冠狀動脈微循環(huán)障礙發(fā)病機制研究進(jìn)展

劉磊，姚道闊，陳暉

2013年歐洲心臟病學(xué)會指南首次強調(diào)了小血管和微血管病變在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┌l(fā)病機制中的作用[1]。資料表明，約40%的冠心病患者有缺血性心絞痛， 而冠狀動脈（冠脈）造影檢查未見狹窄存在，其主要原因是存在冠脈微循環(huán)障礙（CMD）[2]。經(jīng)研究表明CMD是遠(yuǎn)期心血管事件的獨立預(yù)測因子， 與急性心肌梗死的預(yù)后密切相關(guān)[3]，目前已成為了治療靶點。

冠脈微循環(huán)是血流阻力調(diào)節(jié)和灌注的場所，為組織提供氧氣和營養(yǎng)，去除代謝廢物，控制炎癥和損傷修復(fù)，以及進(jìn)行與組織間的液體交換。CMD存在于多種心臟或全身疾病中，如心肌病、冠脈粥樣硬化、自身免疫病、高血壓等，但其發(fā)病機制較為復(fù)雜，且目前尚不清楚。本文將對冠脈微循環(huán)障礙發(fā)病機制的研究進(jìn)展做一綜述，旨在探討其可能的治療靶點。

1 發(fā)病機制

1.1 微循環(huán)結(jié)構(gòu)異常表現(xiàn)為管腔阻塞、管壁通透性增加、血管重構(gòu)、血管面積減少及血管周圍纖維化等。多見于肥厚型心肌病或高血壓等疾病，主要引起微血管內(nèi)負(fù)性重構(gòu)，出現(xiàn)血管平滑肌細(xì)胞肥厚、膠原沉積等引起血管壁內(nèi)中膜增厚，管壁/管腔比例增加，毛細(xì)血管稀疏以及血管壁纖維化[4]，這些微循環(huán)的結(jié)構(gòu)異常引起微血管管腔狹窄及微小動脈阻力增加，且已被活檢證實[5]。另外，這些疾病同樣可以引起心肌增厚，壓迫微血管，也是結(jié)構(gòu)異常的原因之一。

1.2 微循環(huán)功能異常

1.2.1 內(nèi)皮細(xì)胞依賴性血管內(nèi)皮功能損害見于各種心血管疾病以及胰島素抵抗、肥胖和2型糖尿病患者。早期階段，主要的內(nèi)皮改變僅是功能性的，之后出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性異常。內(nèi)皮功能障礙的特點是：內(nèi)皮介導(dǎo)的血管舒張功能減弱，血流動力學(xué)異常，纖溶能力受損，生長因子分泌過多，粘附分子和炎癥基因表達(dá)增加，活性氧過度生成，氧化應(yīng)激增加，細(xì)胞層通透性增強[6]。其中關(guān)于內(nèi)皮細(xì)胞功能的相關(guān)研究領(lǐng)域中，對涉及一氧化氮（NO）的比例最多。

