呼出氣一氧化氮與咳嗽變異性哮喘患者預后的相關(guān)性研究

陳玲玲　鄢錕

[摘要] 目的 探討呼出氣一氧化氮（FeNO）與咳嗽變異性哮喘（CVA）預后的關(guān)系。 方法 納入2016年12月～2018年12月于我科就診的咳嗽變異性哮喘患者108例為研究對象，根據(jù)FeNO值將108例患者分為高水平組50例（FeNO≥50 ppb）和低水平組58例（FeNO<50 ppb），治療前行肺功能檢查，兩組均經(jīng)吸入布地奈德福莫特羅160/4.5 μg 1吸，1天2次，規(guī)律治療12周，治療后采用電話隨訪及門診訪視，比較兩組第12周ACT問卷、1年內(nèi)CVA進展轉(zhuǎn)化為典型哮喘及急性發(fā)作收入住院治療百分率和1年后的肺功能結(jié)果。 結(jié)果 排除失訪的8例，最終納入100例CVA患者，F(xiàn)eNO高水平組與FeNO低水平組進展轉(zhuǎn)化為典型哮喘百分率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.862，P<0.05）;兩組完全控制百分率比較，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.769，P<0.05）;FeNO高水平組治療前后小氣道功能，包括MEF75%、MEF50%、MEF25%，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.561，P=0.015;t=2.268，P=0.021;t=2.152，P=0.035）。 結(jié)論 FeNO高水平組與FeNO低水平組相比1年內(nèi)轉(zhuǎn)化為典型哮喘比率升高，治療12周后哮喘完全控制率升高，1年后肺功能小氣道功能指標得到改善。提示呼出氣一氧化氮水平與咳嗽變異性哮喘預后有密切關(guān)系，有臨床應用價值。

[關(guān)鍵詞] 呼出氣一氧化氮;咳嗽變異性哮喘;預后;肺功能

[中圖分類號] R562.25 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）30-0041-05

Study on the correlation between fractional exhaled nitric oxide and the prognosis of patients with cough variant asthma

CHEN Lingling ? YAN Kun

Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Xiamen Haicang Hospital， Xiamen ? 361026， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between fractional exhaled nitric oxide（FeNO） and the prognosis of cough variant asthma（CVA）. Methods A total of 108 patients with cough variant asthma who were treated in our department from December 2016 to December 2018 were included as the research objects. According to the FeNO value， the patients were divided into high-level groups（n=50， FeNO≥50 ppb） and low-level groups（n=58， FeNO<50 ppb）. Pulmonary function test was performed before treatment. Both groups were inhaled budesonide formoterol 160/4.5 μg 1 inhalation， twice a day， with regular treatment for 12 weeks， followed by telephone follow-up and outpatient visits after treatment. The 12th week ACT（asthma control test） questionnaire， the hospitalization rate of CVA progression transformed into typical asthma and acute attacks within 1 year and the results of lung function one year later between two groups were compared. Results The 8 cases lost to follow-up were excluded， and 100 CVA patients were finally included. Compared with those of the low-level FeNO group， the prognostic indicators with statistically significant differences in follow-up of the high-level FeNO group included the rate of progression to typical asthma（χ2=7.862， P<0.05）. The difference in the ratio of complete control between the two groups was statistically significant（χ2=5.769， P<0.05）. In the small airway function of the FeNO high level group before and after treatment， there was significant difference in MEF75%（t=2.561， P=0.015）， MEF50%（t=2.268， P=0.021）， and MEF25%（t=2.152， P=0.035）. Conclusion Compared with that of the FeNO low-level group， the rate of conversion to typical asthma within 1 year is higher in the FeNO high-level group， the complete asthma control rate is higher after 12 weeks of treatment， and the lung function and small airway function indexes are improved after 1 year. It suggests that the level of fractional exhaled nitric oxide is closely related to the prognosis of cough variant asthma and has clinical application value.

