糖尿病黃斑水腫診治規(guī)范—2018歐洲視網(wǎng)膜專(zhuān)家協(xié)會(huì)指南解讀

邵 毅，王珊珊，袁 晴

0 引言

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，我國(guó)DR患病率為24.7%～37.5%。DR作為一種嚴(yán)重的致盲性眼病，其診斷與治療一直都是熱點(diǎn)問(wèn)題，光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)技術(shù)可以確定糖尿病視網(wǎng)膜疾病的分期，臨床參數(shù)及新的診斷參數(shù)均來(lái)源于OCT檢查結(jié)果，對(duì)于指導(dǎo)治療具有重要的意義[1]。糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)作為DR最常見(jiàn)的并發(fā)癥，其也是造成有勞動(dòng)能力人群失明的主要疾病之一[2]。現(xiàn)階段，DME的臨床治療方案仍多種多樣，包括激光光凝治療、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療、激素和手術(shù)治療等，但尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)規(guī)范治療方案。歐洲視網(wǎng)膜專(zhuān)家協(xié)會(huì)發(fā)布的最新糖尿病黃斑水腫指南是國(guó)際上最具權(quán)威的指南，為DME提供了準(zhǔn)確、有效、全面的診療策略，也為DME患者提供優(yōu)質(zhì)的診療計(jì)劃奠定基礎(chǔ)。

1 糖尿病黃斑水腫的定義

DME是一種視網(wǎng)膜黃斑中心凹液體積聚的疾病，是血-視網(wǎng)膜屏障失效的后果，彌漫性水腫是由廣泛的毛細(xì)血管滲漏引起的，DME能夠在沒(méi)有其他眼底微血管病變的情況下單獨(dú)發(fā)生，因此，其是可以單獨(dú)分類(lèi)的一種疾病。DME通常與硬性滲出有關(guān)，并且能夠?qū)е乱曃锬：妥冃我约白罴殉C正視力(best corrected visual acuity，BCVA)下降。維斯康星州的DR流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病患者中20%患者和2型糖尿病患者中25%患者10a后會(huì)發(fā)生DME[3]。

2 糖尿病黃斑水腫的影像學(xué)檢查

熒光素血管造影(fluorescein angiography，F(xiàn)A)已經(jīng)成為DR的重要診斷工具，并且是評(píng)估病理學(xué)嚴(yán)重程度時(shí)公認(rèn)的最基礎(chǔ)的部分，能夠確定視網(wǎng)膜病變的位置及適當(dāng)?shù)?、有針?duì)性的激光治療方案[4]。FA對(duì)于DME的一個(gè)明確的指示作用就是能夠?qū)劢辜す馓幚淼膮^(qū)域提供準(zhǔn)確的位置信息,其能夠?qū)S斑微循環(huán)障礙治療之前的形態(tài)學(xué)損傷程度提供一個(gè)更全面的評(píng)估，從而更好地監(jiān)測(cè)治療后的變化。FA檢查DME患者黃斑的外觀具有高度特異性，一般來(lái)說(shuō)視網(wǎng)膜微血管病變和黃斑視網(wǎng)膜中央凹缺血區(qū)局灶性或彌漫性分布高熒光則表明黃斑微循環(huán)滲漏[5]。當(dāng)DME滲漏集中在微血管病變區(qū)域，病變部位通常有脂質(zhì)聚集，呈環(huán)狀分布。此外，如激光治療等需要經(jīng)FA檢查描述出需要治療的區(qū)域，從而提高準(zhǔn)確性[4]。關(guān)于糖尿病患者眼灌注狀態(tài)的檢測(cè)，F(xiàn)A是最早報(bào)道、最先進(jìn)的檢查方法[6]。經(jīng)FA檢查獲得黃斑中心和視網(wǎng)膜外周的信息，對(duì)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估是至關(guān)重要的，從而進(jìn)行分期輔助治療，且有助于監(jiān)測(cè)治療后的結(jié)果。

OCT目前已經(jīng)成為眼科最頻繁的診斷工具，是一種快速的，產(chǎn)生視網(wǎng)膜圖像的非侵入性技術(shù)。每一代OCT都能測(cè)出視網(wǎng)膜中心厚度(central retinal thickness，CRT)。然而，這項(xiàng)先進(jìn)的技術(shù)仍然缺乏肉眼觀察血管滲漏情況的能力。診斷DME的金標(biāo)準(zhǔn)依然是FA檢查。FA能夠準(zhǔn)確區(qū)分DR如視網(wǎng)膜微血管障礙、增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變、局部缺血等區(qū)域，特別是血管滲漏引起的DME的標(biāo)志性改變。而OCT可用于DME的篩選、分類(lèi)、監(jiān)測(cè)以及治療效果的評(píng)估。糖尿病視網(wǎng)膜病變的早期治療研究(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS)制定了DR分類(lèi)和激光治療計(jì)劃的金標(biāo)準(zhǔn)，如DME的聚焦激光治療[7]。但是在抗VEGF治療過(guò)程中，OCT仍是目前使用最多的評(píng)估和監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)的方法，OCT可以捕獲DME主動(dòng)滲漏引起的液體積聚。迄今為止，OCT仍是大型臨床試驗(yàn)中評(píng)價(jià)CRT的唯一標(biāo)準(zhǔn)[8]。

