)致阿爾茨海默病患者的神經(jīng)突觸結(jié)構(gòu)異常[21]，腸易激綜合征相關(guān)的特征性菌群也被證實(shí)與大腦感覺(jué)區(qū)域結(jié)構(gòu)改變有關(guān)[22]，提示不同的菌群可對(duì)特定的腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生影響。因此，更精確地測(cè)量大腦特定功能區(qū)，可能有助于了解腸道菌群在腦結(jié)構(gòu)發(fā)育中的作用。

3.2 影響神經(jīng)心理行為功能 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群對(duì)于動(dòng)物的行為和神經(jīng)功能具有復(fù)雜的作用，不同的菌株可能發(fā)揮不同的神經(jīng)行為功能。腸道菌群可改變應(yīng)激大鼠模型大腦內(nèi)神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)的釋放，并增強(qiáng)HPA對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)，影響模型動(dòng)物的焦慮樣行為、社會(huì)交往行為偏好、新異性探索行為以及認(rèn)知記憶功能[19]。Sordillo等[23]在人群隊(duì)列隨訪研究中應(yīng)用 16s rRNA測(cè)序分析了3～6月齡嬰幼兒糞便標(biāo)本菌群特征，并隨訪獲得3歲時(shí)的兒童發(fā)育篩查量表（ASQ）評(píng)分，結(jié)果表明生命早期腸道菌群的組成與幼兒精細(xì)運(yùn)動(dòng)及社交能力等發(fā)展存在相關(guān)性。另一項(xiàng)研究表明，腸道菌群也參與了大腦杏仁核依賴的恐懼回憶過(guò)程的調(diào)節(jié)[24]。這些結(jié)果均提示，腸道菌群在個(gè)體精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育中起著重要的調(diào)控作用。腸道菌群是一個(gè)復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)，單一菌群對(duì)腦發(fā)育的作用和影響多為局限，也是臨床轉(zhuǎn)化研究的限制因素之一，今后需要更多地研究復(fù)雜菌群組合及背景菌群下的菌群作用。

3.3 影響神經(jīng)電生理功能 腸道菌群可通過(guò)直接或間接作用的方式對(duì)神經(jīng)電生理功能產(chǎn)生影響。Davari等[25]發(fā)現(xiàn)由鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物模型中，存在神經(jīng)突觸活動(dòng)減少和海馬CA3-CA1通路中長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用抑制的現(xiàn)象，而補(bǔ)充益生菌可逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象。腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）中肌間神經(jīng)叢的感覺(jué)神經(jīng)元能感受腸腔內(nèi)腸道菌群變化，這些感覺(jué)神經(jīng)元可通過(guò)突觸連接調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，從而影響腸道運(yùn)動(dòng)，并與CNS發(fā)生聯(lián)系。有研究比較了靜息膜電位與2倍閾值時(shí)產(chǎn)生動(dòng)作電位的數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GF小鼠的肌間神經(jīng)元神經(jīng)興奮性降低，主要表現(xiàn)為慢后超極化電位持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)觀察到細(xì)胞膜的被動(dòng)電特性發(fā)生改變[26]。另一項(xiàng)研究比較了不同組小鼠的腸系膜神經(jīng)放電率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GF小鼠腸道內(nèi)初級(jí)傳入神經(jīng)元興奮性顯著降低，神經(jīng)元內(nèi)鈣結(jié)合蛋白表達(dá)也明顯下調(diào)[27]。除了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在人群隊(duì)列研究中也發(fā)現(xiàn)早期抗生素暴露顯著增加兒童期出現(xiàn)行為異常的個(gè)體概率，并導(dǎo)致腦電圖中的腦電功率呈增高改變，推測(cè)這種作用可能是由腸道菌群介導(dǎo)的。上述研究均提示，腸道菌群對(duì)個(gè)體的神經(jīng)電生理功能有影響。