[Key words] Fractional exhaled nitric oxide; Cough variant asthma; Prognosis; Lung function

咳嗽變異性哮喘（Cough variant asthma，CVA）是哮喘的一種亞型，以咳嗽為主要表現(xiàn)，幾乎無其他臨床癥狀，是影響人們健康的常見病、多發(fā)病。咳嗽變異性哮喘可向典型哮喘轉(zhuǎn)化，甚至急性發(fā)作住院治療。人的整個氣道均會合成一氧化氮（Nitric oxide，NO），呼出氣一氧化氮FeNO（Fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）通常來源于呼吸道上皮細胞，是氣道與血管內(nèi)皮間質(zhì)細胞在NO合酶（NOS） 作用下，精氨酸氧化脫氨基產(chǎn)生內(nèi)源性NO。FeNO測定無創(chuàng)且可重復性高，現(xiàn)已用于輔助診斷評估多種氣道炎癥性疾病[1-2]，近期研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO可輔助CVA診斷并評估治療效果[3-4]，但FeNO與CVA預后的關(guān)系少見報道，本文旨在探討FeNO水平與咳嗽變異性哮喘預后的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

收集2016年12月～2018年12月于我科就診的咳嗽變異性哮喘患者108例為研究對象，兩組間基線資料具有可比性。納入標準：（1）符合中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的《咳嗽的診斷與治療指南》2015標準[5]者;（2）均為我院首診，入組前未經(jīng)糖皮質(zhì)激素及支氣管舒張劑治療者。排除標準：（1）長期吸煙者;（2）具有嚴重心肺疾病者;（3）長期服用ACEI藥物者及妊娠期婦女;（4）2周內(nèi)上呼吸道感染者或肺部感染者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理學委員會批準，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 治療前測定其FeNO值 ?根據(jù)FeNO值將108例患者分為高水平組50例（FeNO值≥50 ppb）和低水平組58例（FeNO值<50 ppb），治療前行肺功能檢查，兩組均經(jīng)吸入布地奈德福莫特羅160/4.5 μg 1吸，1 d 2次，規(guī)律治療12周，治療后采用電話隨訪及門診訪視，完成第12周ACT（Asthma control test）問卷。將訪視時出現(xiàn)喘息、雙肺聽診可聞及呼吸相哮鳴音等典型哮喘的臨床表現(xiàn)視為CVA進展轉(zhuǎn)化為典型哮喘，按典型哮喘治療，出現(xiàn)急性發(fā)作則收入住院治療，隨訪至1年。統(tǒng)計進展轉(zhuǎn)化為典型哮喘情況，并搜集1年后的肺功能結(jié)果。

1.2.2 肺功能測定 ?采用康訊肺功能（Power cube）檢測儀，根據(jù)肺功能操作指南[6]進行肺功能檢查及支氣管舒張試驗并按規(guī)范[7]報告，主要包括第1秒用力呼吸容積（Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1），用力肺活量（Forced vital capcacity，F(xiàn)VC），第1秒用力呼氣容積預計值百分比（FEV1%pre），用力肺活量占預計值的百分比（FVC%pre），一秒率（Forced expiratory volume in one second/Forced vital capcacity，F(xiàn)EV1/FVC），呼氣峰流速（Peak expiratory flow，PEF），呼氣峰流速占預計值百分比（PEF%pre），75%肺活量時最大呼氣流速（Maximal expiratory flow after 75% of the FVC has not been exhaled，MEF75%），50%肺活量時最大呼氣流速（Maximal expiratory flow after 50% of the FVC has not been exhaled，MEF50%），25%肺活量時最大呼氣流速（Maximal expiratory flow after 25% of the FVC has not been exhaled，MEF25%）。

1.2.3 FeNO測定 ?采用FeNO測定儀NIXO（Aerocrine，Stockholm，Sweden）檢測，嚴格按照產(chǎn)品說明書進行操作。

1.3觀察指標

第12周采用ACT問卷評分評估哮喘控制情況，具體如25分為完全控制，20～24分為部分控制，<20分為未控制[8]。統(tǒng)計1年內(nèi)進展轉(zhuǎn)化為典型哮喘及急性發(fā)作入院情況及1年后肺功能指標。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)及四分位數(shù)表示，組間比較采用獨立t檢驗（或t'檢驗），計數(shù)資料以[n（%）] 表示，兩個樣本率的比較采用四格表χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

見表1。共失訪8例。其中兩組的年齡、性別、身高、體重比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療前兩組間肺功能FEV1/FVC比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.021），兩組FEV1、FEV1%pre、FVC、FVC%pre、PEF、PEF% pre、MEF 75%、MEF50%、MEF25%比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