3 糖尿病黃斑水腫的治療

3.1激光光凝治療在玻璃體腔內(nèi)注射治療DME之前，激光光凝已經(jīng)成為治療DME的標(biāo)準(zhǔn)。聚焦激光治療的有效性通常與泄漏血管的阻塞程度有關(guān)，尤其是點(diǎn)狀小動(dòng)脈瘤(microvascular abnormalities，MA)，但聚焦光凝減輕黃斑水腫的確切機(jī)制目前尚不清楚。激光的作用機(jī)制主要是破壞缺血視網(wǎng)膜區(qū)域，導(dǎo)致鄰近視網(wǎng)膜區(qū)域氧合改善，減少血管生成因子的產(chǎn)生，同時(shí)減少視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和Müller細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。與皮質(zhì)類(lèi)固醇/激光治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞相比，抗VEGF藥物能更有效、更持久地改善BCVA和減少CRT，抗VEGF藥物也有較低的升高眼壓的風(fēng)險(xiǎn)[9]。有研究在采用雷珠單抗治療的基礎(chǔ)上，觀察即時(shí)或延遲激光治療是否有助于改善BCVA，結(jié)果表明，雷珠單抗治療后，無(wú)論是第一次注射時(shí)進(jìn)行激光治療還是推遲24wk進(jìn)行激光治療，結(jié)果都是相似的[10]。因此，許多視網(wǎng)膜專(zhuān)家認(rèn)為激光治療已經(jīng)不作為一線推薦治療方案。

3.2抗VEGF治療最新的指南中，主要以水腫是否累及黃斑中心凹為依據(jù)，如累及中心凹則首選抗VEGF治療，而未累及中心凹者可選擇激光光凝治療或抗VEGF治療。我國(guó)眼底病組指南[11]則是將DME分為局灶型和彌漫型，局灶型DME可以選擇激光光凝治療或聯(lián)合抗VEGF治療，彌漫型DME可選擇抗VEGF治療或糖皮質(zhì)激素治療。我國(guó)多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為起始每月玻璃體腔注射抗VEGF藥物1次，連續(xù)注射6次后，根據(jù)患者視力及OCT等檢查隨訪結(jié)果進(jìn)行按需治療(PRN)，即“6+PRN”是較為合理且有效的抗VEGF藥物治療方案。最新的指南提出連續(xù)注射期間，一旦患者視力達(dá)到1.0，同時(shí)OCT檢查顯示水腫完全消除，可以直接進(jìn)入按需治療的隨診期。

目前抗VEGF藥物多種多樣，其中貝伐珠單抗是一種重組人源化的單克隆抗體，可與所有VEGF亞型結(jié)合并抑制VEGF亞型，繼而抑制VEGF的生物學(xué)作用，包括影響血管滲透性[12]。研究表明，貝伐珠單抗注射后，患者體內(nèi)VEGF水平顯著降低[13]。該藥物已獲得美國(guó)藥物管理局和歐洲藥物管理局的批準(zhǔn)用于多種癌癥的全身治療。眼內(nèi)用貝伐珠單抗廣泛用于血管性年齡相關(guān)性黃斑變性和DME標(biāo)準(zhǔn)外的治療，但貝伐珠單抗治療DME的有效性和安全性有待進(jìn)一步研究和探索。阿柏西普是一種重組型的VEGF和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子的抑制劑，其對(duì)于視力的改善明顯優(yōu)于激光療法，可以等效改善基線BCVA≥69個(gè)字母數(shù)的患眼視力。對(duì)于基線BCVA<69個(gè)字母數(shù)的DME眼，阿柏西普是首選藥物，治療2a內(nèi)顯示出優(yōu)于貝伐珠單抗的作用，并在治療的第1a療效優(yōu)于雷珠單抗，且在DME病例充足的臨床試驗(yàn)中顯示了安全性和有效性[14-15]。雷珠單抗(ranibizumab)是一種眼內(nèi)使用的重組人源化單克隆抗體Fab片段，可與VEGF-A的所有亞型結(jié)合并使其失活?？筕EGF治療DME的理論基礎(chǔ)是視網(wǎng)膜和玻璃體中VEGF水平升高。雷珠單抗治療應(yīng)盡早開(kāi)始，除非視力提高和/或CRT減少或發(fā)現(xiàn)其他疾病活動(dòng)的形態(tài)學(xué)跡象，否則必須每月繼續(xù)注射，直到達(dá)到視力或OCT檢查結(jié)果穩(wěn)定。然而，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與阿柏西普和貝伐珠單抗相比，雷珠單抗治療DME時(shí)心血管事件發(fā)生率更高。