1.2.1.1 NO生成減少內(nèi)皮細(xì)胞在冠脈微循環(huán)的血流調(diào)控中起著重要作用，主要依賴于NO的產(chǎn)生和釋放，現(xiàn)已被多種研究證實。冠脈心外膜和阻力血管及外周動脈中均可檢測到內(nèi)皮功能障礙，且先于血管發(fā)生動脈粥樣硬化形態(tài)學(xué)改變，經(jīng)研究顯示，心血管病的危險因素均與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙有關(guān)[7]。NO的產(chǎn)生主要依靠內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）將L-精氨酸轉(zhuǎn)化為L-瓜氨酸過程中，由內(nèi)皮細(xì)胞合成，甲基四氫葉酸是ENOS的輔助因子[8]，并由循環(huán)血液引起的剪應(yīng)力作用釋放出來。NO向血管平滑肌細(xì)胞擴(kuò)散，激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平升高，松弛平滑肌細(xì)胞。此外，NO還能抑制白細(xì)胞的粘附和遷移、平滑肌細(xì)胞的增殖、血小板的粘附和聚集，并能抑制抗動脈粥樣硬化作用的細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)。故一氧化氮合酶活性減低、輔助因子的減少均參與內(nèi)皮舒張功能的異常[7，9]。當(dāng)冠脈發(fā)生急性閉塞時，內(nèi)皮細(xì)胞遭受缺血缺氧，內(nèi)皮細(xì)胞表面被層（ESL）降解，ESL具有傳遞剪切力的作用，使得內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)一步損傷，細(xì)胞內(nèi)糖酵解增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)酸中毒和鈣超載。剪切力與低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運、炎癥反應(yīng)、血小板活化、血栓形成等過程有關(guān)。既往研究報道，女性患者發(fā)生微循環(huán)功能障礙的比例較男性高，原因是女性冠脈內(nèi)徑小、血流速度快、內(nèi)皮剪切力較高，內(nèi)皮細(xì)胞易受損傷[10]。絕經(jīng)后女性動脈粥樣硬化的發(fā)生率明顯上升，可能失去與雌激素的保護(hù)作用有關(guān)。經(jīng)動脈內(nèi)或冠脈內(nèi)注射雌激素可以改善絕經(jīng)后女性動脈粥樣硬化的內(nèi)皮依賴性血管舒張功能[11]。近來研究顯示，對于無明顯冠脈梗阻的患者，女性CFR較男性低，但I(xiàn)MR無明顯性別差異，與之前研究不一致，表明男女間CFR的差異不一定與微血管功能障礙的存在與否有關(guān)，而是測量本身的結(jié)果導(dǎo)致，且CFR作為衡量女性微循環(huán)障礙的指標(biāo)可能不理想[12]。另外，線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（MPTP）的開放可能與微循環(huán)障礙的發(fā)生有關(guān)。MPTP是線粒體膜的大電導(dǎo)通道，在生理狀態(tài)下處于關(guān)閉狀態(tài)。鈣超載發(fā)生時可進(jìn)一步導(dǎo)致MPTP開放，導(dǎo)致線粒體腫脹、線粒體膜電位去極化和內(nèi)皮細(xì)胞死亡，這可能與心肌再灌注損傷有關(guān)[13，14]，但具體機制不清。Lin等[15]通過對小鼠內(nèi)皮細(xì)胞研究表明糖尿病導(dǎo)致的CMD的發(fā)病機制可能是與Mst1過度表達(dá)增加了內(nèi)皮細(xì)胞自噬和凋亡有關(guān)，Mst1敲除后可明顯減輕糖尿病所致的心功能障礙和微血管損傷。

血清不對稱二甲基精氨酸（ADMA）水平增加是另一個引起NO減少的原因。ADMA是一種天然存在于人體血液中的修飾氨基酸，是內(nèi)皮型eNOS的競爭性底物，具有抑制NO生成的作用，因此在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用[16]。ADMA的增加在許多內(nèi)皮細(xì)胞依賴性冠脈心血管功能異常的情況中可被檢測到，循環(huán)水平的ADMA含量增加，心血管疾病發(fā)生的概率越高[17]。在一些前瞻性研究中，ADMA被認(rèn)為是心血管事件的獨立預(yù)測因子。

1.2.1.2 NO降解增加內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、凋亡，再灌注治療后出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加，eNOS解偶聯(lián)，eNOS從產(chǎn)生NO的酶轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生超氧陰離子的酶， 超氧陰離子易與NO反應(yīng)生成過氧亞硝酸根，使NO的降解增加，降低NO的生物利用度，影響內(nèi)皮依賴性冠脈微血管舒張功能[9，18]，且可引起內(nèi)皮細(xì)胞遷移、血管生成功能障礙，血管增殖修復(fù)異常，血管壞死增加，引起微血管稀疏和微血管密度降低[19]。在這種情況下，抗氧化劑的應(yīng)用可能改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善微循環(huán)異常。

1.2.1.3 內(nèi)皮祖細(xì)胞缺乏新的證據(jù)表明，骨髓來源的內(nèi)皮干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）有助于血管損傷的修復(fù)，并在組織修復(fù)中發(fā)揮一定作用，但其重要性尚不清楚。內(nèi)皮功能障礙的程度與EPCs的數(shù)量有關(guān)，因此，血管內(nèi)皮功能障礙的機制之一可能是參與血管修復(fù)的EPCs相對缺乏[20，21]。