2.2兩組隨訪情況比較

見表2。失訪原因為至其他院診治，變更居住地。共收集100例CVA患者，將其分為FeNO高水平組和FeNO低水平組，每組各50例。兩組患者隨訪情況比較，F(xiàn)eNO高水平組有15例轉(zhuǎn)化為典型哮喘，占30%，F(xiàn)eNO低水平組有4例轉(zhuǎn)化為典型哮喘，占8%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=7.862，P<0.05）。FeNO高水平組有5例因哮喘急性發(fā)作住院治療，占10%，F(xiàn)eNO低水平組有1例因急性發(fā)作住院治療，占2%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。第12周FeNO高水平組ACT評分25分（完全控制）32例，占64%，<25分（部分控制及未控制）18例，F(xiàn)eNO低水平組第12周ACT評分25分完全控制20例，占40%，<25分（部分控制及未控制）30例，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.769，P<0.05）。以治療12周內(nèi)是否自行停藥為標準，F(xiàn)eNO高水平組有18例在治療12周內(nèi)自行停藥，占36%，F(xiàn)eNO低水平組有14例在治療12周內(nèi)自行停藥，占28%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3兩組患者治療前后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF、MEF75%、MEF50%、MEF25%比較

見表3。FeNO高水平組和低水平組FEV1、FVC、FEV1/FVC、PEF組內(nèi)治療前后比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。FeNO高水平組治療前后MEF75%、MEF50%、MEF25%比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），F(xiàn)ENO低水平組治療前后MEF75%、MEF50%、MEF25%比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩組間治療后MEF75%、MEF50%、MEF25%指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

評估CVA預后缺乏可信的標志物，本研究將CVA患者按FeNO值分成高水平組（FeNO≥50 ppb）和低水平組（FeNO<50 ppb），采用第12周ACT評分完全控制、1年內(nèi)進展轉(zhuǎn)化為典型哮喘及急性發(fā)作入院、1年后肺功能作為評估咳嗽變異性哮喘預后的指標，探討FeNO與CVA預后的關(guān)系。結(jié)果顯示FeNO高水平組與FeNO低水平組在第12周ACT評分完全控制，1年內(nèi)進展轉(zhuǎn)化為典型哮喘、1年后小氣道功能比較，差異有統(tǒng)計學意義。

有研究認為CVA是典型哮喘的早期表現(xiàn)[9-10]，無論是兒童還是成人，有30%～40%咳嗽變異性哮喘在隨訪中可轉(zhuǎn)化為典型哮喘[11-12]。另有研究[13-14]表明，CVA向典型哮喘進展轉(zhuǎn)化的危險因素有哮喘家族史、主動或被動吸煙、使用吸入劑依從性、呼吸道感染、哮喘家族史，這些因素影響氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展過程，而FeNO能反映氣道炎癥的嚴重程度，尤其是嗜酸性粒細胞炎癥。Nadif等[15]研究發(fā)現(xiàn)，合并過敏性鼻炎的CVA患者FeNO更高，重癥哮喘的比例更高，推測可能與嗜酸性粒細胞性氣道炎癥有關(guān)。本研究隨訪1年發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO高水平組進展轉(zhuǎn)化為典型哮喘的比例高達30%，F(xiàn)eNO高水平組CVA患者較FeNO低水平組進展轉(zhuǎn)化為典型哮喘的風險高4.96倍。兩組間急性發(fā)作入院治療比例比較，差異無統(tǒng)計學意義，但在FeNO高水平組中有5例因急性發(fā)作住院治療，急性發(fā)作均為轉(zhuǎn)化典型哮喘的患者，其誘因有接觸過敏原、呼吸道感染等。

FeNO高水平組轉(zhuǎn)化為典型哮喘的發(fā)生率仍較低水平FeNO組高，推測原因可能是氣道高反應性嚴重程度與氣道重塑的嚴重程度有關(guān)，劉詩晴等[16]研究顯示，F(xiàn)eNO>30.5 ppb時，提示患者存在氣道高反應性（Airway hyperresponsiveness，AHR），F(xiàn)eNO值與AHR嚴重程度呈正相關(guān)。一項2年的前瞻性隊列研究[17]顯示，CVA患者吸入布地奈德福莫特羅治療2年，發(fā)現(xiàn)盡管經(jīng)治療后還有部分CVA患者仍進展轉(zhuǎn)化為典型哮喘，原因推測與CVA的氣道重塑有關(guān)。