4 腸道菌群對(duì)CNS的作用機(jī)制

腸道菌群、腸管和腸道神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)成了人體的“第二大腦”——腸腦。腸道菌群可通過(guò)多途徑參與腸腦軸影響CNS功能，具體途徑包括免疫系統(tǒng)、迷走神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、腸道菌群衍生物及代謝產(chǎn)物等。CNS通過(guò)這些機(jī)制對(duì)腸道菌群的組成和分布進(jìn)行調(diào)控，同時(shí)腸道菌群也通過(guò)腸腦軸逆向影響CNS的早期發(fā)育及遠(yuǎn)期情感、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等精神行為功能的完善。

4.1 免疫途徑 人體內(nèi)70%～80%的免疫細(xì)胞聚集在腸道，形成腸道免疫屏障，起到抵御細(xì)菌和病毒、維持腸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，早期淋巴組織的正常發(fā)育和成熟需要接受菌群的刺激[28]。小膠質(zhì)細(xì)胞不僅是大腦中數(shù)量最多的免疫細(xì)胞群，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中也發(fā)揮重要作用，它能調(diào)節(jié)突觸傳遞強(qiáng)度，增強(qiáng)神經(jīng)元突觸的可塑性，促進(jìn)新生神經(jīng)回路的形成，并通過(guò)分泌細(xì)胞因子和趨化因子誘導(dǎo)神經(jīng)分化[29]。Erny等[30]研究報(bào)道，GF小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出多種缺陷，包括細(xì)胞比例失衡、表型不成熟和先天免疫應(yīng)答受損；而短鏈脂肪酸受體缺陷FFAR2-/-小鼠來(lái)源的小膠質(zhì)細(xì)胞也存在類似表型。短鏈脂肪酸多為厭氧菌發(fā)酵產(chǎn)物，包括乙酸、丙酸、丁酸等，其中部分產(chǎn)物已被證實(shí)參與中樞相關(guān)的代謝進(jìn)程，可能對(duì)早期大腦發(fā)育以及細(xì)胞信號(hào)傳遞產(chǎn)生影響[31]。腸道菌群還能通過(guò)刺激髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白特異性T細(xì)胞受體轉(zhuǎn)基因2D2小鼠的腸道上皮，誘導(dǎo)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（intraepithelial lymphocytes，IELs）的增殖，這些IELs可以借助細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，顯著上調(diào)活化淋巴細(xì)胞表面分子在CNS中的表達(dá)，從而降低野生型小鼠實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎模型的損害程度[32]。這些結(jié)果初步揭示了腸道菌群與神經(jīng)免疫之間的關(guān)系，但關(guān)于腸道菌群調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫系統(tǒng)早期發(fā)育的分子機(jī)制尚不明確。

4.2 迷走神經(jīng)途徑 迷走神經(jīng)來(lái)源于自主神經(jīng)系統(tǒng)中的副交感神經(jīng)，是參與“菌群—腸—腦軸”的重要作用機(jī)制之一，也是影響大腦功能與行為的共同神經(jīng)傳導(dǎo)通路之一。一方面，有學(xué)者利用嗜神經(jīng)病毒跨突觸追蹤神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性胃腸道來(lái)源的迷走神經(jīng)感覺(jué)信號(hào)能影響腦干-隔膜通路，并提升實(shí)驗(yàn)大鼠海馬依賴的記憶功能[33]；另一方面，利用光遺傳學(xué)工具，發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌可以調(diào)節(jié)NTS-PVN-VTA通路，從而影響孤獨(dú)癥譜系障礙小鼠的社會(huì)行為。這些證據(jù)均表明，腸道菌群可通過(guò)迷走神經(jīng)相關(guān)機(jī)制發(fā)揮腸腦作用[34]。