1.2.2 非內(nèi)皮細(xì)胞依賴性

1.2.2.1 平滑肌細(xì)胞功能障礙平滑肌細(xì)胞可保持顯著的可塑性，維持血管壁彈性。但其可能因局部環(huán)境信號的變化如生長因子、炎癥介質(zhì)、基質(zhì)成分和細(xì)胞間的相互作用而在表型上發(fā)生改變，產(chǎn)生去分化增殖，使收縮功能下降，分泌膠原、彈性蛋白和蛋白多糖等細(xì)胞外基質(zhì)減少[22]。目前平滑肌細(xì)胞功能障礙引起微循環(huán)異常的機制不清，可能與細(xì)胞內(nèi)cAMP的產(chǎn)生減少，鈣離子進(jìn)入平滑肌細(xì)胞增多有關(guān)及cGMP生成減少，使得平滑肌細(xì)胞對于NO的反應(yīng)性減低相關(guān)。這些變化可使平滑肌細(xì)胞上的鉀、鈣通道等出現(xiàn)異常。目前臨床上常應(yīng)用腺苷來刺激微血管擴(kuò)張，它在正常生理狀態(tài)下對于冠脈充血無明顯作用，在心肌缺血情況下，腺苷可促進(jìn)冠脈血管擴(kuò)張，這是由于其通過增加平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度實現(xiàn)的[23]，可能與平滑肌細(xì)胞輕鏈蛋白上的Rho激酶相關(guān)[24]。

1.2.2.2 自主神經(jīng)功能障礙冠脈微循環(huán)功能異?？赡芘c心肌α-腎上腺素能受體激活有關(guān)[25]，導(dǎo)致去甲腎上腺素、血管緊張素Ⅱ增加，引起冠脈微血管收縮， 心肌灌注減少，導(dǎo)致微循環(huán)功能障礙。在冠脈造影正常和不典型胸痛的患者中，靜息狀態(tài)下只有微乎其微的α-腎上腺素能受體參與反應(yīng)，而在存在冠脈內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化的情況下，運動時和冠脈干預(yù)過程中可以觀察到α-腎上腺素能受體激活反應(yīng)增強[19]。故自主神經(jīng)功能障礙可能是參與微循環(huán)功能障礙的一個原因。

1.2.3 血管收縮血管收縮導(dǎo)致微循環(huán)功能異常與血管收縮介質(zhì)的釋放增加或平滑肌細(xì)胞對于血管收縮的刺激敏感性增加有關(guān)。如內(nèi)皮素1、血栓烷A2水平的增加，引起血管舒縮異常[26]。而某些縮血管物質(zhì)能夠選擇性的收縮微血管，對心外膜冠脈影響極小，當(dāng)血液循環(huán)中血管舒縮介質(zhì)釋放不平衡時則可出現(xiàn)微血管舒縮的異常。約1/3的行PCI后患者冠脈微血管收縮是微血管阻塞的重要病因。

1.2.4 血管內(nèi)阻塞血管內(nèi)阻塞是另一種引起冠脈微循環(huán)功能障礙的機制，可能由粥樣斑塊破裂碎屑、微血栓和中性粒細(xì)胞-血小板聚集阻塞微循環(huán)導(dǎo)致，這種可引起小灶性心肌梗死。隨著介入技術(shù)的發(fā)展，粥樣斑塊破裂碎屑阻塞微血管可能是醫(yī)源性冠脈微循環(huán)功能障礙的原因，陳慧斐等[27]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮冠脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTCA）及支架置入后的患者，其IMR水平均較前有所升高，提示經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）損傷冠脈微循環(huán)。Testa等[28]分析了肌鈣蛋白升高對術(shù)前指標(biāo)正常的PCI患者預(yù)后的影響，顯示圍手術(shù)期肌鈣蛋白升高使得18個月隨訪期內(nèi)重大心血管事件發(fā)生的風(fēng)險增加了50%，死亡風(fēng)險增加了2倍，心肌梗死風(fēng)險增加了3倍，再次PCI的風(fēng)險增加了50%。

心肌再灌注可能促進(jìn)炎癥的發(fā)生，中性粒細(xì)胞聚集到微血管中引起阻塞。激活的白細(xì)胞釋放白三烯及血栓素等因子， 導(dǎo)致毛細(xì)血管痙攣及血小板黏附聚集在微血管內(nèi)，形成微栓子，引起微循環(huán)阻塞。研究表明，高水平的C反應(yīng)蛋白與CMD患者缺血發(fā)生頻率的增加有關(guān)，且系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中微血管功能異常的發(fā)生率更高， CFR與C反應(yīng)蛋白成負(fù)相關(guān)[29]。在無冠心病危險因素的X綜合征患者中，炎癥可能是導(dǎo)致CMD的一個病因[30]。在相當(dāng)大比例的急性心肌梗死患者中，PCI雖可實現(xiàn)心外膜冠脈再通，但不能實現(xiàn)心肌再灌注，這種情況稱為“無復(fù)流”，這種現(xiàn)象可能與內(nèi)皮細(xì)胞受損，抗凝功能異常，暴露的內(nèi)皮組織激活內(nèi)外源凝血途徑，生成凝血酶，促進(jìn)纖維蛋白原形成，與活化的血小板聚集成團(tuán)，形成微血栓。多見于伴有冠心病危險因素如糖尿病、肥胖、吸煙等情況下。