ACT評分是評估哮喘控制情況的評分量表，25分為完全控制，20～24分為部分控制，<20分為未控制，能夠評價哮喘的控制情況。訾瑞等[4]研究采用ACT評分標準將CVA患者分為完全控制組、部分控制組、未控制組，發(fā)現(xiàn)未控制組中FeNO最高，提示FeNO可作為CVA控制水平檢測的指標。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO高水平組ACT評分25分患者有32例，占64%，F(xiàn)eNO低水平組ACT評分25分患者有20例，占40%，組間比較差異有統(tǒng)計學意義;FeNO高水平組患者經(jīng)布地奈德福莫特羅治療后，氣道炎癥反應下降，哮喘得到較好的控制。FeNO低水平組部分患者對吸入性糖皮質(zhì)激素的反應欠佳，原因可能與哮喘的炎癥表型有關(guān)。近期有研究表明，哮喘是一種異質(zhì)性疾病，哮喘按炎癥表型分為四類，分別為嗜酸性粒細胞型、中性粒細胞型、寡細胞型、混合型[18]。各型對藥物治療的反應及預后均不相同。當哮喘對糖皮質(zhì)激素不敏感時，加用白三烯受體拮抗劑可能有效。李桂仙等[19]研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合孟魯司特治療CVA能夠有效改善癥狀及肺功能，證實了此觀點。

本研究結(jié)果顯示，兩組治療后FEV1/FVC比較，差異無統(tǒng)計學意義，但是兩組患者FEV1/FVC大多在正常范圍，提示在CVA初始治療前FeNO高水平組與低水平組均無氣流受限，但FeNO低水平組的FEV1/FVC略高于高水平組，推測與潛在氣道炎癥的嚴重程度有關(guān)，但還需要更多的臨床試驗證實。

Tang等[20]研究顯示，將FeNO以25 ppb為標準，分為高FeNO組及FeNO正常組，發(fā)現(xiàn)與FeNO正常組相比，高FeNO組存在MEF25%～75%下降，提示高FeNO組小氣道功能存在損害。陳樹煜等[10]研究顯示，CVA的小氣道功能，與支氣管哮喘激發(fā)試驗陽性者接近，但較支氣管哮喘舒張試驗陽性者輕。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO高水平組治療前后小氣道功能MEF75%、MEF50%、MEF25%比較，差異均有統(tǒng)計學意義，推測高水平組的氣道炎癥程度重，尤其是嗜酸性粒細胞性炎癥更為明顯，對吸入性糖皮質(zhì)激素治療的反應好，而低水平組吸入糖皮質(zhì)激素治療后小氣道功能改善不明顯，差異無統(tǒng)計學意義，原因推測可能與氣道的炎癥類型有關(guān)。而在發(fā)病機制方面，CVA及典型支氣管哮喘在免疫學上相似，原因是pDCs比例和數(shù)量的增多引起Th2細胞數(shù)量增多，造成Th1/Th2平衡向Th2細胞偏移[21]。故CVA患者也應從炎癥表型入手，實現(xiàn)治療的個體化。

美國胸科協(xié)會制定的FeNO指南[22]提示，F(xiàn)eNO >50 ppb的患者常存在嗜酸性粒細胞性炎癥。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)eNO>50 ppb的CVA患者對吸入性激素治療的反應好，證實嗜酸性粒細胞性CVA對吸入性激素反應好，但療程暫時沒有確切的證據(jù)，2015中國咳嗽診斷與治療指南[5]推薦治療8周以上，但沒有給出具體療程。有研究[23]收集隨訪5年的資料，發(fā)現(xiàn)CVA經(jīng)短期治療后，5年內(nèi)再次使用以糖皮質(zhì)激素為主的治療接近半數(shù)，影響其預后的危險因素有低PD20和高咽后壁淋巴濾泡增生。關(guān)于CVA治療的療程還需要更多大樣本、隨機雙盲對照試驗證實。有研究[24]將咳嗽癥狀評分作為預后標準，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測血清25-OH-D3、IgE以及FeNO水平，對咳嗽變異性哮喘患者預后評價具有重要的臨床意義?？傊珻VA是一種異質(zhì)性疾病，未來需要更多的標志物用于CVA的預后評估，指導CVA診治。

綜上所述，與FeNO低水平組相比，F(xiàn)eNO高水平組1年內(nèi)轉(zhuǎn)化為典型哮喘比率升高，治療12周后哮喘完全控制率升高，1年后肺功能小氣道功能指標得到改善。呼出氣一氧化氮水平與咳嗽變異性哮喘預后有密切關(guān)系，具有臨床應用價值。

[參考文獻]

[1] 曹杉，賴雁平，李彬. 呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊診治中的應用價值[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2020，30（6）：95-99.

[2] 汪夙興. 呼出氣一氧化氮水平與誘導痰嗜酸性粒細胞聯(lián)合檢測對哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者的診斷價值[J]. 中國當代醫(yī)藥，2020，27（5）：12-15.