4.3 菌群衍生物及代謝產(chǎn)物途徑 腸道菌群能夠合成并識(shí)別一系列神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，包括神經(jīng)遞質(zhì)、短鏈脂肪酸、次生膽汁酸及其他生物活性小分子。Clarke等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與非GF雄性小鼠比較，GF雄性小鼠海馬組織的5-羥色胺、5-羥吲哚乙酸、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）和色氨酸表達(dá)水平均存在顯著差異，表明腸道菌群能以一種性別依賴的方式調(diào)節(jié)海馬血清素能系統(tǒng)。BDNF是一種重要的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，在神經(jīng)發(fā)育、突觸調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)記憶、認(rèn)知改變等相關(guān)作用機(jī)制中起重要的調(diào)節(jié)作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，孢子菌所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物如短鏈脂肪酸，可通過(guò)增強(qiáng)腸嗜鉻細(xì)胞內(nèi)5-羥色胺生物合成酶TPH1的活性，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)物體內(nèi)的5-羥色胺生成[36]。最近研究顯示，腸道菌群還可以通過(guò)調(diào)節(jié)色氨酸代謝途徑來(lái)影響犬尿氨酸代謝，從而影響CNS功能；同時(shí)也證實(shí)GF動(dòng)物在斷奶后腸道菌群的重新定植，能在一定程度上逆轉(zhuǎn)因早期無(wú)菌暴露對(duì)成年期CNS功能造成的影響[37]。除5-羥色胺外，腸道菌群還能生成多種神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸、兒茶酚胺和乙酰膽堿，在ENS神經(jīng)信號(hào)傳遞過(guò)程中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[20]。

4.4 神經(jīng)內(nèi)分泌途徑 HPA作為神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要組成部分，在腸道菌群與CNS的雙向調(diào)控作用中發(fā)揮重要作用。2004年，Nobuyuki等[38]觀察了GF和SPF小鼠HPA對(duì)于壓力應(yīng)激的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)缺乏菌群暴露的GF小鼠血漿促腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)酮水平較高，而腦皮層和海馬區(qū)中BDNF水平顯著下降，表明GF小鼠對(duì)束縛應(yīng)激的反應(yīng)明顯高于SPF小鼠。HPA功能紊亂是公認(rèn)的引起抑郁、焦慮等常見(jiàn)精神癥狀發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一。有文獻(xiàn)報(bào)道，生后HPA功能變化呈現(xiàn)時(shí)間敏感特性，早期事件如腸道菌群的定植成熟異?？赡軙?huì)對(duì)其產(chǎn)生持續(xù)的影響[39]。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在特定時(shí)間窗內(nèi)移植或補(bǔ)充益生菌，能在一定程度上緩解環(huán)境應(yīng)激對(duì)模型動(dòng)物神經(jīng)心理行為的影響[38]。因此，推測(cè)腸道菌群可能通過(guò)HPA影響CNS的各種病理生理學(xué)機(jī)制。

5 小結(jié)

近年來(lái)，腸道菌群對(duì)CNS發(fā)育影響和重要性方面的研究取得了許多進(jìn)展，且在部分兒童神經(jīng)精神疾病的發(fā)病機(jī)制與防治研究中初步顯示出巨大潛力。例如羅伊氏乳酸桿菌能通過(guò)激活迷走神經(jīng)，提升下丘腦室旁核中的催產(chǎn)素水平，并增強(qiáng)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)中多巴胺能神經(jīng)元的功能，從而改善自閉癥小鼠的社交行為[34]。但受到檢測(cè)方法及相關(guān)分析技術(shù)的限制，目前大部分研究?jī)H進(jìn)行了細(xì)菌方面的研究，病毒及原生動(dòng)物相關(guān)的研究仍有較大的空白，對(duì)于優(yōu)勢(shì)菌群中各亞群之間鑒別及功能的研究開(kāi)展也較少。已有研究表明，不同地域和人種之間腸道菌群的分布和構(gòu)成存在一定差異，將來(lái)需要對(duì)不同地區(qū)的優(yōu)勢(shì)腸道菌群標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。已有研究提示早期腸道菌群在定植過(guò)程具有階段性和不可逆性，尤其是兒童時(shí)期，正常腸道菌群的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可能需要更精細(xì)的年齡段區(qū)分。由于易受多種因素的影響，仍需要更多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究來(lái)系統(tǒng)評(píng)估腸道菌群對(duì)生命早期神經(jīng)發(fā)育作用，以進(jìn)一步指導(dǎo)腸道菌群與腦發(fā)育的基礎(chǔ)和臨床轉(zhuǎn)化研究。