1.3 血管外機制

1.3.1 血管外壓迫眾所周知，冠脈內(nèi)血流受收縮期和舒張期心肌內(nèi)和心室內(nèi)壓力變化的影響，冠脈內(nèi)血流主要來源于舒張期。所有增加舒張期心室內(nèi)壓力的因素均能夠影響冠脈血流，這種機制多見于高血壓及心肌組織膠原蛋白含量增加引起的舒張功能障礙[31]。

1.3.2 舒張期灌注時間縮短冠脈血流主要來源于心室舒張期，而舒張時間對心肌灌注起著重要作用，在正常生理狀況下，即使劇烈運動時機體也可維持正常的心內(nèi)膜及心外膜的血管灌注。但在舒張期動脈壓力低于心室壓力的疾病如主動脈瓣狹窄、冠脈臨界病變等情況下，出現(xiàn)舒張時間縮短，左心室舒張壓升高，收縮末期收縮壓升高等將使冠狀動脈血流明顯減低。

1.3.3 組織水腫組織水腫是另一個引起心臟微循環(huán)功能障礙的原因。當(dāng)缺血缺氧發(fā)生時，心肌代謝產(chǎn)物彌散至心肌間質(zhì)，缺血再灌注后內(nèi)皮過度攣縮引起的縫隙形成、內(nèi)皮細(xì)胞死亡和基底膜破壞均可增加微血管壁的通透性，再灌注后炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致心肌發(fā)生水腫[32]，壓迫冠脈微血管，使冠脈微循環(huán)阻力增加。這種在心臟外科手術(shù)期間可能較為常見。

1.4 微循環(huán)對損傷的易感性微循環(huán)對損傷的易感性可能是遺傳性或獲得性的。Fedele等[33]通過研究顯示冠脈微循環(huán)異常可能與內(nèi)皮型eNOS及冠脈的電壓門控鈉通道（Nav1.5）及電壓門控鉀通道（Kir6.2）的單核苷酸多態(tài)性相關(guān)。擇期PCI患者有些可以觀察到CMD的存在，而在冠脈梗阻幾小時內(nèi)行初次PCI的患者中并未觀察到，提示可能與獲得性易感性相關(guān)，尤其是糖尿病和高膽固醇血癥的存在，被證實與微循環(huán)再灌注損傷有關(guān)，缺血預(yù)處理對微循環(huán)功能改善有一定的作用[2，34]。

1.5 其他尚有其他一些假設(shè)如細(xì)胞間縫隙連接電信號傳遞異?；蚓植看x反饋調(diào)節(jié)包括對局部氧情況的感應(yīng)、信號物質(zhì)的產(chǎn)生或相應(yīng)受體的活動等環(huán)節(jié)異常，均有可能導(dǎo)致CMD的發(fā)生。據(jù)報道，鐮刀型細(xì)胞貧血患者紅細(xì)胞精氨酸酶活性升高與血漿NO水平降低和紅細(xì)胞損傷有關(guān)，在CMD發(fā)生過程中，紅細(xì)胞內(nèi)代謝信號異常也可能與之相關(guān)。但這些尚無依據(jù)支持，仍需探索。

2 小結(jié)

近幾年CMD一直是心血管領(lǐng)域研究的熱點，其與心肌缺血的關(guān)系仍存在諸多未解之謎，其具體發(fā)病機制目前尚不清楚， 多種研究結(jié)果不一，治療方案也未得到充分認(rèn)定。冠脈微循環(huán)是冠脈血流阻力的主要來源， 承擔(dān)著調(diào)節(jié)冠脈血流量的重要任務(wù)，其結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生異常均可以導(dǎo)致CMD發(fā)生，在多種情況下是心血管疾病風(fēng)險的標(biāo)志，對其發(fā)病機制的進(jìn)一步明確將有利于心肌缺血的再認(rèn)識和治療，為未來心血管領(lǐng)域提供嶄新的思路。