3.3激素治療最近的研究強(qiáng)調(diào)炎癥在DME發(fā)展中的作用，其病理過(guò)程包括白細(xì)胞瘀滯，即視網(wǎng)膜毛細(xì)血管表面白細(xì)胞聚集，被認(rèn)為是血-視網(wǎng)膜屏障功能障礙的主要參與者和早期事件[16]。白細(xì)胞與血管內(nèi)皮結(jié)合后產(chǎn)生活性氧和炎性細(xì)胞因子，導(dǎo)致血管通透性增加[17]。皮質(zhì)類(lèi)固醇通過(guò)多種機(jī)制產(chǎn)生抗炎作用，包括減少炎癥介質(zhì)及VEGF的合成[18]。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)將693例840眼DME患者隨機(jī)分為局部/網(wǎng)格激光治療組(激光組)、玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德1mg組(曲安奈德1mg組)和玻璃體腔內(nèi)注射曲安奈德4mg組(曲安奈德4mg組)，治療4mo時(shí)，曲安奈德4mg組患者平均BCVA優(yōu)于激光組和曲安奈德1mg組；治療1a時(shí)，各組患者平均BCVA無(wú)顯著差異。治療2a時(shí)，激光組患者BCVA較曲安奈德組好，曲安奈德組患者多數(shù)此時(shí)已發(fā)展為白內(nèi)障。與曲安奈德1mg組(20%)和激光組(10%)相比，曲安奈德4mg組(40%)有更多的患眼發(fā)生了與眼壓相關(guān)的不良事件，如較治療前眼壓升高≥10mmHg(開(kāi)始服用降眼壓藥物)，眼壓≥30mmHg(診斷為青光眼)等，其中4眼行青光眼手術(shù)。此外，曲安奈德組有23%的患眼于第2a進(jìn)行了白內(nèi)障手術(shù)，而激光組僅13%[19]。因此，糖皮質(zhì)激素在DME治療中的應(yīng)用可能比抗VEGF藥物更全面，抗VEGF治療只針對(duì)炎癥級(jí)聯(lián)的一部分[20]。醋酸氟輕松已于2014-09獲得美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)用于治療DME的第一個(gè)療程及無(wú)明顯眼壓升高的患者。盡管皮質(zhì)類(lèi)固醇是治療DME的重要藥物之一，但主要是次選用藥，對(duì)于接受抗VEGF治療無(wú)應(yīng)答的患者(根據(jù)每位患者的具體反應(yīng)，注射3～6次后)改用激素是合理的。

3.4手術(shù)治療糖尿病患者玻璃體的特殊特征可能與DME的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，因此，玻璃體切割手術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)一直是建議作為治療DME的潛在選擇之一。在伴有玻璃體視網(wǎng)膜牽拉的DME患者中，PPV的優(yōu)勢(shì)似乎很明顯，但對(duì)于無(wú)玻璃體視網(wǎng)膜牽拉的DME患者是否進(jìn)行手術(shù)仍存在爭(zhēng)議。玻璃體牽引力是DME發(fā)生和維持的相關(guān)因素。因此，玻璃體牽引力的消除可引起水腫消退和BCVA改善。牽引力的存在被認(rèn)為是一種手術(shù)適應(yīng)證，伴有玻璃體視網(wǎng)膜牽拉的DME患者實(shí)施PPV術(shù)后療效優(yōu)于無(wú)牽引跡象者[21]。有研究分析了DME患者58眼，發(fā)現(xiàn)無(wú)論有無(wú)視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的剝離，PPV術(shù)后療效無(wú)明顯差異[22]，表明視網(wǎng)膜內(nèi)界膜的剝離對(duì)于BCVA的改善無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。有研究分析了PPV后CRT的改變，觀察到在術(shù)后1wk CRT明顯降低，每月均持續(xù)下降[23]。另一項(xiàng)前瞻性研究分析了DME患者行PPV術(shù)后1a的預(yù)后情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)玻璃體視網(wǎng)膜牽拉患者BCVA的增益比無(wú)牽拉者高。在過(guò)去的數(shù)十年中，DME的治療有了極大的進(jìn)步，特別是隨著玻璃體內(nèi)抗VEGF注射和地塞米松包埋治療的發(fā)展，手術(shù)治療已處于二線位置。DME手術(shù)應(yīng)根據(jù)玻璃體和視網(wǎng)膜的狀況來(lái)考慮，伴有玻璃體視網(wǎng)膜牽拉的存在可能是DME行PPV術(shù)的適應(yīng)證。

4 小結(jié)

DME是糖尿病患者視力下降的重要原因，故而DME的診治一直都是臨床關(guān)注的重點(diǎn)，當(dāng)然在治療DME的同時(shí)還應(yīng)該注重糖尿病本身的治療，對(duì)于DME應(yīng)做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療?，F(xiàn)階段診斷DME的金標(biāo)準(zhǔn)仍是FA，而OCT的使用則對(duì)DME的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療起到了重要的輔助作用。對(duì)于DME的治療，目前一線治療方式主要是抗VEGF治療，該療法能有效提高患者的視力，但并不是所有患者均對(duì)抗VEGF藥物敏感，此時(shí)可選用激素治療，但具體的替代治療方案以及治療標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步探究。