[3] 陳澄，張秀琴，沈續(xù)瑞，等. 呼出氣一氧化氮鑒別典型哮喘及咳嗽變異性哮喘價值初探[J]. 國際呼吸雜志，2015， 35：3541-3544.

[4] 訾瑞，楊艷娟，鄭西衛(wèi)，等. 呼出氣一氧化氮檢測與咳嗽變異性哮喘控制水平的相關(guān)性研究[J]. 寧夏醫(yī)學雜志，2015，37（1）：51-52.

[5] 賴克方. 咳嗽的診斷與治療指南（2015）[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2016，39（5）：323-354.

[6] 高怡，韓江娜，蔣雷服，等. 肺功能檢查指南（第四部分）——支氣管舒張試驗[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37（9）：655-658.

[7] 中國呼吸醫(yī)師協(xié)會肺功能與臨床呼吸生理工作委員會，中華醫(yī)學會呼吸病學分會呼吸治療學組. 肺功能檢查報告規(guī)范——肺量計檢查、支氣管舒張試驗、支氣管激發(fā)試驗[J]. 中華醫(yī)學雜志，2019，（22）：1681-1691.

[8] 黃莉，陳燕如，洪靜宜，等. ACT在哮喘專病門診患者長期管理中的應用[J]. 中國醫(yī)藥科學，2013，3（18）：11-12，18.

[9] Fujimura M. Pathophysiology，diagnosis and treatment of cough variant asthma[J]. Rinsho Byori，2014，62（5）：464-470.

[10] 陳樹煜，方澤葵，方思，等.典型哮喘與咳嗽變異性哮喘的小氣道功能差異分析[J]. 南方醫(yī)科大學學報，2017， 37：30-36.

[11] 李紅燕，隆紅艷. 兒童咳嗽變異性哮喘氣道炎癥研究[J]. 長春中醫(yī)藥大學學報，2015，31（2）：414-417.

[12] Matsumoto H，Niimi A，Takemura M，et al. Prognosis of cough variant asthma：A retrospective analysis[J]. J Asthma，2006，43（2）：131-135.

[13] 張素紅. 兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的相關(guān)因素研究[J]. 中國實用醫(yī)刊，2019，46：75-78.

[14] 鄧錦興，葉鋒明. 兒童咳嗽變異性哮喘轉(zhuǎn)為典型哮喘的多因素分析[J]. 中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2020，18（4）：286-288.

[15] Nadif R，Rava M，Decoster B，et al. Exhaled nitric oxide，nitrite/nitrate levels，allergy，rhinitis and asthma in the EGEA study[J]. Eur Respir J，2014，44（2）：351-360.

[16] 劉詩晴，李敏，肖奇明，等. 呼出氣一氧化氮水平預測氣道反應性的臨床價值研究[J]. 中國醫(yī)學工程，2018， 26（2）：6-9.

[17] 許銀姬，周明娟，梁桂興，等.咳嗽變異性哮喘患者規(guī)范治療2年的隨訪研究[J]. 廣東醫(yī)學，2016，37：2104-2107.

[18] 張永明，林江濤，蘇楠，等.支氣管哮喘患者氣道炎癥表型研究[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2015，38（5）：348-351.

[19] 李桂仙，李立維，李倩. 孟魯司特鈉對咳嗽變異性哮喘患者FeNO及炎癥因子水平的影響[J]. 臨床肺科雜志，2017，22（11）：2110-2112.

[20] Tang W，Zhou J，Miao L，et al.Clinical features in patients of cough variant asthma with normal and high level of exhaled fractional nitric oxide[J]. Clin Respir J，2018，12（2）：595-600.

[21] 劉小帆，耿爽，胡軼. 咳嗽變異性哮喘與典型支氣管哮喘患者外周血樹突狀細胞的變化[J]. 暨南大學學報（自然科學與醫(yī)學版），2017，38：63-68.

[22] Dweik RA，Boggs PB，Erzurum SC，et al. An official ATS clinical practice guideline：Interpretation of exhaled nitric oxide levels （FeNO）for clinical applications[J]. Am J Respir Crit Care Med，2011，184（5）：602-615.

[23] 萬敏，張巧，傅銀，等. 影響咳嗽變異型哮喘預后的高危因素分析[J]. 第三軍醫(yī)大學學報，2020，42（2）：176-180.

[24] 汪靜，鄭麗穎，李卓雋，等. 血清25羥維生素D3與IgE聯(lián)合FeNO檢測對咳嗽變異性哮喘的預后評價[J]. 西部醫(yī)學，2018，30（10）：1484-1487.

（收稿日期：2020-06-16）